用于治疗红斑痤疮的组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种局部使用的药用组合物（也包括皮肤病用组合物），其用于治疗 皮肤病症和不适（affliction)，如红斑痤疮及与之相关的症状和病症。
【背景技术】
[0002] 红斑痤疮是一种炎症性皮肤炎的慢性疾病，其主要侵袭某些成人的面部中间部分 和眼睑。其特征在于毛细血管扩张性红斑、皮肤干燥、丘瘆和脓疱。通常，红斑痤疮发病于 30~50岁的成人；其更常见的是侵袭女性，尽管总体上男性的病症更为严重。红斑痤疮是 一种原发性血管病症，其炎症阶段不具有普通痤疮的囊肿和粉刺特征。
[0003] 已被描述为可能导致红斑痤疮发病的因素包括例如：如毛囊蠕形螨（Demodex folliculorum)等寄生生物的存在、如幽门螺杆菌（Helicobacter pylori)( -种与胃肠功 能紊乱相关的细菌）等细菌的存在、激素因素（如内分泌因素）、气候和免疫因素等等。
[0004] 红斑痤疮跨越数年分四个阶段以阵发的形式发病，所述阵发因温度变化、酒精、香 料、暴露于阳光和压力而加重。
[0005] 该疾病的各个阶段如下：
[0006] 阶段1 :红斑发作阶段。患者具有面部微动脉突然扩张引起的阵发的皮肤红变，其 随后呈现出充血的红色外貌。这些阵发是由情感、膳食和温度变化所导致。
[0007] 阶段2 :血管扩张（couperosis)，即具有毛细血管扩张的永久性红斑阶段。某些患 者也具有面颊和前额水肿。
[0008] 阶段3 :炎性阶段（丘瘆脓疱性红斑痤疮），具有炎性丘瘆和脓疱的外观，但不侵袭 毛囊皮脂腺从而没有囊肿和粉刺。
[0009] 阶段4 :鼻赘阶段。该最后阶段主要侵袭男性。患者具有坑坑洼洼、肥大的红鼻子， 所述红鼻子具有皮脂腺增生和结缔组织纤维重排。
[0010] 红斑痤疮的典型的治疗包括口服或局部施用抗生素，如四环素类、水杨酸、抗真菌 剂、类固醇、甲硝唑（抗菌剂），或者在严重的情况下与异维甲酸一同施用，或者甚至与如壬 二酸等抗感染剂一同施用。
[0011] US 20110052515描述了一种用于治疗红斑痤疮的药物/皮肤病学局部施用制剂， 其包含至少一种阿凡曼菌素化合物和过氧化苯甲酰（ΒΡ0, 一种抗粉刺剂）。
[0012] Breneman等（Int. J. Derma. 43, 381 - 387(2004))报道了每日一次BPO和克林霉素 局部用凝胶对于治疗中度至重度红斑痤疮的双盲随机载体对照临床试验的结果。
[0013] Montes等（Cutis, 32, 185 - 190(1983))公开了溶解于丙酮凝胶中的BPO制剂用于 治疗红斑痤疮的用途。
[0014] Wester 等（J_Am.Acad.Derma.24, 720 - 726(1991))涉及到在粉刺的治疗中 BPO 从 多孔微球聚合物体系中的受控释放。
[0015] 这些在先前单独或与其他试剂组合使用BOP的红斑痤疮治疗已经显示具有严重 缺陷，如刺激和不耐受现象，特别是当长期施用它们时。另一方面，这些治疗仅是抑制性的 而非治愈性的，特别是作用于炎性阶段中出现的阵发脓疱。
[0016] 考虑到红斑痤疮的慢性性质，对于以安全有效的方式治疗该疾病、其症状和相关 病症的长期使用，存在需求。因此，对于下述组合物存在需求：在治疗红斑痤疮中显示出提 高的疗效，对活性成分赋予更大的耐受性，并且不具有现有技术所描述的副作用。
【发明内容】
[0017] 因此，本发明提供一种组合物，所述组合物包含过氧化苯甲酰，所述组合物用于在 红斑痤疮的治疗中局部使用，其中所述过氧化苯甲酰为固体形式。
[0018] 在一些实施方式中，所述BPO占该组合物的约2. 5重量％~约5重量％。在一些 实施方式中，BPO为该组合物中的单一药用活性剂。在另一些实施方式中，该组合物还包含 另外的活性剂（药用活性剂或化妆活性剂）。
[0019] 术语"局部使用"意味着包括通过以本领域已知的任何方式配制本发明的组合物 或者以本文中所公开的与皮肤、粘膜和/或外皮相容的制剂的形式局部施用所述组合物。
[0020] 本发明还提供一种包含过氧化苯甲酰的组合物，其用于在红斑痤疮的治疗中局部 使用，其中所述过氧化苯甲酰从该组合物中的溶出速率小于约80重量％ /小时。在该方面 的一些实施方式中，所述过氧化苯甲酰为所述组合物中的单一药用活性剂。
[0021] 在一些实施方式中，所述溶出速率为约20重量％/小时~约80重量％ /小时。在 另一些实施方式中，所述溶出速率为约40重量％ /小时~60重量％ /小时。在另一些实 施方式中，所述溶出速率小于约40重量％ /小时。在另一些实施方式中，所述溶出速率小 于约20重量％ /小时。在另一些实施方式中，所述溶出速率为约10重量％ /小时~约50 重量％ /小时（g卩，10% /小时、15% /小时、20% /小时、25% /小时、30% /小时、35% / 小时、40% /小时、45% /小时、50% /小时）。
[0022] 在本发明的上下文中，术语"溶出速率"涉及固体BPO从本发明的组合物中溶出至 周围直接环境中的以重量/时间为单位的速率。本申请公开的溶出速率如以下实施例5中 所公开的来测量。
[0023] 本发明还提供一种包含过氧化苯甲酰的组合物，其用于在红斑痤疮的治疗中局部 使用，其中所述过氧化苯甲酰从该组合物中的溶出速率小于约40mg/小时。
[0024] 本申请发明人已经发现，与具有类似量的溶出更快的药用活性剂的组合物相比， 包含溶出速率小于约80% /小时的BPO的组合物针对耐受性和不良反应提供了更安全和更 有效的红斑痤疮的治疗。本申请的发明人表示，由于BPO的溶出速率降低至小于80% /小 时，如红斑痤疮（包括其与之相关的症状和病症）等慢性皮肤病的治疗得到显著改善，因为 药用活性剂的控释足够缓慢，使得实现药用活性剂在更长时期内的控释和缓释，释放出能 够治疗与红斑痤疮相关的疾病、症状和/或病症的BPO量，但另一方面并不使不耐受或不良 反应出现。在一些实施方式中，当组合物包含BPO作为单一药用活性剂时，红斑痤疮的治疗 结果可与本领域已知的包含BPO和抗菌剂的组合物相当。
[0025] 本发明公开了药物组合物，其包括包含固体形式的过氧化苯甲酰作为单一药用活 性剂的皮肤病用组合物。在一些实施方式中，所述组合物被配制为生理上可接受的形式。
[0026] 在另一些实施方式中，本发明的组合物可包含至少一种另外的药用活性剂（除 BPO之外）。
[0027] 在一些实施方式中，本发明的组合物包含选自由抗生素剂、四环素剂、类视黄醇、 抗微生物剂及其任意组合组成的组中的至少一种另外的药用活性剂。
[0028] 在一些实施方式中，所述至少一种另外的药用活性剂选自以下非限制性名单：抗 生素，如克林霉素或红霉素。四环素类，如米诺环素或强力霉素。类视黄醇及结合并激活 RAR和/或RXR受体的其他化合物，如全反式视黄酸（维甲酸）、他扎罗汀、阿达帕林、阿维A 酸、13-顺式视黄酸（异维甲酸）、9_顺式视黄酸（阿利维A酸）或betaxorene，及其代谢 和化学衍生物。抗微生物剂，如甲硝唑、磺胺醋酰钠-硫或壬二酸，α-肾上腺素受体激动 剂，如溴莫尼定、羟甲唑啉、萘甲唑啉、四氢唑啉、赛洛唑啉、苯肾上腺素、甲氧胺、美芬丁胺、 间羟胺、米多君、肾上腺素、可乐定或去甲肾上腺素。
[0029] 在这些实施方式下，所述至少一种另外的药用活性剂中的至少一种和/或所述 BPO被胶囊化在微胶囊中。
[0030] 本发明特征还在于提供了组合物，所述组合物被配制为用于改善、预防和/或治 疗皮肤病症、特别是红斑痤疮的药物，并且所述组合物充分地缩短了治疗持续时间，并提供 了红斑痤疮症状较大程度的减少。
[0031] 在一些实施方式中，所述过氧化苯甲酰以所述组合物的至少约1.0重量％的量存 在于该组合物中。
[0032] 在另一些实施方式中，所述过氧化苯甲酰以所述组合物的约2. 5重量％~约10重 量％的量存在于该组合物中。在另一些实施方式中，所述过氧化苯甲酰以所述组合物的约 2. 5重量％~约5重量％的量存在于该组合物中。
[0033] 在另一些实施方式中，所述过氧化苯甲酰为结晶形式。
[0034] 在一些实施方式中，所述红斑痤疮是丘瘆脓疱性红斑痤疮（即，炎性红斑痤疮， 参见 Rapini，Ronald Ρ.等（2007). Dermatology:2-Volume Set.St. Louis:Mosby and James, William 等（2005) · Andrews'Diseases of the Skin:Clinical Dermatology.(第 10 版）· Saunders p. 245) 〇
[0035] 在另一些实施方式中，本发明的所述组合物显示了在红斑痤疮治疗中局部使用时 不超过约（小于约）50%的不良反应值。在一些实施方式中，所述组合物显示了在红斑痤疮 治疗中局部使用时不超过约（小于约）40 %、30 %、20 %的不良反应值。
[0036] 术语"不良反应值"是指经受与用本发明组合物治疗红斑痤疮相关的任何不良反 应（通常在使用本发明的组合物治疗的对象的皮肤上）的对象的平均百分比。这些不良反 应的非限制性列举包括：刺激、干燥、脱肩