二氢异喹啉类化合物及其在制备神经保护或抗抑郁药物中的用途
【专利摘要】本发明属于医药领域，涉及到一个二氢异喹啉类化合物及其治疗情绪相关的精神类疾病，尤其是抑郁症的用途。如结构式I所示，本发明的二氢异喹啉类化合物在体外实验中对皮质酮诱导损伤的PC12细胞具有较好的保护活性，暗示该化合物具有保护神经细胞的功能，进一步实验证明该化合物可以有效上调神经细胞胞内BNDF的水平，同时可以有效的增强神经细胞的抗氧化能力，并促进其生长，该药物对神经细胞的这种修复和保护作用使其具有治疗精神类疾病的潜力，优选于治疗情感及认知障碍的精神类疾病，如抑郁症、老年痴呆症、焦虑症、强迫症、精神分裂症等，最优于抑郁症的治疗。在体内实验中，包括强迫游泳和旷场实验中，该化合物均表现出较明显的改善实验动物抑郁状态的作用。
【专利说明】二氢异喹啉类化合物及其在制备神经保护或抗抑郁药物中 的用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及到一类二氢异喹啉类化合物在神经修复及抗抑郁治疗 中的用途。
【背景技术】
[0002] 精神疾病主要是一组以表现在行为、心理活动上的紊乱为主的神经系统疾病。其 中，抑郁症是一种常见的精神疾患，全球范围内大约有3. 5亿名患者。抑郁症不同于通常的 情绪波动和对日常生活中挑战产生的短暂情绪反应。尤其是，长期的中度或重度抑郁症可 能成为一个严重的疾患。患者可能会受极大影响，在工作中以及在学校和家中表现不佳。最 严重时，抑郁症可引致自杀。每年自杀死亡人数估计高达100万人。
[0003] 当前临床可用的抗抑郁药物品种不少，但是仍然有相当一部分患者对一些经典的 抗抑郁药物没有预期的治疗反应，甚至是丙咪嗪，氟西汀，西酞普兰，文法拉辛这样的"重磅 炸弹"药物。此外，这些药物较长的治疗周期往往也会导致患者较差的顺应性，同时如何避 免或减轻抗抑郁药物的副作用也是当前抗抑郁药物研究的主要目标之一。因此，开发具有 全新作用机制的抗抑郁药物意义重大。近几十年以来，抗抑郁药物的神经保护或修复作用 被广泛报道，这种神经保护或修复作用有望成为一种全新的治疗精神疾病的作用机制。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类全新的二氢异喹啉类化合物，其结 构如通式I所示。
【权利要求】
1. 二氢异喹啉类化合物，其结构通式如式I所示：
札为甲氧基、乙氧基、丙氧基、环丙氧基、甲基、乙基、丙基、环丙基、三氟甲基、二氟甲 基、一氟甲基、三氟甲氧基、卤素等； r2表示甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟乙酰基、二氟乙酰基、一氟乙酰基、环丙羰基
〇(ι:"ν4)等；11
0 甲氧酰基 乙氧酰基 甲胺酰基（^^,1<)、乙胺酰基 N l- 蠢1 为氧、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基等； X表示氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、磺酸根离子、磷酸根离子、硫酸根离子、硫酸氢 根离子、亚硫酸根离子、甲酸根离子、乙酸根离子、碳酸根离子、氢氧根离子、硼酸根离子、硝 酸根离子、氯酸根离子、磷酸根离子、膦酸根离子。
2. 权利要求1所述的化合物I中R3=H时，对应的游离碱化合物，如结构式II所示：
其中Ri和R2的定义与权利要求1中的相同。
3. 权利要求2所述化合物II在药学上可接受的盐：其中，所述的盐优选的为本发明 通式II化合物可以与盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸、氢氟酸、硝酸、甲酸、磷酸、乙酸、丙酸、丙 二酸、草酸盐、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺 酸、羟乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸生成的药学上可接受的 盐；最优为草酸盐或盐酸盐或甲磺酸盐。
4. 制备权利要求1所述的化合物通式I或II时涉及到的两个中间体化合物，其结构结 构式2, 3如下所示。
5. 权利要求1所述的化合物I在制备神经保护或抗抑郁药物方面的用途，其特征在于 体外实验中这类化合物对皮质酮诱导的PC12细胞损伤具有修复作用，可上调神经细胞内 BNDF的水平：体内对强迫游泳模型及旷场模型中实验老鼠不动时间的明显缩短，表现出较 强的抗抑郁活性。
6. 权利要求2所述的化合物II在制备神经保护或抗抑郁症药物方面的用途，其特征在 于体外实验中这类化合物对皮质酮诱导的PC12细胞损伤具有修复作用，可上调神经细胞 内BNDF的水平：体内对强迫游泳模型及旷场模型中实验老鼠不动时间的明显缩短，表现出 较强的抗抑郁活性。
7. 权利要求3所述的化合物在制备神经保护或抗抑郁症药物方面的用途，其特征在于 体外实验中这类化合物对皮质酮诱导的PC12细胞损伤具有修复作用，可上调神经细胞内 BNDF的水平：体内对强迫游泳模型及旷场模型中实验老鼠不动时间的明显缩短，表现出较 强的抗抑郁活性。
8. 药物组合物，是由权利要求1-3所述的化合物添加药学上可以接受的辅助性成分制 备而成的。
9. 根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：药物组合物的剂型为片剂，口腔复 方制剂，口服缓、控释制剂，储库型长效注射剂和透皮释药系统等。
10. 根据权利要求1-3所述化合物的前药及溶剂合物。
【文档编号】A61P25/18GK104151242SQ201410249440
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年6月6日 优先权日:2014年6月6日
【发明者】罗有福, 魏于全 申请人:四川大学