用于治疗心血管疾病的口服制剂的制作方法
【专利摘要】一种用于治疗心血管疾病的口服制剂。本发明涉及一种以使得乙酰水杨酸与他汀的相互作用最小化的方式包括HMG-CoA还原酶抑制剂、特别是他汀和乙酰水杨酸的药物组合物，其用于预防或治疗心血管疾病。
【专利说明】用于治疗心血管疾病的口服制剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种W使得己醜水杨酸与他汀的相互作用最小化的方式包括HMG-CoA 还原酶抑制剂（特别是他汀）和己醜水杨酸的药物组合物，其用于预防或治疗也血管疾病。
【背景技术】
[0002] 也血管疾病是世界上的主要死亡原因之一并且该些疾病的最显著性因素之一在 于总/高密度脂蛋白（皿L)胆固醇水平。然而，近期的研发已经表明仅考虑使胆固醇水平 处于控制之下不足W用于也血管治疗。与该一需求一致，研究人员已经发现一些活性剂的 组合应用提供了更有效的治疗方法。
[0003] 已经充分记录了己醜水杨酸在降低也肌梗死风险中的应用和他汀在降低胆固醇 和预防或治疗也血管疾病和脑血管疾病中的应用。实际上，具有升高胆固醇水平的处于也 肌梗死高风险中的患者既服用他汀，又服用己醜水杨酸，该并不罕见。然而，他汀和己醜水 杨酸的应用可能需要专口的护理W确保将药物的相互作用、包括物理和化学不相容性和副 作用保持最低，同时从该些药物中获得最大的有益性。
[0004] HMG-CoA还原酶抑制剂可W被分成两种类型：那些作为前体药物给予的类型，即 内醋形式；和那些W活性成分形式给予的类型，即酸形式或酸形式的盐（例如普伐他汀轴、 阿巧伐他汀巧和瑞舒伐他汀巧）。该些化合物不稳定，因为它们对热、湿度、低抑环境和光 敏感。阿巧伐他汀和瑞舒伐他汀及其盐（包括巧和镇盐）与其他他汀类药物相比特别不稳 定。特别地，作为分子内醋化反应的结果，阿巧伐他汀被转化成内醋。作为他汀类药物崩解 结果产生的主要降解产物（3R，5巧是内醋类和氧化产物。该一事实降解了阿巧伐他汀的稳 定性且由此缩短了其胆存期限。
[0005] 现有技术中已知HMG-CoA还原酶抑制剂在胆存过程中在己醜水杨酸的存在下降 解。
[0006] 文献W09738694公开了包含阿司匹林和他汀的药物组合物。然而。他汀-阿司匹 林相互作用的问题未得到解决。文献EP1071403解决了所述相互作用的问题并且描述了双 层片形式的制剂。颗粒形式的阿司匹林存在于第一层中，而他汀存在于第二层中。然而，在 双层剂型中制备的组合产品可能无法防止活性剂彼此之间的相互作用。在该种情况中，该 产品在其胆存期限过程中可能降解。该可能对患者产生严重的并发症和摄取剂量不足。
[0007] 文献EP1581194涉及包含普伐他汀和阿司匹林作为活性剂的多层片剂型。包含活 性剂的层被屏障层隔离W防止其相互作用。然而，生产该种类型的片剂十分不便，并且尚不 能肯定地了解在胆存期限过程中屏障层是否可能影响其效果。
[0008] 文献W02011096665描述了通过用包含疏水性添加剂的屏障层给阿司匹林包衣防 止HMG-CoA还原酶的稳定性降低。根据该文献，当用常规的包衣材料给阿司匹林包衣时， HMG-CoA还原酶抑制剂降解。当将疏水性添加剂加入到包衣层中时，HMG-CoA还原酶抑制剂 的降解减少。
[0009] 鉴于上述描述，可W观察到在需要服用该两种药物的患者中存在该样的需求，其 需要他汀-己醜水杨酸制剂，该种制剂提供预防和治疗也血管疾病中的最大效果，而没有 不期望的副作用W及通常与该种组合应用相关的药物相互作用。
[0010] 根据本发明，提供了药物组合物，其包括选自阿巧伐他汀和瑞舒伐他汀及其盐的 HMG-CoA还原酶抑制剂W及己醜水杨酸，该药物组合物提供了对患者的最大有益性，而物理 和化学不相容性最低，并且减少了通常与该种药物的应用相关的副作用。
【发明内容】
[0011] 本发明的作者已经发现，当W 口服制剂提供己醜水杨酸且己醜水杨酸单元包衣的 量高于6mg/cm2且所述包衣包含水溶性聚合物时，阿巧伐他汀和瑞舒伐他汀的稳定性降低 可W令人意外地得W防止。
[0012] 因此，本发明涉及可口服给药的用于预防和/或治疗也血管疾病的药物剂型，其 包含：
[001引（a)作为第一种活性剂的己醜水杨酸；和
[0014] 化）作为第二种活性剂的HMG-CoA还原酶抑制剂，
[0015] 其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自阿巧伐他汀和瑞舒伐他汀及其盐，且其中
[0016] (a)为两个或多个单独分开的包衣剂量单元，其在所述包衣中包含一种或多种水 溶性聚合物，且所述包衣基本上不含水不溶性聚合物或肠溶聚合物；且其中包衣的量高于 6mg/cm2 ;且显示非改性释放特性；且
[0017] 化）为一个或多个单独分开的包衣剂量单元；且
[0018] 所述剂量单元选自片剂、微粒、颗粒、丸剂和胶囊。
【专利附图】
【附图说明】
[001引图1表示IOOmg和50mg ASA浓度制剂（4. 3mg/cm2包衣）的溶出特性。
[0020] 图2显示包含不同量膜包衣剂/cm2化17、4. 3和8. 7)的己醜水杨酸IOOmg片剂 的溶出特性。
[0021] 图3显示包含4. 3和8. 7mg/cm2膜包衣剂的50mg与IOOmg ASA片剂的溶出特性。 [002引 图4显示包含具有8. 7mg/cm2的ASASOmg x2片膜-包衣片的AAR胶囊在抑4. 5下 的溶出特性。
[002引 图5显示包含具有8. 7mg/cm2的ASASOmg x2片膜-包衣片的AAR胶囊在抑6. 8下 的溶出特性。
[0024] 发明详述
[00巧]本发明的药物剂型显示HMG-CoA还原酶抑制剂阿巧伐他汀和瑞舒伐他汀（及其 盐）在己醜水杨酸的存在下胆存稳定性改善，由此提供了用于预防和治疗也血管疾病的有 用的组合。
[0026] 本发明的作者研发了新制剂。该种新制剂由包含每种药物物质的分开的包衣剂 量单元组成，所述单元是片剂、微粒、颗粒或丸剂且己醜水杨酸单元的包衣的量高于标准水 平。实际上，本发明的作者已经发现，当己醜水杨酸单元的包衣的量高于6mg/cm2且所述 包衣包含水溶性聚合物时，阿巧伐他汀或瑞舒伐他汀的稳定性降低可W令人意外地得W防 止。正如在下文实施例中所示的，作为阿巧伐他汀主要降解产物的内醋H的产生在本发明 的制剂中明显降低，与包含标准包衣的制剂相比。
[0027] 因此，在第一个方面中，本发明涉及可口服给药的用于预防和/或治疗也血管疾 病的药物剂型，其包含：
[002引 （a)作为第一种活性剂的己醜水杨酸；和
[0029] 化）作为第二种活性剂的HMG-CoA还原酶抑制剂，
[0030] 其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自阿巧伐他汀和瑞舒伐他汀及其盐，且其中
[0031] (a)为两个或多个单独分开的包衣剂量单元，其在所述包衣层中包含一种或多种 水溶性聚合物，且所述包衣基本上不含水不溶性聚合物或肠溶聚合物；且其中包衣的量高 于6mg/cm2 ;且显示非改性释放特性；且
[0032] 化）为一个或多个单独分开的包衣剂量单元；且
[0033] 所述剂量单元选自片剂、微粒、颗粒、丸剂和胶囊。
[0034] 本文所用的术语"剂量单元"是指在每个单元中包含药物物质的单剂量或部分剂 量的剂型。根据本发明，所述剂量单元可W是片剂、微粒、颗粒、丸剂或胶囊的形式。
[0035] 可W通过在口服制剂中合并一个或多个剂量单元制备本发明的多剂型。该些剂量 单元可W是片剂、颗粒、丸剂、胶囊或微粒或其组合。正如制药工业中普通技术人员可W理 解的。术语"制粒"是指该样的行为或过程，其中使主要的粉末微粒粘合成较大的称作颗粒 的多微粒本体。因此，它是通过在微粒之间产生结合而聚集微粒的过程。通过压制或通过 使用粘合剂形成结合。制粒广泛地应用于制备片剂和丸剂（或球形体）。
[0036] 本文所用的术语"片剂"包括片、小片或微小片。类似地，术语"胶囊"也可W指微 囊。适合的胶囊可W是硬胶囊或软胶囊且一般由明胶、淀粉或纤维质材料制成，优选明胶胶 囊。优选用明胶带等密封两件式硬胶囊。在一个优选的实施方案中，本发明所述可口服给 药的药物剂型是胶囊形式。在另一个优选的实施方案中，其中（a)和/或化）剂量单元是 片剂形式。
[0037] 本文所用的术语"也血管疾病"是指该样的疾病，例如高胆固醇血症、动脉粥样硬 化、冠状动脉疾病和脑病，例如也肌梗死、继发性也肌梗死、也肌缺血、也绞痛、充血性也力 衰竭、脑梗死、脑血栓形成、脑缺血症和暂时性局部缺血发作。
[0038] 本发明的组合物可W用作急性也血管事件的治疗手段和用于预防也血管事件发 生或降低其发生风险的长期疗法。
[0039] 本文所用的术语动名词"治疗"和名词"治疗"是指严重性和/或症状频率减 轻、症状和/或潜在原因消除、预防症状和/或其潜在原因发生和损害改善或修复。因此， 例如，"治疗"患者包括预防易感个体中特定疾病或不良生理情况和治疗临床有症状的个 体。
[0040] 本文所用的术语"阿司匹林"或"己醜水杨酸（ASA)"可W互换使用。
[0041] 本发明使用作为HMG CoA还原酶抑制剂的有效降胆固醇药。可W将HMG-CoA还原 酶抑制剂分成两类：作为前体药物给予的那些，即内醋形式；和W活性成分形式给予的那 些，即酸形式（例如阿巧伐他汀和瑞舒伐他汀）。
[0042] 可W通过使用本领域众所周知的测定法容易地鉴定具有对HMG-CoA还原酶抑制 活性的化合物。例如，参见美国专利US4, 231，938第6栏和W084/02131第30-33页中所述 或引用的那些测定法。
[0043] 用于本发明制剂的HMG-CoA还原酶抑制剂选自阿巧伐他汀和瑞舒伐他汀及其盐， 特别是巧和镇盐。
[0044] 术语"HMG-CoA还原酶抑制剂"预W包括根据本发明具有HMG-CoA还原酶抑制活性 的化合物的所有药学可接受的盐或醋且由此该种盐或醋类的应用包括在本发明范围内。
[0045] 表述"药学可接受的盐"包括药学可接受的酸加成的盐和药学可接受的阳离子 盐。表述"药学可接受的阳离子盐"预W定义、但不限于该样的盐，例如碱金属盐（例 如轴和钟）、碱±金属（例如巧和镇）、铅盐、馈盐；和与有机胺类的盐，例如予星青霉素 饥N'-二予基己二胺）、胆碱、二己醇胺、己二胺、葡甲胺（N-甲基葡糖胺）、苯己予胺（N-予 基苯己胺）、二己胺、脈嗦、氨下H醇（2-氨基-2-轻基甲基-1,3-丙二醇）和普鲁卡因。表 述"药学可接受的酸的加成盐"预W定义、但不限于该样的盐，例如盐酸盐、氨漠酸盐、硫 酸盐、硫酸氨盐、磯酸盐、磯酸氨盐、磯酸二氨盐、己酸盐、玻巧酸盐、巧樣酸盐、甲基賴酸盐 (methanesulfonate)(甲賴酸盐，mes}date)和对甲苯賴酸盐（tos}date,甲苯賴酸盐）。还 认为能够给予他汀类药物的无定形形式。
[0046] 易于通过使他汀的游离酸形式与适合的碱（通常为1当量的碱）在共溶剂中反应 制备包含游离駿酸的药学可接受的阳离子盐。典型的碱为氨氧化轴、甲醇轴、己醇轴、氨化 轴、甲醇钟、氨氧化镇、氨氧化巧、予星青霉素、胆碱、二己醇胺、脈嗦和氨下H醇。通过浓缩 至干或通过添加非溶剂分离盐。在许多情况中，优选通过混合酸溶液与不同阳离子盐（己 基己酸轴或己基己酸钟、油酸镇）的溶液、使用期望的阳离子盐从其中沉淀出来的溶剂制 备盐，或者，另外可W通过浓缩和/或添加非溶剂分离盐。
[0047] 易于通过使他汀的游离碱形式与适合的酸反应制备包含游离胺基的药学可接受 的酸加成的盐。当盐具有一元酸（例如盐酸盐、氨漠酸盐、对甲苯賴酸盐、己酸盐）、二元酸 的氨形式（例如硫酸氨盐、玻巧酸盐）或H元酸的二氨形式（例如磯酸二氨盐、巧樣酸盐） 时，使用至少一摩尔当量且通常是摩尔过量的酸。然而，当期望该种盐为硫酸盐、半玻巧酸 盐、磯酸氨盐或磯酸盐时，一般使用适合的和确切化学当量的酸。通常将游离碱和酸合并在 使期望的盐从其中沉淀出来的共溶剂中，或者，另外可W通过浓缩和/或添加非溶剂分离 期望的盐。
[0048] 许多机制可能影响己醜水杨酸的也血管保护活性，但其抗血栓形成、抗血小板聚 集活性在该方面可能高度显著。己醜水杨酸不可逆地使环加氧酶己醜化，从而使得其非功 能化。环加氧酶对于合成如下化合物而言是必不可少的，前列腺素（等化合物），其中许多 是促炎的；血栓焼A2,其由血小板合成W促进血小板聚集和最终血栓形成（凝血）；和前列 环素，其具有抗血小板聚集特性。环加氧酶在内皮细胞中、而不是在血小板中合成。低剂量 的己醜水杨酸选择性地中和血小板中的环加氧酶，同时能够使得内皮细胞中的环加氧酶和 前列环素持续合成。净效应在于减轻血管中的炎症和血小板聚集W及由此的血栓形成。
[0049] 如上所述，当每个己醜水杨酸剂量单元的包衣量高于6mg/cm2且所述包衣包含水 溶性聚合物时，HMG-CoA还原酶抑制剂（特别是阿巧伐他汀和瑞舒伐他汀）的稳定性的降 低令人意外地得W减少。此外，正如在本发明附带的实施例中所示的，根据本发明包含两个 剂量单元形式的己醜水杨酸的剂型（其中所述己醜水杨酸单元的包衣量高于6mg/cm 2)具 有减少产生的阿巧伐他汀杂质的量的作用，同时维持己醜水杨酸剂量单元的非改性释放特 性。
[0050] 本文所用的W mg/cm2表示的包衣的量是指活性成分芯表面的包衣量/cm2。在本发 明的一个具体的实施方案中，己醜水杨酸剂量单元的包衣的量是6 - 12mg/cm2,包含端值， 更具体地，己醜水杨酸剂量单元的包衣的量是7 - llmg/cm2,包含端值。在一个优选的实施 方案中，己醜水杨酸剂量单元的包衣的量是8 - lOmg/cm2,包含端值。
[0051] 根据本发明，己醜水杨酸剂量单元（a)具有非改性的或常规的释放特性。根据另 一个具体的实施方案，本发明制剂中的所有剂量单元均具有非改性的或常规的释放特性。
[0052] 本文所用的术语"常规释放"或"非改性的释放"特性无差异地使用，且应将其理 解为涉及显示不W因专口的制剂设计和/或制备方法而有意识地改变活性物质的释放的 剂型。就固体剂型而言，活性物质的溶出特性主要取决于其内在特性。还应理解，非改性的 或常规的释放主要是活性成分的速释。进一步应将其理解为传统或常规的释放特性，其中 未惨入缓释、延迟释放或延长释放效应。优选是指在美国药典1型仪器中在0. 05M己酸盐 缓冲液中在抑4. 5、IOOrpm下的900ml体积中显示在60分钟内、优选在30分钟内且更优选 在15分钟内溶出的活性成分百分比等于或大于65%。更优选活性成分的溶出百分比大于 75%，更优选大于80 %。
[0053] 本文所用的术语"水溶性聚合物"是指宽泛的高度可变类型的天然或合成来源的 产品类型。该些聚合物通常用作增稠剂、稳定剂、成膜剂、流变调节剂、乳化剂和润滑助剂。 基本上，水溶性聚合物由于存在氧和氮原子；轻基、駿酸、硫酸盐、磯酸盐、氨基、亚氨基等， 是高度亲水性的。本发明适合的水溶性聚合物的实例包括，例如水溶性纤维素衍生物，例如 轻丙基甲基纤维素、轻丙基纤维素、轻己基纤维素、轻己基甲基纤维素、駿甲基纤维素巧或 轴、甲基纤维素或其组合；糖类，例如葡萄糖、果糖或聚葡萄糖；多元醇类，例如山梨醇、甘 露糖醇、麦芽糖醇、木糖醇和异麦芽糖（isomalt)、麦芽糖糊精、聚氧化己帰、聚维丽、交聚维 丽、明胶、部分水解的聚己帰醇、聚己帰醇、泊洛沙姆或其组合。在本发明的一个具体的实施 方案中，所述水溶性聚合物选自水溶性纤维素離，其选自甲基纤维素、轻丙基纤维素和轻丙 基甲基纤维素及其混合物；水溶性聚己帰衍生物，其选自聚己帰化咯焼丽、部分水解的聚己 帰醇和聚己帰醇及其混合物；帰姪氧化物聚合物，其选自聚己二醇和聚丙二醇；及其混合 物。
[0054] 在一个优选的实施方案中，所述水溶性聚合物W占包衣总重40% W上重量的量存 在。在另一个优选的实施方案中，所述水溶性聚合物选自轻丙基甲基纤维素、部分水解的聚 己帰醇和聚己帰醇或其混合物。
[0055] 根据本发明，己醜水杨酸剂量单元包衣基本上不含水不溶性聚合物或肠溶聚合 物。本文所用的术语"基本上不含"是指所涉及物质的存在，即水不溶性聚合物或肠溶聚合 物，其量在0 - 5% b. W.，更优选用量占包衣组成重量的0 - 1%。在一个优选的实施方案 中，所述包衣包含占不超过包衣组成重量约0. 1 %的水不溶性聚合物或肠溶聚合物。
[0056] 水不溶性聚合物的实例包括蜡例如己西踪搁蜡、单硬脂酸甘油醋、单油酸甘油醋 和蜂蜡；和合成或半合成疏水性聚合物，例如己基纤维素、甲基丙帰酸氨基焼基醋共聚物 RS、丙帰酸己醋-甲基丙帰酸甲醋共聚物、聚氯己帰、聚醋酸己帰醋和醋酸纤维素。
[0057] 正如本领域已知的，己醜水杨酸长期应用可W导致胃疾病。因此，根据本发明，己 醜水杨酸单元可W任选地包含肠溶包衣层。所述包衣层优选包括在己醜水杨酸芯与水溶性 聚合物包衣层之间。肠溶或抵抗胃液的包衣层预W抵抗胃液并且在肠液中释放活性物质。
[0058] 可W用于所述剂型肠溶包衣层的包衣材料可W选自甲基丙帰酸共聚物例如甲基 丙帰酸/甲基丙帰酸甲醋、甲基丙帰酸/丙帰酸己醋共聚物、甲基丙帰酸/丙帰酸甲醋/甲 基丙帰酸甲醋共聚物、虫胶、邻苯二甲酸轻丙基甲基纤维素、轻丙基甲基纤维素醋酸玻巧酸 醋、偏苯H酸轻丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸聚醋酸己帰醋或其组 合。可W使用常用的增塑剂作为适合于特定的肠溶聚合物。可W理解，任意聚合物与适合 的增塑剂可W用于水性或非水系统中，W便在己醜水杨酸剂量单元上形成肠溶包衣层。包 衣可W且通常包含增塑剂W防止能够允许胃液透入的孔和裂缝的形成。
[0059] 可W使用标准肠溶包衣过程和设备制备肠溶剂型。例如，可W使用包衣锅、无空气 喷雾技术、流化床包衣设备等涂布肠溶包衣。
[0060] 除活性剂外，为口服给药制备的本发明制剂剂量单元将一般包含其他药学可接受 的赋形剂，例如粘合剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、着色剂等。术 语"药学可接受的赋形剂"、"药学相容性赋形剂"和"赋形剂"在本说明书中可W互换使用。 它们指用于配制药物产品的非-API物质，例如粘合剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、稳 定剂、表面活性剂、着色剂等。根据建立的政府标准，它们对人体给药而言一般是安全的。
[0061] 粘合剂用于赋予剂型粘着特性。适合的粘合剂材料包括、但不限于淀粉（包括玉 米淀粉和预胶化淀粉）、明胶、糖类（包括藏糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖）、聚己二醇、蜡和天 然和合成树胶（例如阿拉伯胶、藻酸轴）、聚己帰化咯焼丽、纤维质聚合物（包括轻丙基纤维 素、轻丙基甲基纤维素、甲基纤维素、己基纤维素、轻己基纤维素等）和水洗蒙脱石粘±，例 女口 Y泛e餐11歷?。
[0062] 稀释剂典型地用于增加容量，从而最终得到实际大小的剂量单元，例如片剂。适合 的稀释剂包括碱金属碳酸盐、纤维素衍生物（微晶纤维素、醋酸纤维素等）、磯酸盐、麦芽糖 糊精、糊精、果糖、右旋糖、踪搁酸硬脂酸甘油醋、拉克替醇、乳糖，包括直接压片的乳糖、麦 芽糖、甘露糖醇、山梨醇、淀粉、滑石粉、木糖醇和/或其水合物和/或其衍生物。
[0063] 适合的润滑剂的实例包括，例如硬脂酸金属盐（例如硬脂酸镇、硬脂酸巧、硬脂酸 铅）、脂肪酸醋（例如硬脂醜醇富马酸轴）、脂肪酸（例如硬脂酸）、脂肪醇类、山箭酸甘油 醋、矿物油、石蜡、氨化植物油、亮氨酸、聚己二醇类（PEG)、十二焼基硫酸金属盐（例如十二 焼基硫酸轴、十二焼基硫酸镇）、氯化轴、苯甲酸轴、己酸轴、滑石粉、娃化处理的滑石粉和/ 或其水合物。
[0064] 用于本发明的崩解剂能够使剂型易于和快速地分散于水中。崩解剂可W选自具 有高分散特性的聚合物，例如交联轻丙基纤维素、聚己帰化咯焼丽、高分子量聚合物、微晶 纤维素、轻基己酸淀粉轴、交联駿甲基纤维素轴、交聚维丽；已知在商标Kollidon (时化、 Polyplasdone(R)下的产品或藻酸、藻酸轴、玉米淀粉。
[0065] 本发明的碱性试剂是水溶性或水不溶性的且选自葡甲胺、氨下H醇、碳酸氨轴、碳 酸轴、巧樣酸轴、葡萄糖酸巧、磯酸氨二轴、磯酸氨二钟、磯酸H钟、酒石酸轴、己酸轴、甘油 磯酸巧、氧化镇、氨氧化镇、氨氧化铅、二轻基铅、碳酸轴、碳酸巧、碳酸铅、氨基己酸二轻基 铅、二己醇胺、H己醇胺、N-甲基-葡萄糖胺、葡糖胺（glucosamine)、己二胺、H己胺、异丙 基胺、二异丙基胺或其组合。
[0066] 稳定剂用于抑制或阻止药物分解反应，作为实例，包括氧化反应。
[0067] 表面活性剂可W是阴离子型、阳离子型、两性或非离子型表面活性剂。可W任选地 用于本发明的表面活性剂选自十二焼基硫酸轴、二辛基賴基下二酸盐、明胶、酪蛋白、卵磯 月旨、葡聚糖、山梨坦醋类、聚氧己帰焼基離类、聚己二醇类、聚己帰硬脂酸醋类、胶体二氧化 娃。
[0068] 抗粘剂可W用于本发明W防止包含活性剂的混合物粘着在装置和机器表面上 并且生成粗趟面。用于该目的的物质可W包含一种或多种选自滑石粉、胶体二氧化娃 (Aerosil、S^oit C油-OSil)、硬脂酸镇和玉米淀粉的成分。
[0069] 可W用于本发明制剂的决定释放速率的聚合物可W是抑-依赖性聚合物、非 pH-依赖性聚合物、可溶胀聚合物、不可溶胀聚合物、亲水性聚合物、疏水性聚合物和/或一 种或多种疏水性物质；离子聚合物，例如藻酸轴、卡波姆、駿甲基纤维素巧或駿甲基纤维素； 非离子聚合物，例如轻丙基甲基纤维素；天然和/或合成多糖类，例如焼基纤维素、轻基焼 基纤维素、纤维素離类、硝化纤维素、糊精、琼脂、角叉菜胶、果胶、淀粉和淀粉衍生物或其混 合物；纤维质聚合物；甲基丙帰酸聚合物、甲基丙帰酸共聚物、聚己帰化咯焼丽、聚己帰化 咯焼丽-聚醋酸己帰醋共聚物、己基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素（高、中和低分子量）、 醋酸丙酸纤维素、醋酸下酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、H醋酸纤维素、聚醋酸己帰醋、 聚氯己帰及其混合物。
[0070] 如上所述，己醜水杨酸剂量单元（a)显示非改性或常规的释放特性。然而，如上述 段落中所举出的决定释放速率的聚合物也可W用于本发明剂型的其他剂量单元。因此，本 发明的剂量单元可W显示改性的释放特性。本文所用的术语"改性释放"包括所有类型的 改性释放特性，例如控释、缓释、延迟释放等。
[0071] 本发明的膜包衣材料可W包含如下成分和/或其组合；乳糖、轻丙基甲基纤维素、 轻丙基纤维素、H醋精、邻苯二甲酸轻丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸轻丙基甲基纤维 素、聚醋酸己帰邻苯二甲酸醋、邻苯二甲酸二己醋、糖衍生物、聚己帰衍生物、蜡、脂肪和明 胶、巧樣酸H己醋、甘油醋、氧化铁、滑石粉、藻酸轴、硬脂酸、卵磯脂。
[0072] 本文所用的术语"治疗有效量"预W指研究人员、兽医、医生或其他临床医师寻 求的可W引起组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的药物或药物活性剂的量。采用 HMG-CoA还原酶抑制剂与己醜水杨酸相组合的剂量方案可W根据不同因素选择，包括患者 的类型、种类、年龄、体重、性别和医学情况；所治疗疾病的严重性；给药途径；患者的肾和 肝功能；和所用的具体化合物或其盐或醋。由于两种或多种不同的活性剂在联合疗法中一 起使用，所W也必须考虑到每种活性剂的效力和将它们合并在一起获得的增强的效果。该 些因素的考量充分属于普通临床医师的范围，目的在于确定预防、抵抗或阻止疾病发展所 需的药物组合的治疗有效量。
[0073] 在本发明的一个具体的实施方案中，制剂中己醜水杨酸的量在10-400mg/剂量单 元的范围。更优选己醜水杨酸的量在30-100mg/剂量单元的范围。在一个更优选的实施方 案中，己醜水杨酸的量在40-85mg/剂量单元、更优选40-60mg/剂量单元的范围，甚至更优 选 SOmg。
[0074] 本发明的药物剂型包含HMG-CoA还原酶抑制剂，特别是选自阿巧伐他汀和瑞舒伐 他汀的他汀及其盐，其用量为常用于该种他汀的用量。因此，根据具体他汀的不同，可W使 用的量在约0. Img - 2000mg/天，W单剂量或分次剂量，优选约0. 2 -约200mg/天。阿巧 伐他汀的临床剂量范围在IO-SOmg/天。因此，在本发明的一个具体的实施方案中，本发明 剂型中HMG-CoA还原酶抑制剂的量可W为l-40mg/剂量单元，更优选5 - 40mg/剂量单元， 甚至更优选5-20mg/剂量单元。在本发明的一个优选的实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制 剂在本发明剂型中为两个或更多个剂量单元的形式。
[00巧]在本发明的一个具体的实施方案中，所述组合物还包含一个或多个单独分开的剂 量单元，其包含肾素-血管紧张素系统抑制剂作为第H种活性剂。
[0076] 肾素酵固丽血管紧张素系统（RAA巧在调节血压和容量自体稳定中起重要作用且 在也血管、肾和代谢疾病的病理生理学中起关键作用。肾素由肾分泌作为对循环容量和血 压降低的响应并且可将底物血管紧张素原裂解成无活性的十肤血管紧张素I (Ang I)。Ang I通过血管紧张素转化酶（AC巧转化成活性的八肤血管紧张素II (Ang II)。Ang II与细 胞受体、特别是ATI受体发生相互作用，从而诱导血管收缩W及从肾上腺髓质和结合前的 神经末梢中释放儿茶酷胺类。它还促进酵固丽分泌和轴重吸收。此外，Ang II抑制肾素释 放，由此提供对该系统的负反馈。因此，Ang II W不同水平发挥其作用（例如脉管系统、交 感神经系统、肾上腺皮质和髓质）W增加血管阻力和血压。
[0077] RAAS可W在不同水平上被阻断。肾素抑制剂、ACE抑制剂（ACEi)和血管紧张素受 体阻滞剂（ARB)代表了阻断RAAS的主要药物类型。每种药物类型各自具有不同的作用模 式且由此W不同水平阻断RAAS ;肾素通过竞争性抑制酶肾素阻断RAAS级联的第一个限速 步骤，由此防止由血管紧张素原形成Ang I。ACEi通过竞争性抑制酶ACE阻断RAAS级联的 第二个步骤，由此防止形成Ang II。最终，ARB通过结合并且占据ATI受体但不活化它们 而阻断RAAS级联的第H个和最终的步骤。因此，ARBs通过Ang II防止了结合和活化所述 ATI受体。已经公开了在也血管系统上反映出的一些基因多态现象用作预测疾病易感性或 进展的生物标记，或作为个体化治疗（包括药物疗法）的指导。
[0078] 本发明应用的肾素抑制剂是具有体内肾素抑制活性的任意那些肾素抑制 齐U。本文所用的肾素抑制剂包括、但不限于EP678. 503、W000/64887、W000/064873、 W02005/051895、W02006/095020、US2009/0076062、W02011/056126、化kokawa 等人 巧Xpert Opin. Ther. F*atentsl8 (6) :581-602, 2008)和 Maibaum 等人巧Xpert Opin. Ther. Patentsl3巧）：589-603,2003)中公开的那些。此外，适合的肾素抑制剂包括具有不同结构 特征的化合物。在一个实施方案中，肾素抑制剂优选自阿利吉仑、地替吉仑、特拉吉仑、占吉 仑、3066-1132、1?066-1168、￥1?27999、4(：1'-280778 和141(-272 及其药学可接受的盐、前体药 物、衍生物和异构体。
[0079] 根据本发明的ARB是可W特异性地枯抗或阻断血管紧张素IIl型受体（ATI受体） 的任意分子。适用于本文的ARB包括、但不限于氯沙坦、额沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米 沙坦、依普罗沙坦、他索沙坦、佐拉沙坦（ZOlarsartan)、阿齐沙坦、奧美沙坦、沙普立沙坦、 福拉沙坦、E-4177和ZD-8731及其药学可接受的盐、前体药物、衍生物和异构体。
[0080] 在一个优选的实施方案中，肾素-血管紧张素系统抑制剂是血管紧张素转化酶 (AC巧抑制剂。本发明的ACEi是可W特异性地抑制血管紧张素转化酶的酶活性的任意分 子。适用于本文的ACEi包括、但不限于贝那普利、贝那普利拉、卡巧普利、佐芬普利、依那普 利、依那普利拉（enaprilat)、福辛普利、西罗普利、赖诺普利、莫昔普利、培巧普利、唾那普 利、雷米普利、群多普利、阿拉普利、西拉普利、地拉普利、咪达普利、伦哇普利、螺普利、替莫 普利和莫维普利及其药学可接受的盐、前体药物、衍生物和异构体。在一个实施方案中，优 选的ACEi是雷米普利及其药学可接受的盐。
[0081] 雷米普利是前体药物，起在吸收后快速地水解成活性代谢物雷米普利拉。雷米普 利和雷米普利拉抑制血管紧张素转化酶（ACE)。ACE是催化血管紧张素I转化成血管收缩物 质血管紧张素II的肤基二肤酶。血管紧张素II还通过肾上腺皮质刺激酵固丽分泌。抑制 ACE导致血浆血管紧张素II减少，其导致血管加压活性降低和酵固丽分泌减少。后者的减 少可W导致血浆钟少量增加。雷米普利对高血压的作用显示至少部分导致组织和循环ACE 活性抑制，由此减少了组织和血浆中血管紧张素II形成。对具有轻度至中度高血压的患者 给予雷米普利导致仰邸和直立性血压降至与非代偿性也动过速大约相同的程度。症状性体 位性低血压是不常见的，不过，它出现在盐-和/或容量-耗尽的患者中。雷米普利显著地 减少了年龄在〉或=55岁的患者中MI、中风或因也血管原因导致的死亡的发生率，所述年 龄段的患者处于发生局部缺血性也血管事件发生的增加的风险中。
[0082] 在本发明的一个具体的实施方案中，ACE抑制剂剂量单元具有未改性的释放特性。 在另一个具体的实施方案中，所述ACE抑制剂是一个或多个分开的单独剂量单元的形式， 其选自片剂、微粒、颗粒、丸剂和胶囊。在一个优选的实施方案中，所述剂量单元是包衣的剂 量单元。
[0083] 平均而言，雷米普利在体重约为75kg的患者中的每日剂量至少为0. OOlmg/kg体 重，优选0. Olmg/kg -约20mg/kg体重，优选Img/kg体重。在本发明的一个具体的实施方 案中，所述制剂中雷米普利的量为I-IOOmg/剂量单元，更优选为2-50mg/剂量单元。
[0084] 举出下列实施例是为了给本领域技术人员提供如何制备和使用本发明的完整的 说明和描述，而不预W限制本发明的范围或表示下列实验是全部或仅进行的实验。努力确 保所有数值的精确性（例如量、温度等），但可能存在一定的实验误差和偏差。
【具体实施方式】
[0085] 制备包含己醜水杨酸（ASA)、阿巧伐他汀和雷米普利的膜-包衣片并且装胶囊 (AAR胶囊）。
[0086] 如上所述，可W根据本发明使用不同的成膜聚合物。本文所用的术语PVA是指部 分水解的聚己帰醇。
[OOW] 阿托伐他汀巧友片的制各
[0088] 通过湿法制粒、使用高剪切混合器和流化床干燥器制备阿巧伐他汀片剂。通过将 聚山梨醇醋80和轻丙基纤维素分散于纯水制备制粒溶液。将粒内成分（参见表2)惨入制 粒的惨合物。最终，加入粒外成分（参见表2)，并且与得到的颗粒惨合。用旋转压片机压制 每种惨合物。压片后，给得到的芯包薄膜衣。
[0089] ASA巧友片的制各
[0090] 按照适当比例过筛己醜水杨酸、轻基己酸淀粉轴和微晶纤维素（参见表5)并且惨 合。过筛滑石粉（润滑剂）并且与在先得到的惨合物惨合，且压制最终的惨合物。用成膜 水溶液给得到的芯包衣。
[0091] 如上所述制备阿巧伐他汀（IOmg或20mg)和ASA(40. 5 ;50mg或IOOmg)膜包衣片 并且与雷米普利（2. 5、5或IOmg)膜包衣片一起装胶囊。雷米普利膜包衣片是商购的。
[0092] 制成的胶囊组成如下：
[009引表1;AAR胶囊的组成
【权利要求】
1. 用于预防和/或治疗心血管疾病的可口服给药的药物剂型，包含： (a) 作为第一种活性剂的乙酰水杨酸；和 (b) 作为第二种活性剂的HMG-CoA还原酶抑制剂，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自 阿托伐他汀和瑞舒伐他汀及其盐，且其中 (a) 为两个或多个单独分开的包衣剂量单元，其在所述包衣中包含一种或多种水溶性 聚合物，且所述包衣基本上不含水不溶性聚合物或肠溶聚合物；且其中包衣的量高于6mg/ cm2 ;且显示非改性释放特性；且 (b) 为一个或多个单独分开的包衣剂量单元；且 所述剂量单元选自片剂、微粒、颗粒、丸剂和胶囊。
2. 权利要求1的药物剂型，其中包含的乙酰水杨酸剂量单元的包衣量为6 - 12mg/cm2。
3. 权利要求2的药物剂型，其中包含的乙酰水杨酸剂量单元的包衣量为7 - llmg/cm2。
4. 权利要求3的药物剂型，其中包含的乙酰水杨酸剂量单元的包衣量为8 - 10mg/cm2。
5. 上述权利要求任一项的药物剂型，其中乙酰水杨酸剂量单元（a)为包衣片形式。
6. 上述权利要求任一项的药物剂型，其中所述剂型为胶囊形式。
7. 上述权利要求任一项的药物剂型，其中所述水溶性聚合物选自：水溶性纤维素醚， 其选自甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素及其混合物；水溶性聚乙烯衍生物， 其选自聚乙烯吡咯烷酮、部分水解的聚乙烯醇和聚乙烯醇及其混合物；烯烃氧化物聚合物， 其选自聚乙二醇和聚丙二醇；及其混合物。
8. 上述权利要求任一项的药物剂型，其中所述水溶性聚合物以占包衣总重大于40% 重量的量存在。
9. 上述权利要求任一项的药物剂型，其中乙酰水杨酸剂量单元（a)在美国药典1型仪 器中在pH4. 5的0. 05M乙酸盐缓冲液中、lOOrpm下的900ml体积中显示在60分钟内、优选在 30分钟内且更优选在15分钟内溶出的乙酰水杨酸百分比等于或大于65 %、优选大于75 %、 更优选大于80 %且甚至更优选大于85 %。
10. 上述权利要求任一项的药物剂型，其中乙酰水杨酸剂量单元（a)在乙酰水杨酸芯 与水溶性包衣之间包含另外的肠溶包衣层。
11. 上述权利要求任一项的药物剂型，其中（a)和（b)剂量单元为包衣片形式。
12. 上述权利要求任一项的药物剂型，其中所述剂型中乙酰水杨酸的量为10-400mg/ 剂量单元。
13. 上述权利要求任一项的药物剂型，其中所述剂型中HMG-CoA还原酶抑制剂的量为 5-40mg/剂量单元。
14. 上述权利要求任一项的药物剂型，其中HMG-CoA还原酶抑制剂为两种或更多种剂 量单元形式。
15. 上述权利要求任一项的药物剂型，还包含一种或多种单独分开的剂量单元，其包含 作为第三种活性剂的肾素-血管紧张素系统抑制剂。
16. 上述权利要求的药物剂型，其中肾素-血管紧张素系统抑制剂是选自雷米普利、 卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、芬替普利、福辛普利、吲哚普利、赖诺普利、培哚 普利、匹伏普利、喹那普利、螺普利、群多普利和佐芬普利及其药学可接受的盐和酯类的ACE 抑制剂或选自氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、他索沙坦、佐拉 沙坦、阿齐沙坦、奥美沙坦、沙普立沙坦、福拉沙坦、E-4177和ZD-8731及其药学可接受的盐 和酯类的血管紧张素受体阻断剂。
17.上述权利要求的药物剂型，其中所述ACE抑制剂是雷米普利及其药学可接受的盐 和酯类。
【文档编号】A61K31/505GK104224804SQ201410249657
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年6月6日 优先权日:2013年6月6日
【发明者】巴勃罗·马丁·桑斯, 贾维尔·厄巴诺·胡塔多 申请人:菲尔若国际公司, 国家心血管研究基金会卡洛斯三世