利用铝盐催化分步合成nh-1,2,3-三唑的方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种利用铝盐催化分步合成NH-1，2，3-三唑的方法，属于有机及药物 合成技术领域。 技术背景
[0002] 1，2，3-三唑化合物是一类具有重要生理活性的含氮杂环化合物，广泛应用于防腐 剂、农药、光学材料、染料、HI V-1抑制剂、抗菌素、选择性β3-类肾上腺拮抗剂、抗病毒药物和 抗惊厥剂。活性检测表明，4-芳基-ΝΗ-1，2，3_三唑化合物可作为人体蛋氨酸氨基肽酶抑制 剂。最近的文献报道，一些4-芳基-ΝΗ-1，2，3-三唑化合物还具有吲哚胺2，3-双加氧酶抑制 活性，是潜在的ID0抑制剂，因此ΝΗ-1，2，3-三唑化合物可以作为治疗癌症，阿尔茨海默病， 白内障等多种人类重大疾病，市场前景广阔。
[0003] 早期有机叠氮化合物和端炔的1，3_偶极Huisgen环加成反应合成的是1，4_二取代 和1，5_二取代三唑的混合物。该反应需要在叠氮化合物或者炔基上连有强吸电子基团作为 活化基团，且需要高温高压和较长的反应时间。因此，在合成1，4-二取代-1，2，3-三唑化合 物的应用上受到很大限制。
[0004] 1971年，Zefirow等报道了以NaN3和硝基烯烃或腈基烯烃类化合物为原料，DMS0为 溶剂，合成1H-1，2,3-三唑化合物的方法。该类反应虽然可以在室温条件下进行，但必须使 用含硝基或腈基的烯烃作为原料，原料不易得，反应的通用性有限，且产率较低，只有10% ~60%。1994年肩〇1以611小组将芳炔加入了10^中，在吣保护下回流7211，经水洗去掉硅基后， 得到NH-1，2，3-三唑，收率为76 %。在没有Cu( I)催化下，反应需要较高温度和长时间的回 流。2004年，Kim小组报道了 2-吡啶基乙炔和TMSN3在DMF中回流，合成4-(2-吡啶基)-ΝΗ-1， 2，3-三唑，收率38%~71 %。该方法反应温度较高，且产率不高。同年，Yamamoto等报道了在 5mol%的Cul催化下炔和TMSN3之间的环加成反应。该合成方法一 DMF和Me0H(V:V = 9:l)为 溶剂，100°C反应10~24h，合成4-取代-NH-1，2，3-三唑化合物的收率最高可达95%。该方法 的缺点在于反应温度较高，且时间较长。2006年，Barluenga等提出了 一种以（Ε)-β-溴代芳 乙烯和NaN3为原料合成1Η-1，2,3-三唑化合物的有效方法，该方法以Pd 2(dba)3-Xantph〇s为 催化剂，在Dioxane或DMS0溶剂中反应14~24h，几乎可以定量的完成转化。该方法的缺点在 于反应要用到昂贵的钯系列催化剂，且反应时间较长。同年，Weinreb等以一种商品化的4-甲苯基乙烯基砜为原料，在酸催化下的MeOH体系中和NaN3反应，合成了一种有价值的中间 体β-4-甲基苯乙烯叠氮（TSE-N 3)。该中间体通过Cu(I)_催化的1，3_偶极环加成反应得到 TSE-保护的1，2，3-三唑。在THF中用K0Bu-t可以脱去保护基得到4-取代-1H-1，2，3-三唑，收 率61 %~93%。该方法的缺点在于合成步骤较多，反应时间较长。2007年，Cheng小组以自制 的芳基炔腈为原料，和NaN 3环加成合成了一组4-芳基-5-腈基-NH-1，2，3-三唑，收率50 %~ 80%。该方法的缺点在于反应需要较高的温度，且底物较难合成。2008年，Shi等报道了一种 以硝基烯烃、NaN 3和芳醛为原料的三组分反应合成4，5-二取代-NH-1，2，3-三唑的新合成路 线。反应以L-proline催化，在DMS0中室温反应8~10h，收率一般在70%~90%。
[0005] 综上所述，以上合成NH-1，2，3-三唑化合物的方法均生成困难、反应时间长，反应 温度高、产率低、可适底物少或合成困难、原料毒性大或安全性差、催化剂昂贵等缺点。
【发明内容】
[0006] 为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种反应时间短，条件温和，安全 性好，产率高的利用铝盐催化分步合成NH-1，2，3-三唑的方法。
[0007] 为达到上述目的，本发明是通过以下的技术方案来实现的：利用铝盐催化分步合 成NH-1，2，3-三唑的方法，其特征在于:在铝盐催化剂的催化下，硝基烯烃与叠氮化钠发生 1，3_偶极环加成反应，其中硝基稀经为芳基或取代芳基的硝基稀经。
[0008] 按上述方案，所述的铝盐催化剂选自Al2〇3，Al 2(S〇4)3或A1C13。
[0009] 按上述方案，所述的铝盐催化剂为A1C13。
[0010] 按上述方案，铝盐催化剂摩尔用量为硝基烯烃用量的0.05-0.2倍。
[0011] 按上述方案，铝盐催化剂摩尔用量为硝基烯烃用量的0.1倍。
[0012]按上述方案，所用溶剂为DMS0,乙腈，甲醇，乙醇，甲苯，三氯甲烷或THF。
[0013]按上述方案，所用溶剂为DMS0。
[0014] 按上述方案，反应在0-110°C的温度范围内进行。
[0015] 按上述方案，反应在室温条件下进行。
[0016]按上述方案，反应时间为Η .5小时。
[0017] 本发明所涉及的具体反应式如式I所示：
[0018]
[0019]本发明的有益效果是:本发明采用廉价易得的AlCl3、Al2〇3或Al 2(S〇4)3作为催化 剂，铝离子活化了硝基烯烃的硝基，使反应更容易在温和的条件下进行，提高了反应的产 率，方便有效的合成了NH-1，2，3-三唑化合物，与已有的方法相比，本发明所述的反应条件 温和、反应时间段、安全性好、操作简便、反应效率高且催化剂低廉，是一种具有潜在应用价 值的方法。
【具体实施方式】
[0020]为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的 内容不仅仅局限于下面的实施例。
[0021 ] 实施例1:
[0022] 4-苯基-2H_1，2,3-三唑的合成：
[0023]反应式为：
[0024]
[0025] 具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入0.33mmol硝基苯乙烯、0.36mmol叠氮化钠、 0.03mmol AlCl3、2mL DMSO,在室温下磁力搅拌反应1小小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有 机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙 酯/石油醚=1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为 94% 〇
[0026 ]所得产品的核磁氢谱图结果为:4 NMR( 600MHz，DMS〇-d6 )J8.32(s，lH)，7.84(d，J = 7.4Hz，2H)，7.43(t，J = 7.7Hz，2H)，7.33(t，J = 7.4Hz，lH).
[0027] 实施例2:
[0028] 4-苯基-2H_1，2,3-三唑的合成：
[0029] 反应式为：
[0030]
[0031 ] 只'丨平少鄉乃：I?」ulmuL·凶肌沉；ττατ /ju八u 腿斗、〇稀、〇 · 36mmol置氣化纳、 0.03mmol Al2〇3、2mL DMS0,在室温下磁力搅拌反应1小小时后，用乙酸乙酯萃取反应液，有 机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙 酯/石油醚=1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为 73%〇
[0032]所得产品的核磁氢谱图结果为:4 NMR( 600MHz，DMS〇-d6 )^8.32(s，lH)，7.84(d，J = 7.4Hz，2H)，7.43(t，J = 7.7Hz，2H)，7.33(t，J = 7.4Hz，lH).
[0033] 实施例3:
[0034] 4-苯基-2H_1，2,3-三唑的合成：
[0035] 反应式为：
[0036]
[0037] 具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入0.33mmol硝基苯乙烯、0.36mmol叠氮化钠、 0.03mmolAl2(S〇4)3、2mL DMS0,在室温下磁力搅拌反应1小小时后，用乙酸乙酯萃取反应液， 有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂即得粗产品，粗产品用乙酸乙 酯/石油醚=1:5(V/V)为淋洗液进行柱分离提纯即得所需产品，产品为白色固体，收率为 75%。
[0038] 所得产品的核磁氢谱图结果为:4 NMR(600MHz，DMS〇-d6): δ8.32(s，1H)，7.84(d，J = 7.4Hz，2H)，7.43(t，J = 7.7Hz，2H)，7.33(t，J = 7.4Hz，lH).
[0039] 实施例4:
[0040] 4-对甲基苯基-2H-1，2，3-三唑的合成：
[0041 ]反应式为：
[0042]
[0043] 具体步骤为：向50mL圆底烧瓶中加入0.33mmol硝基对甲基苯乙烯、0.36mmol叠氮 化钠 、Ο . 03mmo 1A1 Cl3、2mL DMSO，在室温下磁力搅拌反应1小小时后，用乙酸乙酯萃取