一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种含有亚砜亚胺和1，2, 5-恶二唑结 构的ID0抑制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 吲哚胺-2, 3_ 双力[]氧酶（Indoleamine-2, 3-dioxygenase，ID0)是 1967 年 Hayaishi小组首次在细胞内发现的一种含有亚铁血红素的单体酶，cDNA编码蛋白由403氨 基酸组成，分子量为45kDa，它是延着色氨酸-犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶，并且在多 种哺乳动物的组织中具有广泛的表达（Hayaishi 0· et al Science, 1969, 164, 389-396)。 在肿瘤患者的细胞中，IDO常作为诱导肿瘤微环境免疫耐受产生重要的生理作用，其介导的 色氨酸（Tryptophan, Trp)_犬尿氨酸（Kynurenine，Kyn)代谢途径参与了肿瘤免疫逃逸，而 ID0作为诱导肿瘤微环境免疫耐受也产生重要的作用。
[0003] 色氨酸为哺乳动物体内重要的必须氨基酸之一，需要从食物中大量摄取，维持细 胞活化和增殖，以及蛋白质以及一些神经递质的合成。因此，它的缺乏会导致一些重要的 细胞的功能失常。ID0在体内能够催化色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸，降解色氨酸的含 量而造成色氨酸体内的不足，导致肿瘤的发生。而免疫组织学研究显示，犬尿氨酸途径能 够导致兴奋毒素喹啉酸的增多，还会导致阿兹海默等神经系统疾病等多种严重的人类疾病 (Guillemin G. J. et al Neuropathol. and Appl. Neurobiol. 2005, 31，395 - 404)。
[0004] 哺乳动物体内色氨酸限速酶主要有两种：色氨酸双加氧酶（TD0)和IDO。1937 年，Kotake等从兔子肠中纯化出蛋白，并首次发现TD0主要在哺乳动物肝脏中表达，目前 尚未发现他与免疫系统有密切联系。TD0能够催化犬尿氨酸途径，使色氨酸转变为N-甲 醜犬尿氨酸[Higuchi K.et al J.Biochem. 1937, 25, 71-77 ;Shimizu T.et al J. Biol. Chem. 1978, 253, 4700-4706]。1978年，从兔子肠道中纯化的酶，被鉴定是含有亚铁血红素 的双加氧酶（ID0)，ID0是肝脏以外唯一可以催化色氨酸分子中的吲哚氧化裂解，并延犬 尿氨酸途径分解代谢的酶，ID0通常在粘膜较多的器官中表达，如肺，小肠和大肠，直肠， 脾，肾，胃和脑等，分布比较广泛（Hayaishi O.et al, Proceedings of the tenth FEBS meeting，1975, 131 - 144)。在某些特殊或病理条件下，如妊娠，慢性感染，器官移植和肿瘤 等，ID0表达会明显增加，参与介导局部的免疫抑制。
[0005] 研究表明，ID0在肿瘤微环境中可以通过以下几种方式来抑制局部T细胞免疫反 应：色氨酸耗竭、毒性代谢和诱导调节性T细胞增殖。很多情况是在肿瘤中过渡表达，从而 消耗局部的色氨酸，产生大量的犬尿氨酸等代谢产物。事实上，在无色氨酸或犬尿氨酸的培 养条件下，T细胞会发生增殖抑制、活性降低甚至凋亡。而T细胞中存在一个对色氨酸水平 非常敏感的调节点，ID0的作用下，能够使色氨酸消耗，从而导致T细胞停滞于G1期中期， 从而抑制了 T细胞的增殖，也抑制了 T细胞的免疫应答。而T细胞一旦停止增殖，可能就不 会再被刺激作用，这是ID0在体内免疫作用机制（Mellor A. et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 338 (1) : 20-24) (LeRond S. et al J. Exp. Med. 2002, 196 (4) : 447-457)。
[0006] 本领域尚需研发新型的IDO抑制剂。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种新型的含有亚砜亚胺和1，2, 5-恶二唑结构的化合物 作为高效的ID0酶抑制剂。
[0008] 本发明的另一目的在于提供该化合物的制备方法。
[0009] 本发明的第一方面，提供一种通式I化合物或其药学上可以接受的盐、其立体异 构体或其互变异构体、或前药：
[0010]
[0011] 式中，
[0012] R7和R8各自独立为氢、取代或未取代的Ci-Ci。烷基、取代或未取代的CfCi。环烷 基、取代或未取代的CfQ。烯基、取代或未取代的CfQ。炔基、取代或未取代的C 6_C2。芳基、 或取代或未取代的C3_C14杂芳基；R 7和R8可以一起可以形成三至八元环或三至八元杂环， 其中杂原子可以是硫、氧、NH或NR f ;
[0013] R9为C6_C2。芳基、五元或六元杂芳基；R9可以被一个或多个选自下组的基团 取代：卤素、CfC 6烷基、CfC6烷氧基、羟基、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF 5、NRaRb、羧 基、-C0Ra、-COffCf；烷基、-C0NR aRb、-S02Ra、-S02NR aRb、-P (0) Me2、-P (0) (OMe) 2 ;其中各 Ra 和 各Rb各自独立为氢、取代或未取代的(；-(；。烷基、取代或未取代的。环烷基、取代或未 取代的Q-Ci。烯基、取代或未取代的C 6-C2。芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基；R a和Rb 可以一起可以形成三至八元环或四至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRg;
[0014] R2 为 H、-CN、-C (0) Η 或-C (0) Re ;
[0015] X 为一个单键、0, S、NH 或 NRd ;
[0016] R3和R4各自独立为氢、取代或未取代的(；-(；。烷基；R3和R 4可以一起可以形成三 至八元环或三至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRh ;
[0017] R1、Rd、Re、Rf、Rg、R h 独立地为 CfQ。烷基、。环烷基、C6-C2。芳基、或 C3-C14 杂芳 基；R1可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基、羧基、烷 氧基、-CF 3、_SF5 ;
[0018] R1和Rd可以连接形成六至八元环；
[0019] R1和R3可以连接形成五至八元环；
[0020] η 为 2 至 8 ;
[0021] 环Α为1,2, 5-恶二唑环；
[0022] m 为 0 至 2。
[0023] 在另一优选例中，R2为氢或-CN。
[0024] 在另一优选例中，R3和R4各自独立为氢、取代或未取代的。烷基；R 3和R4可 以一起可以形成三至八元环或三至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NR h。
[0025] 在另一优选例中，η为2至6。
[0026] 在另一优选例中，X为ΝΗ。
[0027] 在另一优选例中，R3为氢。
[0028] 在另一优选例中，R4为氢。
[0029] 在另一优选例中，m为0。
[0030] 在另一优选例中，所述化合物如通式（II)所示，
[0031]
[0032] 式中，
[0033] R9为C6_C2。芳基、五元或六元杂芳基；R9可以被一个或多个选自下组的基团 取代：卤素、CfC 6烷基、CfC6烷氧基、羟基、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF 5、NRaRb、羧 基、-C0Ra、-COffO；烷基、-C0NR aRb、-S02Ra、-S02NR aRb ;
[0034] 其中，Ra、Rb、R3、R 4、R1的定义如权利要求1所述；
[0035] R2 为 Η 或-CN ;
[0036] η 为 2-6。
[0037] 在另一优先选例中，R1为。烷基、&_(；。环烷基、C6_C 2。芳基、或。杂芳基； R1可以被一个或多个卤素取代。
[0038] 在另一优选例中，R1为CfQ。烷基；
[0039] R2 为 Η 或-CN ;
[0040] R3和R4各自独立为氢；
[0041] R9为。芳基、五元或六元杂芳基；R9可以被一个或多个选自下组的基团取代： 卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、醛基、-CF 3、-CN、-SF5。
[0042] 在另一优选例中，R1为C「C4烷基；
[0043] R9为。芳基、五元或六元杂芳基；R9可以被一个或多个选自下组的基团取代： 卤素、CfC 6烷基、CfC6烷氧基、羟基、-CF3、-CN、 -SF5〇
[0044] 在另一优选例中，所述化合物为：
[0045] (±) (Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基）_氮羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜亚胺）乙 基）氨基）-1，2, 5-恶二唑-3-甲脒；
[0046] (+) (Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基）-氮'-羟基-4- ((2-(硫-甲基亚砜亚胺）乙基） 氨基）-1，2, 5-恶二唑-3-甲脒；
[0047] (_) (Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基）-氮'-羟基-4- ((2-(硫-甲基亚砜亚胺）乙基） 氨基）-1，2, 5-恶二唑-3-甲脒；
[0048] (±) (Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基）-氮'-羟基-4- ((3-(硫-甲基亚砜亚胺）丙 基）氨基）-1，2, 5-恶二唑-3-甲脒；
[0049] (+) (Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基）-氮'-羟基-4- ((3-(硫-甲基亚砜亚胺）丙基） 氨基）-1，2, 5-恶二唑-3-甲脒；
[0050] (_) (Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基）-氮'-羟基-4- ((3-(硫-甲基亚砜亚胺）丙基） 氨基）-1，2, 5-恶二唑-3-甲脒；
[0051] (±) (Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基）-氮羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜亚胺）丁 基）氨基）-1，2, 5-恶二唑-3-甲脒；
[0052] (+) (Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基）-氮'-羟基-4- ((4-(硫-甲基亚砜亚胺）丁基） 氨基）-1，2, 5-恶二唑-3-甲脒；
[0053] (_) (Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基）-氮'-羟基-4- ((4-(硫-甲基亚砜亚胺）丁基） 氨基）-1，2, 5-恶二唑-3-甲脒；
[0054] (±) (Z)-氮-(4-氟-3-(三氟甲基）苯基）_氮羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜 亚胺）丁基）氨基）-1，2, 5-恶二唑-3-甲脒；
[0055] (+) (Z)-氮-(4-氟-3-(三氟甲基）苯基）-氮'-羟基-4- ((4-(硫-甲基亚砜亚 胺）丁基）氨基）-1，2, 5-恶二唑-3-甲脒；
[0056] (_) (Z)-氮-(4-氟-3-(三氟甲基）苯基）-氮'-羟基-4- ((4-(硫-甲基亚砜亚 胺）丁基）氨基）-1，2, 5-恶二唑-3-甲脒；
[0057] (±) (Z)-氮羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜亚胺）丁基）氨基）_氮-(3-(三氟 甲基）苯基）-1，2, 5-恶二唑-3-甲脒；
[0058] (+) (Z)-氮'-羟基-4- ((4-(硫-甲基亚砜亚胺）丁基）氨基）-氮-(3-(三氟甲 基）苯基）-1，2, 5-恶二唑-3-甲脒；
[0059] (_) (Z)-氮'-羟基-4- ((4-(硫-甲基亚砜亚胺）丁基）氨基）-氮-(3-(三氟甲 基）苯基）-1，2, 5-恶二唑-3-甲脒；
[0060] (±)⑵-氮-(3-溴-4-氟苯基）-氮'-羟基-4- ((2-(硫-甲基亚砜氰基胺）乙 基）氨基）-1，2, 5-恶二唑-3-甲脒；
[0061] (+) (Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基）_氮羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰基胺）乙 基）氨基）-1，2, 5-恶二唑-3-甲脒；或
[0062] (_) (Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基）-氮'-羟基-4- ((2-(硫-甲基亚砜氰基胺）乙 基）氨基）-1，2, 5-恶二唑-3-甲脒。
[0063] 在另一优选例中，所述药学上可接受的盐选自下组：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷 酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐（甲苯磺酸盐）、1_萘磺酸盐、2-萘 磺酸盐、乙酸