用于涂覆药物成分的无溶剂混合方法
【专利说明】
[0001] 发明背景
技术领域
[0002] 本发明涉及涂覆活性药物成分，用于受控释放或与受控释放有关的应用，如掩盖 味道。特别是，本发明涉及涂覆有水溶性或吸水膨胀性涂料和实质上水不溶性聚合物两者 的微粒状药物制剂，并涉及生产这种制剂的方法。
[0003] 相关技术说明
[0004] 遵守用药规定对于吞咽困难的患者如幼儿、高龄老人和患有咽下困难 (dysphagia)的患者而言是重大挑战。制药工业已经开发了一些药物递送方案来应对这一 挑战，包括快速口内崩解片剂、在咽下前于液体中崩解的片剂、液体和糖浆剂、胶姆剂，以及 甚至透皮贴剂。可惜，这些方法都有其自身的问题。例如，透皮贴剂可能不方便或不舒服， 并且其生产可能相当昂贵。通过皮肤的药物通量也会形成复杂的给药问题。
[0005] 掩盖活性药物成分（API)的不良味道会使其被愉快地咀嚼和吞咽，因此更容易使 病人遵守其用药规定。微胶囊化是一种掩盖味道的方法，其中粒子被涂层包住，因此可能能 够掩盖API的味道。微胶囊化已用于例如药物、化妆品、农产品和复印机碳粉等许多商业应 用。
[0006] 许多微胶囊化方法需要溶剂，如湿法和喷雾干燥法。溶剂特别是有机溶剂在制造 过程中可能会导致环境污染和危险状况。除了增加能源成本和需要相对较长的处理时间 外，有机溶剂还增加了额外成本。因此，希望开发不使用溶剂的掩盖味道的方法。
[0007] 已经开发了用于此目的的两类方法，即使用增塑剂的方法和使用机械能来施加涂 层的方法。使用增塑剂的方法仅限于尺寸大于500微米的粗粒子/颗粒/丸粒/片剂。机 械涂覆方法可能会将核心粒子破坏成不希望的小粒子，并且通常仅限于应用到厚度仅为约 1-5微米的相对薄的涂层的粗壮粒子（robust particle)上。机械涂覆的优点是，通常不需 要增塑剂和热处理来制备该涂层。
[0008] Obara等公开了使用聚合物粉末的干涂覆法（Obara, S ;Maruyama, N ; Nishiyama, Y ;Kokubo, Η· , "Dry coating:an innovative enteric coating method using a cellulose derivative, ''European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutic s，Vol. 47, 1999, pages 51-59)。此方法涉及使用离心造粒机、流化床或片剂包衣机直接输 送聚合物粉末并同时喷涂塑化剂，其中不使用有机溶剂和水。与常规涂覆相比，该方法需要 较高的涂覆荷载来实现抗胃液性，但处理时间显著降低。
[0009] Kim等公开了 一种机械干涂覆方法（Kim, J ;Satoh, M ; Iwasaki, T. , aMechanical-dry coating of wax onto copper powder by ball milling, Materials Science and Engineering A, Vol. 342, 2003, pages 258-263) 〇 该方 法用常规的球磨处理在球形铜颗粒（平均粒径69. I μm)上产生聚合物蜡的抗氧化膜。所 述聚合物蜡用作密封剂材料以填充硬蜡的空腔，这可有效地稳定该涂层并提高覆盖度。
[0010] Wang等公开了一种涂覆方法，其中使用流体能量磨（fluid energy milling)研 磨抗坏血酸微粒并同时使用细赌粒子进行涂覆（Wang, P ;Zhu, Linjie ;Teng, S ;Zhang, Q ; Young, MW ；Gogos, C. , "A novel process for simultaneous milling and coating of particulates, 'Towder Technology, Vol. 193, 2009, 65-68)。在研磨过程中，抗坏血酸微粒 彼此之间、并与蜡粉粒子和壁发生碰撞，从而在离散的聚合物涂层内产生细粒子。这种新颖 的方法具有几个优点，如不使用溶剂，减少团聚，并极大地提高了生产效率。核心颗粒通常 也被磨成直径约为10微米的细粒子。
[0011] Zhang等公开了同时研磨并涂覆粗粒子的基于流体能量的方法和设备（Zhang, Q ; Wang, P ；Qian, Z ；Zhu,Linjie ；Gogos, C. , "Simultaneous Milling and Coating of Inorganic Particulates with Polymeric Coating Materials Using a Fluid Energy Mill, "Polymer Engineering and Science, Vol. 50, 2010, pages 2366-2374)。该涂料包 括3微米大小的粒子一巴西棕榈蜡、聚乙烯（PE)、聚四氟乙烯（PTFE)粒子和一种纳米粒子。 该聚合物涂层用作润滑剂和缓冲层，吸收部分动能，并产生具有较大粒径的涂覆颗粒。在此 过程中，核心粒子通常也被磨成细粉末。
[0012] 美国专利第US 7862848号公开了用于干法涂布固体剂型的方法和装置。该方法 包括将固体剂型置于可旋转的、接有地线的壳体中并在其旋转过程中将成膜聚合物粉末组 合物喷涂到该壳体中以在固体剂型上形成聚合物涂层的步骤。该聚合物粉末组合物用静电 喷枪喷涂。还需要固化在固体剂型上的聚合物涂层。
[0013] 美国专利第US 5628945号公开了一种用受控分布的固体状态下的物质干法涂布 核心粒子的方法。使用球磨和机械融合（mechanofusion)在金属-有机基质中产生颗粒状 陶瓷粒子。需要热处理和多个处理步骤以实现微型胶囊粒子的颗粒。该方法在核心粒子上 产生了结构化涂层和受控的划分层。该方法也可用于将微型胶囊凝聚成颗粒。
[0014] 仍然需要改进的用于涂覆API的无溶剂方法。更具体地，具有可接受的处理时间 的用于涂覆API的无溶剂方法是理想的。此外，能够涂布细粒子以提供具有改善的口感和 无磨损/破裂的产品的方法也是合乎需要的。这种涂层还应在API被咽下后使API在相对 短的时间内释放，或使缓释制剂的API更为平缓地释放。
[0015] 发明概述
[0016] 在第一方面，本发明涉及一种用于由包含活性药物成分的核心粒子制备微粒状药 物制剂的方法。将核心粒子与水溶性和/或吸水膨胀性涂料和实质上水不溶性聚合物粒子 混合，以在包含涂覆的核心粒子的微粒状药物制剂上产生离散的涂层。接着，令涂覆的微粒 状药物制剂经受机械应力以使涂层变形为连续膜。该涂层使得API在口中释放的至少前一 分钟有明显的延迟或降低，但允许没有该涂层时能够释放的API的至少90%的量可从该涂 覆的微粒状药物制剂中释放，两种释放都在标准USP溶解试验中以30分钟进行测定。
[0017] 本发明提供了一种生产聚合物涂覆的API的无溶剂方法，使得API在口中释放的 前一分钟或前两分钟内受到控制，但实质上所有的API在相对短的时间内释放。该方法可 以使用API粒子、可溶性和/或吸水膨胀性涂料粒子和实质上水不溶性聚合物粒子的高能 振动或声混合，使用或不使用其它介质。该方法能够单独产生无团聚的各自涂覆的药物颗 粒，并避免或最小化与溶剂类涂覆方法相关的破损和长时间干燥。
[0018] 本发明的另一个方面涉及一种掩盖味道的、涂覆的微粒状药物制剂，其包括包含 API的核心和涂层，该涂层使得API在口中释放的至少前一分钟有明显的延迟或降低，但允 许没有该涂层时能够释放的API的至少90%的量可从该涂覆的微粒状药物制剂中释放，两 种释放都在标准USP溶解试验中以30分钟进行测定。
【附图说明】
[0019] 图1示出了使用流体能量磨（FEM)涂覆有聚乙烯（PE)蜡的抗坏血酸的溶解曲线。
[0020] 图2A是涂覆有20wt % PE蜡的抗坏血酸在低放大倍数下的扫描电子显微镜（SEM) 图像。
[0021] 图2B是涂覆有20wt% PE蜡的抗坏血酸在高放大倍数下的SEM图像。
[0022] 图3示出了各种处理时间下涂覆有PE蜡的抗坏血酸的溶解曲线。
[0023] 图4A是涂覆有PE蜡的抗坏血酸的SEM图像。
[0024] 图4B是涂覆有PE蜡的抗坏血酸的SEM图像，其中所述聚合物层被磨损。
[0025] 图5示出了以各种荷载涂覆有PE蜡的抗坏血酸的溶解曲线。
[0026] 图6示出了涂覆有PE蜡的各种尺寸的抗坏血酸粒子的溶解效率。
[0027] 图7示出了通过逐步加入或单一剂量加入PE蜡的涂覆有PE蜡的抗坏血酸的溶解 曲线。
[0028] 图8示出了在介质的存在下涂覆有PE蜡的抗坏血酸的溶解曲线。
[0029] 图9A是涂覆有PE蜡（无介质）的粗抗坏血酸（362 μ m)在低放大倍数下的SEM 图像。
[0030] 图9B是涂覆有PE蜡（无介质）的粗抗坏血酸（362 μ m)在高放大倍数下的SEM 图像。
[0031 ] 图IOA是涂覆有PE蜡（有介质）的粗抗坏血酸（362 μ m)在低放大倍数下的SEM 图像。
[0032] 图IOB是涂覆有PE蜡（有介质）的粗抗坏血酸（362 μ m)在高放大倍数下的SEM 图像。
[0033] 图IlA是涂覆有PE蜡（无介质）的细抗坏血酸（55 μ m)在低放大倍数下的SEM 图像。
[0034] 图IlB是涂覆有PE蜡（无介质）的细抗坏血酸（55 μ m)在高放大倍数下的SEM 图像。
[0035] 图12A是涂覆有PE蜡（有介质）的细抗坏血酸（55 μ m)在低放大倍数下的SEM 图像。
[0036] 图