胞苷类似物的口服制剂和其使用方法
【专利摘要】本发明提供口服给予的含有胞苷类似物的药物组合物，其中所述组合物基本在胃中释放胞苷类似物。本发明还提供使用本发明提供的口服制剂治疗疾病和紊乱的方法。
【专利说明】胞苷类似物的口服制剂和其使用方法
[0001]本申请是申请日为2009年05月14日、申请号为200980127929.8、名称为“胞苷类似物的口服制剂和其使用方法”的发明申请的分案。
[0002]1.相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2008年5月15日提交的美国临时专利申请号61/053，609、2008年12月5日提交的美国临时专利申请号61/201，145和2009年3月5日提交的美国临时专利申请号61/157，875的优先权，在此通过引用将其全部内容并入本文。
I 1.【技术领域】
[0004]本发明提供了用于在个体中口服给予的含有胞苷类似物或其盐、溶剂化物、水合物、前体和/或衍生物的药物制剂。本发明还提供了制造所述制剂的方法和使用所述制剂来治疗疾病和紊乱，包括癌症、与异常细胞增殖相关的紊乱、血液紊乱和免疫紊乱的方法。
N1.【背景技术】
[0005]癌症是全球主要的公共健康问题，仅在美国2005年就预计有大约570，000癌症相关的死亡。参见，例如，Jemal等人，CA Cancer J.Clin.55(1): 10-30 (2005)。许多类型的癌症已在医学文献中记载。例子包括血液癌、骨癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、脑癌和肠癌。随着一般人口老化和随着癌症新形式的发展，癌症的发病率持续攀升。持续需要存在治疗癌症个体的有效治疗方法。
[0006]骨髓增生异常综合征(MDS)指多种造血干细胞紊乱。MDS影响大约40，000-50，000美国人口和75，000-85, 000欧洲个体。由于产生无效的血细胞，MDS的特征在于细胞骨髓形态和成熟受损(骨髓异常形成)、外周血细胞减少和发展成急性白血病的可变风险。参见，例如，The Merck Manual 953 (第 17 版，1999) ;List 等人，J.Clin.0ncol.8:1424 (1990)。
[0007]由于在一个或多个造血系中存在发育不良变化，包括在骨髓、红血球和巨核细胞系列中的发育不良变化，因此MDS被归类在一起。这些变化在这三个谱系的一个或多个中导致血细胞减少。患MDS的患者可能会发展与贫血病、嗜中性白血球减少症(感染)和/或血小板减少症(出血)相关的并发症。约10%~约70%的患MDS者可能会发展急性白血病。在MDS的早期阶段，血细胞减少的主要原因是增加的程序性细胞死亡(凋亡)。随着疾病进展并转化成白血病，白血病细胞的增殖压制了健康的骨髓。在具有无痛疾病表现和其他侵略性表现的一些病例中，该疾病过程不同于转化为白血病急性形式的极短临床过程。多数高危MDS人群最终经历骨髓衰竭。在发展成AML之前，高达50%的MDS患者死于并发症，如感染或出血。
[0008]通过考虑患者的过往病史来定义原发性和次发性MDS:与化疗、放射治疗或接触有毒物质的专业治疗相关的以往治疗是描绘从原发性MDS到次发性MDS(sMDS)的因素。在细胞遗传学分析上，两者之间的一个区别是异常核型的复杂性，单染色体畸变是典型的原发性MDS，而多种变化更为频繁地在次发性紊乱中看到。一些药物可能有具体的目标，如羟基脲针对17p，拓扑异构体酶抑制剂针对llq23和21q22。MDS的恶性细胞的遗传变化主要导致遗传物质的损失，包括可能的肿瘤抑制基因。
[0009]血液科的国际组织，French-American-British(FAB) Cooperative Group,将 MDS分为五个亚类，使它们与急性骨髓性白血病相区别。参见，例如，The Merck Manual 954(第17 版，1999) ；Bennett J.Μ.等人，Ann.1ntern.Med.，103 (4):620-5(1985)和 Besa E.C,Med.Clin.North Am.76 (3):599-617 (1992)。在所有亚型中发现患者骨髓细胞增中的基本三系发育不良变化。可以获得关于MDS的病理学、某些MDS分类体系统以及治疗和控制MDS的特定方法的信息。参见，例如，美国专利号7，189，740 (2007年3月13日授予)，其全部内容通过参考并入本文。
[0010]核苷类似物临床上已用于治疗病毒感染和癌症。大多数核苷类似物被分为抗-代谢物。在其进入细胞后，核苷类似物接着磷酸化成核苷5'-单磷酸酯、二磷酸酯和三磷酸酯。
[0011]5-氮杂胞苷(National Service Center 名称为 NSC-102816 ；CAS 登记号为320-67-2)，也称作阿扎胞苷(azacitidine)、AZA或4_氨基-1-β -D-呋喃核糖
基_1，3，5-三嗪-2 (IH)-酮，目前市场上作为药品VIDΑΖΑ?出售。5-氮杂胞苷是核苷类
似物，更具体而言是胞苷类似物。5-氮杂胞苷是其相关的天然核苷，即胞苷的拮抗剂。5-氮杂胞苷和5-氮杂-2'-脱氧胞苷(也称作地西他滨，脱氧胞苷的类似物)也是脱氧胞苷的拮抗剂。这些胞苷类似物与其相关的天然核苷之间的结构差异是在胞嘧啶环的位置5处存在代替碳的氮。5-氮杂胞苷可被定义为具有分子式C8H12N4O5，分子量为244.21克/摩尔，
并具有以下结构:
[0012]
【权利要求】
1.一种用于口服给予的含有治疗有效量的5-氮杂胞苷的药物组合物，其中所述组合物在口服给予至个体后基本在胃中释放5-氮杂胞苷。
2.如权利要求1所述的组合物，其是立即释放组合物。
3.如权利要求1所述的组合物，其是非肠溶衣的。
4.如权利要求1所述的组合物，其是片剂。
5.如权利要求1所述的组合物，其是胶囊。
6.如权利要求1所述的组合物，还含有选自甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁的赋形剂。
7.如权利要求1所述的组合物，还含有渗透促进剂。
8.如权利要求7所述的组合物，其中所述渗透促进剂是d-α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
9.如权利要求8所述的组合物，其中d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯在制剂中占所述制剂总重量的约2重量
10.如权利要求1所述的组合物，其基本不含胞苷脱氨酶抑制剂。
11.如权利要求1所述的组合物，其基本不含四氢尿苷。
12.如权利要求1所述的组合物，其还含有额外治疗剂。
13.如权利要求1所述的组合物，其中5-氮杂胞苷的量为至少约40mg。
14.如权利要求1所述的组合物,其中5-氮杂胞苷的量为至少约400mg。
15.如权利要求1所述的组合物，其中5-氮杂胞苷的量为至少约lOOOmg。
16.如权利要求1所述的组合物，其在口服给予至个体后实现曲线下面积值为至少约200ng_hr/mLo
17.如权利要求1所述的组合物，其在口服给予至个体后实现曲线下面积值为至少约400ng-hr/mLo
18.如权利要求1所述的组合物，其在口服给予至个体后实现最大血浆浓度为至少约100ng/mLo
19.如权利要求1所述的组合物，其在口服给予至个体后实现最大血浆浓度为至少约200ng/mL。
20.如权利要求1所述的组合物，其在口服给予至个体后实现达到最大血浆浓度的时间小于约180分钟。
21.如权利要求1所述的组合物，其在口服给予至个体后实现达到最大血浆浓度的时间小于约90分钟。
22.如权利要求1所述的组合物，其在口服给予至个体后实现达到最大血浆浓度的时间小于约60分钟。
23.一种用于口服给予的含有治疗有效量的5-氮杂胞苷的药物组合物，其基本在胃中释放5-氮杂胞苷并在口服给予后实现曲线下面积值为至少约200ng-hr/mL。
24.一种用于口服给予的含有治疗有效量的5-氮杂胞苷的药物组合物，其基本在胃中释放5-氮杂胞苷并在口服给予后实现曲线下面积值为至少约400ng-hr/mL。
25.一种用于口服给予的含有治疗有效量的5-氮杂胞苷的药物组合物，其基本在胃中释放5-氮杂胞苷并在口服给予后实现最大血浆浓度为至少约100ng/mL。
26.一种用于口服给予的含有治疗有效量的5-氮杂胞苷的药物组合物，其基本在胃中释放5-氮杂胞苷并在口服给予后实现最大血浆浓度为至少约200ng/mL。
27.一种用于口服给予的含有治疗有效量的5-氮杂胞苷的药物组合物，其基本在胃中释放5-氮杂胞苷并在口服给予后实现达到最大血浆浓度的时间小于约180分钟。
28.一种用于口服给予的含有治疗有效量的5-氮杂胞苷的药物组合物，其基本在胃中释放5-氮杂胞苷并在口服给予后实现达到最大血浆浓度的时间小于约90分钟。
29.如权利要求23-28中任一项所述的组合物，其是单一单位剂型。
30.如权利要求29所述的组合物，其是非肠溶衣的。
31.如权利要求29所述的组合物，其是片剂。
32.如权利要求29所述的组合物，其是胶囊。
33.一种治疗患有与异常细胞增殖相关的疾病的个体的方法，包括口服给予个体含有治疗有效量的5-氮杂胞苷的药物组合物，其中所述组合物在口服给予至个体后基本在胃中释放5-氮杂胞苷。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述疾病是骨髓增生异常综合征。
35.如权利要求33所述的方法，其中所述疾病是急性骨髓性白血病。
36.如权利要求33所述的方法，其中所述疾病是非小细胞肺癌。
37.如权利要求33所述的方法，其中所述疾病是卵巢癌。
38.如权利要求33所述的方法，其中所述疾病是胰腺癌。
39.如权利要求33所述的方法，其中所述疾病是结肠直肠癌。
40.如权利要求33所述的方法，其中所述方法还包括共同给予有此需要的个体额外治疗剂。
41.如权利要求33所述的方法，其中所述组合物是立即释放组合物。
42.如权利要求33所述的方法，其中所述组合物还含有渗透促进剂。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述渗透促进剂是d-α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
44.如权利要求43所述的方法，其中d-α -生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯在制剂中占所述制剂总重量的约2重量％。
45.如权利要求33所述的方法，其中所述方法还包括不共同给予胞苷脱氨酶抑制剂与胞苷类似物。
46.如权利要求33所述的方法，其中所述组合物是单一单位剂型。
47.如权利要求33所述的方法，其中所述组合物非肠溶衣的。
48.如权利要求33所述的方法，其中所述组合物是片剂。
49.如权利要求33所述的方法，其中所述组合物是胶囊。
50.如权利要求33所述的方法，其中所述组合物还含有选自甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁的赋形剂。
51.如权利要求33所述的方法，其中5-氮杂胞苷的量为至少约40mg。
52.如权利要求33所述的方法，其中5-氮杂胞苷的量为至少约400mg。
53.如权利要求33所述的方法，其中5-氮杂胞苷的量为至少约lOOOmg。
54.如权利要求33所述的方法， 其在口服给予至个体后实现曲线下面积值为至少约200ng_hr/mLo
55.如权利要求33所述的方法，其在口服给予至个体后实现曲线下面积值为至少约400ng-hr/mLo
56.如权利要求33所述的方法，其在口服给予至个体后实现最大血浆浓度为至少约100ng/mLo
57.如权利要求33所述的方法，其在口服给予至个体后实现最大血浆浓度为至少约200ng/mL。
58.如权利要求33所述的方法，其在口服给予至个体后实现达到最大血浆浓度的时间小于约180分钟。
59.如权利要求33所述的方法，其在口服给予至个体后实现达到最大血浆浓度的时间小于约90分钟。
60.一种含有治疗有效量的5-氮杂胞苷的药物组合物，其中所述组合物用于治疗与异常细胞增殖相关的疾病或紊乱，其中所述组合物制备成用于口服给予，且其中所述组合物制备成用于基本在胃中释放5-氮杂胞苷。
61.如权利要求60所述的药物组合物，其中5-氮杂胞苷的量为约40mg、约400mg或约1000mg0
62.如权利要求60所述的药物组合物，其中所述组合物制备成在口服给予后实现曲线下面积值为至少约200ng_hr/mL或400ng_hr/mL。
63.如权利要求60所述的药物组合物，其中所述组合物制备成在口服给予后实现最大血衆浓度为至少约100ng/mL或200ng/mL。
64.如权利要求60所述的药物组合物，其中所述组合物制备成在给予后实现达到最大血衆浓度的时间小于约60分钟或90分钟。
65.如权利要求60~64中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物制备成立即释放组合物的形式。
66.如权利要求60~64中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物制备成用于与额外治疗剂联合口服给予。
67.如权利要求60~64中任一项所述的药物组合物，其中所述疾病或紊乱是骨髓增生异常综合征或急性骨髓性白血病。
68.如权利要求60~64中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是单一单位剂型。
69.如权利要求60~64中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是片剂或胶囊。
70.如权利要求60~64中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物还含有选自甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁的赋形剂。
71.5-氮杂胞苷用于制备用来治疗与异常细胞增殖相关的疾病的药物组合物的用途，其中所述组合物制备成用于口服给予，且其中所述组合物制备成用于基本在胃中释放5-氮杂胞苷。
72.如权利要求71所述的用途，其中所述疾病是骨髓增生异常综合征或急性骨髓性白血病。
73.如权利要求71或72所述的用途，其中5-氮杂胞苷的量为约40mg、约400mg或约1000mg0
74.如权利要求71~73 中任一项所述的用途，其中所述组合物制备成用于立即释放。
【文档编号】A61P1/00GK103479586SQ201310363158
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2009年5月14日 优先权日:2008年5月15日
【发明者】杰弗里·B·埃特尔, 梅·拉伊, 杰伊·托马斯·巴克斯特伦 申请人:细胞基因公司