5-(取代碳酰氨基)-1h-吲哚-2-碳酰肼衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类Ν' -取代亚甲基-5-(取代碳酰氨基）-1Η-吲哚-2-碳酰肼衍生 物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 研宄表明，细胞周期依赖性激酶（cyclin-dependent kinases, (DKs)功能异常所 引起的细胞周期调控紊乱在各种肿瘤细胞中普遍存在，是导致多种肿瘤发生的重要因素。 ⑶Ks家族目前已经发现的有13个成员（⑶Kl-⑶K13)，根据其功能不同主要分为两大类： 调控细胞周期的CDKs和调苄基因转录的CDKs，CDK9属于后者。CDK9是正性转录延伸因子 b (positive transcription elongation factorb, P-TEFb)中的催化亚基成分，能磷酸化 RNA聚合酶II (RNA polymerase II)和一些负性转录延长因子从而使转录从起始暂停部位 得以延伸。CDK9/CyclinTl的功能异常与多种疾病的发生密切相关，因此CDK9/CyclinT为 艾滋病和肿瘤等重大疾病提供颇有应用前景的药物治疗靶点。近年来，已经有多种CDK抑 制剂作为抗肿瘤药物的祀点进入临床治疗或试验阶段，如Flavopiridol、R-Roscovitine 等。
[0003] 开发CDKs抑制剂抑制其在细胞内的功能，进而达到抗肿瘤的目的，具有很好的应 用前景。因此设计合成具有生物利用度高、抗癌活性明显和毒性低等优点的CDKs抑制剂是 目前研宄的热点。本发明涉及一类Ν' -取代亚甲基-5-(取代碳酰氨基吲哚-2-碳酰肼衍 生物及其制备方法，以及该类衍生物作为CDK9的抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
【发明内容】
[0004] 本发明的第一目的在于提供具有新结构的一类Ν' -取代亚甲基-5-(取代碳酰氨 基）_1Η_ Π 引噪-2-碳酰餅衍生物及其制备方法。
[0005] 本发明的第二目的在于提供一类Ν' -取代亚甲基-5-(取代碳酰氨基）-1Η-吲 哚-2-碳酰肼衍生物在制备预防或治疗涉及CDK9受体相关疾病药物中的应用。
[0006] 所述一类Ν' -取代亚甲基-5-(取代碳酰氨基）-IH-吲哚-2-碳酰肼衍生物的结 构式为：
[0007]
【主权项】
1. 一类Ν' -取代亚甲基-5-(取代碳酰氨基）-IH-吲哚-2-碳酰肼衍生物，其特征在于 其结构式为：
其中，R1代表C ^C8的烷基，未取代的芳基；R2代表C ^C8的烷基，取代或未取代的芳基。
2. 如权利要求1所述一类Ν' -取代亚甲基-5-(取代碳酰氨基）-IH-吲哚-2-碳酰肼 衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤： 1) 合成中间体丙酮酸乙酯对硝基苯腙； 2) 制备中间体5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯； 3) 制备中间体5-氨基-IH-吲哚-2-羧酸乙酯； 4) 制备中间体5-(取代碳酰氨基）-1Η-吲哚-2-羧酸乙酯； 5) 制备中间体5-(取代碳酰氨基）-IH- Π 引噪-2-碳酰肼； 6) 制备Ν' -取代亚甲基-5-(取代碳酰氨基）-IH-吲哚-2-碳酰肼衍生物。
3. 如权利要求1所述一类Ν' -取代亚甲基-5-(取代碳酰氨基）-IH-吲哚-2-碳酰肼 衍生物的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述合成中间体丙酮酸乙酯对硝基苯腙的具 体方法为：在反应瓶中，先依次加入对硝基苯肼、无水乙醇；再加入丙酮酸乙酯，升温加热 回流反应，薄层色谱法检测反应完全后，停止反应，反应液冷却至室温，抽滤，收集滤饼，烘 干得黄色固体产物丙酮酸乙酯对硝基苯腙，收率89%~95%;所述硝基苯肼、无水乙醇和丙 酮酸乙酯的摩尔配比为1 : (5~15) : 1.2;所述升温加热回流反应的时间可为1~2h。
4. 如权利要求1所述一类Ν' -取代亚甲基-5-(取代碳酰氨基）-IH-吲哚-2-碳酰肼 衍生物的制备方法，其特征在于在步骤2)中，所述制备中间体5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯的 具体方法为：在反应瓶中，先依次加入丙酮酸乙酯对硝基苯腙、多聚磷酸；再升温反应，TLC 检测反应完全后，停止反应，反应液冷却至室温，加冰水，抽滤，收集滤饼，烘干得绿色固体 产物5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯，收率88%~95%;所述丙酮酸乙酯对硝基苯腙和多聚磷酸 的摩尔配比为1 : (10~15);所述升温反应的温度可为80~100°C，升温反应的时间可为 1 ~2h〇
5. 如权利要求1所述一类Ν' -取代亚甲基-5-(取代碳酰氨基）-IH-吲哚-2-碳酰肼 衍生物的制备方法，其特征在于在步骤3)中，所述制备中间体5-氨基-IH-吲哚-2-羧酸乙 酯的具体方法为：在反应瓶中，先依次加入乙醇、水、乙酸、铁粉；再升温到65~78°C，分批 加5-硝基吲噪-2-羧酸乙醋，保温反应1~2h，TLC检测反应完全后，停止反应，反应液热 过滤，滤液减压浓缩除去溶剂；浓缩后在滤液中依次加入水和乙酸乙酯，最后用碳酸氢钠调 pH至7~8 ;过滤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩得到的粗产物用 硅胶柱层析分离得红色固体产物5-氨基吲哚-2-羧酸乙酯，收率70%~85% ;所述5-硝 基吲哚-2-羧酸乙酯、铁粉、乙醇、水、乙酸乙酯的摩尔配比为1 : 4 : 40 : 133 : 25;所 述在滤液中依次加入水和乙酸乙酯可在滤液中依次加入与乙醇等体积的水和与乙醇等体 积的乙酸乙酯；所述硅胶柱层析分离的洗脱剂按体积比可为石油醚：乙酸乙酯=3 : 1。
6. 如权利要求1所述一类Ν' -取代亚甲基-5-(取代碳酰氨基）-IH-吲哚-2-碳酰肼 衍生物的制备方法，其特征在于在步骤4)中，所述制备中间体5-(取代碳酰氨基）-IH-吲 哚-2-羧酸乙酯的具体方法为：在反应瓶中，先依次加入5-氨基-IH-吲哚-2-羧酸乙酯、 甲苯、碳酸钾、脂肪酰氯或苯甲酰氯；再升温反应，TLC检测反应完全后，停止反应，冷却，过 滤，水洗，干燥；得到的粗产物用硅胶柱层析分离得白色固体产物5-苯甲酰胺基-IH-吲 哚-2-羧酸乙酯，收率70%~85%;所述5-氨基-IH-吲哚-2-羧酸乙酯、甲苯、碳酸钾、月旨 肪酰氯或苯甲酰氯的摩尔配比为1 : 20 : 1 : 1.2;所述升温反应的温度可为70~80°C， 升温反应的时间可为4~5h;所述硅胶柱层析分离的洗脱剂按体积比可为石油醚：乙酸乙 醋=3 : 1〇
7. 如权利要求1所述一类Ν' -取代亚甲基-5-(取代碳酰氨基）-IH-吲哚-2-碳酰肼 衍生物的制备方法，其特征在于在步骤5)中，所述制备中间体5-(取代碳酰氨基）-IH-吲 哚-2-碳酰肼的具体方法为：在反应瓶中，先依次加入5-(取代碳酰氨基）-IH-吲哚-2-羧 酸乙酯、乙醇、水和肼；再升温回流反应，TLC检测反应完全后，停止反应，冷却，过滤，干燥， 得白色固体产物5-苯甲酰胺基-IH-吲哚-2-碳酰肼，收率70%~80% ;所述5-(取代碳 酰氨基）-1Η-吲哚-2-羧酸乙酯、乙醇、水和肼的摩尔配比为1 : 34 : 64.3;所述升温回 流反应的时间可为8~10h。
8. 如权利要求1所述一类Ν' -取代亚甲基-5-(取代碳酰氨基）-IH-吲哚-2-碳酰肼 衍生物的制备方法，其特征在于在步骤6)中，所述制备Ν' -取代亚甲基-5-(取代碳酰氨 基）-IH-吲哚-2-碳酰肼衍生物的具体方法为：在反应瓶中，先依次加入5-(取代碳酰氨 基）-IH-吲哚-2-碳酰肼、乙醇、脂肪醛或未取代或取代的芳基醛；再升温回流反应，TLC检 测反应完全后，停止反应，冷却，过滤，干燥，得白色固体产物Ν' -取代亚甲基-5-(取代碳 酰氨基）-IH-吲哚-2-碳酰肼衍生物，收率70 %~80 % ;所述5-(取代碳酰氨基）-IH-吲 哚-2-碳酰肼、乙醇、脂肪醛或未取代芳基醛或取代的芳基醛的摩尔配比为I : 10 : 1;所 述升温回流反应的时间可为8~10h。
9. 如权利要求1所述一类Ν' -取代亚甲基-5-(取代碳酰氨基）-IH-吲哚-2-碳酰肼 衍生物在制备预防或治疗涉及CDK9受体相关疾病药物中应用。
10. 如权利要求9所述应用，其特征在于所述CDK9受体相关疾病包括但不限于肿瘤。
【专利摘要】5-(取代碳酰氨基)-1H-吲哚-2-碳酰肼衍生物及其制备方法和应用。制备方法：1)合成中间体丙酮酸乙酯对硝基苯腙；2)制备中间体5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯；3)制备中间体5-氨基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；4)制备中间体5-(取代碳酰氨基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯；5)制备中间体5-(取代碳酰氨基)-1H-吲哚-2-碳酰肼；6)制备N'-取代亚甲基-5-(取代碳酰氨基)-1H-吲哚-2-碳酰肼衍生物。所述一类N'-取代亚甲基-5-(取代碳酰氨基)-1H-吲哚-2-碳酰肼衍生物可在制备预防或治疗涉及CDK9受体相关疾病药物中应用。反应成本低，产率高，反应过程简单易控制，具有抗癌活性。
【IPC分类】A61K31-404, C07D209-42, A61P35-00
【公开号】CN104860866
【申请号】CN201510269973
【发明人】吴振, 周强, 方美娟, 薛玉花, 胡鸿雨, 吴俊 , 廖超, 王慧茹, 秦静波
【申请人】厦门大学
【公开日】2015年8月26日
【申请日】2015年5月25日