一种口服丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化学医药领域，特别是涉及5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟 基乙氧基)-1_甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺的晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002]抗癌新药Binimetinib(MEK162)是由艾瑞制药(Array Biopharma)研发的一种口 服丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase)抑制剂，目前在美国处于三 期临床试验，用于NRAS基因突变体黑色素瘤，BRAF基因突变体黑色素瘤及复发性低级血浆 卵巢癌患者的治疗。该药物的化学名称为:5- [(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N- (2-羟基乙 氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，其结构式如式（I)所示。
[0003]
[0004] 固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和 生物利用度，并且会导致临床药效的差异。然而，目前尚无式(I)化合物的晶型的相关报导， 因此，有必要对式（I)化合物进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型。
[0005] 本发明的发明人在研究过程中惊奇的发现了式（I)化合物的两种晶型。并且本发 明的晶型稳定性好，溶解度、引湿性符合药用要求，且制备方法简单，成本低廉，对未来该药 物的优化和开发具有重要价值。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的是提供一种式(I)化合物的晶型，晶型A。
[0007] 本发明提供的晶型a，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为20.3° 土 0.2°、28·3° ±0.2°、11.1° ±0.2°处具有特征峰。
[0008] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值 为16.2° ±0.2°、11.7° ±0.2°、18.9° ±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰;优选的本 发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为16.2° ±0.2°、11.7° 土 0.2°、18.9° ±0.2°处具有特征峰。
[0009] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值 为23.7° ± 0.2°、9.4° ± 0.2°、22.7° ± 0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰;优选的本发 明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为23.7° ±0.2°、9.4° 土 0.2°、22.7° ± 0.2°处具有特征峰。
[0010] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本如图1 所示。
[0011] 本发明提供的晶型A，其特征在于，加热至221°C附近开始出现吸热峰，其差示扫描 量热分析图基本如图2所示。
[0012] 本发明提供的晶型A，其特征在于，加热至200°C时，具有约0.7 %的重量损失梯度， 其热重分析图基本如图3所示。
[0013] 更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，晶型A是无水物。
[0014] 本发明的另一个目的是提供晶型A的制备方法，其特征在于，将式（I)化合物加入 正溶剂并通过反溶剂添加制得或加入适当的析晶溶剂中，通过挥发、加热降温或悬浮搅拌 制得。
[0015]更进一步的，其中反溶剂添加所用到的正溶剂包括醇类、醚类、酮类、经基腈、酰胺 类，反溶剂包括醇类、酯类、卤代烷烃类、水。更进一步的，正溶剂包括但不限于醇类、醚类、 酮类、乙腈、二甲基甲酰胺，反溶剂包括但不限于乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、水。
[0016] 其中挥发、加热降温或悬浮搅拌所用的析晶溶剂包括醇类、酮类、卤代烷烃类、烷 烃类、醚类、芳香烃类、酯类、羧酸类、烃基腈、水、酰胺类中的一种或多种溶剂的混合溶剂。 其中，醇类包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇，酮类包括但不限于甲乙酮、甲基异丁酮，卤代 烷烃包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷，烷烃包括但不限于正庚烷、辛烷，醚类包括但不限 于甲基叔丁基醚，芳香烃类包括但不限于甲苯、二甲苯，酯类包括但不限于乙酸乙酯、乙酸 异丙酯，羧酸类包括但不限于乙酸，烃基腈包括但不限于乙腈，酰胺类包括但不限于二甲基 甲酰胺。
[0017] 本发明的另一个目的是提供一种式(I)化合物的晶型，晶型B。
[0018] 本发明提供的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为25.3° 土 0.2°、18.7° ±0.2°、16.8° ±0.2°处具有特征峰。
[0019] 更进一步的，本发明提供的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值 为17.2° ±0.2°、29.7° ±0.2°、32.5° ±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰;优选的本 发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为17.2° ±0.2°、29.7° 土 0.2°、32.5° ± 0.2°处具有特征峰。
[0020] 更进一步的，本发明提供的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值 为25.7° ±0.2°、21.5° ±0.2°、23.0° ±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰；优选的本 发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为25.7° ±0.2°、21.5° 土 0.2°、23.0° ± 0.2°处具有特征峰。
[0021] 更进一步的，本发明提供的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本如图4 所示。
[0022] 本发明提供的晶型B，其特征在于，加热至89°C附近开始出现吸热峰，其差示扫描 量热分析图基本如图5所示。
[0023] 本发明提供的晶型B，其特征在于，加热至120°C时，具有约21.6 %的重量损失梯 度，其热重分析图基本如图6所示。
[0024] 更进一步的，本发明提供的晶型B，其特征在于，晶型B是二乙酸溶剂合物。
[0025] 本发明的另一个目的是提供晶型B的制备方法，包括将(I)化合物的固体溶解于乙 酸中，通过反溶剂添加法加入甲苯溶剂，搅拌析晶制得。
[0026] 更进一步的，本发明提供的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物包含有效量 的晶型A或晶型B或其混合物及药学上可接受的赋形剂。
[0027] 更进一步的，本发明所述的药用组合物中，式(I)化合物的晶型A或晶型B或其混合 物可用于制备治疗癌症药物，特别是黑色素瘤和卵巢癌药物制剂中的用途。
[0028]本发明的有益效果为：
[0029] 目前尚无专利或文献报导式(I)化合物的晶型，本发明的发明人通过经过研究，突 破了这一难题，找到了两种适合开发的晶型。
[0030] 本发明提供的晶型稳定性好，工艺提纯效果显著。能很好地避免药物储存以及开 发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变。
[0031] 本发明提供的晶型引湿性较低，满足生物利用度和药效要求，在制备工艺中无需 特殊的干燥条件，简化了药物的制备工艺和后处理工艺，且不易受湿度影响，对储存条件要 求不苛刻，便于长期贮存，大大降低了物料储存以及质量控制方面的成本，具有很强的经济 价值。
【附图说明】
[0032] 图1为晶型A的XRTO图
[0033] 图2为晶型A的DSC图
[0034] 图3为晶型A的TGA图
[0035] 图4为晶型B的XRTO图
[0036] 图5为晶型B的DSC图
[0037] 图6为晶型B的TGA图
[0038] 图7为晶型B的1H NMR图
[0039] 图8为晶型Α的DVS图
[0040]图9为晶型A不同条件下XRH)对比图（从上到下依次为测试前的XRPD，5°C条件下放 置11个月的XRPD，25°C、60%RH条件下放置11个月的XRPD，40°C、75%RH条件下放置11个月 的XRPD)
[0041] 图10为晶型B不同条件下XRro对比图（从上到下依次为测试前的XRPD，室温条件下 放置2个星期的XRPD)
【具体实施方式】
[0042] 以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。 本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为 本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
[0043]下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。 起始的式（I)化合物可以通过已知制备方法得到，例如按照专利CN101633645B制备得到。 [0044]本发明中所用到的缩写的解释如下：
[0045] XRPD :X射线粉末衍射 [0046] DSC:差示扫描量热分析
[0047] TGA:热重分析
[0048] 咕NMR:液态核磁氢谱 [0049] DVS:动态水分吸附
[0050]本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采 集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
[0051 ] X射线反射参数:Cu，Ka
[0052] Kal (A)： 1.540598 ；Ka2(A): 1.544426
[0053] Κα2/Κα1 强度比例：0.50
[0054] 电压:45仟伏特(kV)
[0055] 电流:40毫安培(mA)
[0056] 扫描范围：自3.0至40.0度
[0057] 本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示 扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：
[0058] 扫描速率：10°C/min
[0059] 保护气体:氮气
[0060]本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA) 的方法参数如下：
[0061] 扫描速率:10°C/min
[0062] 保护气体:氮气
[0063] 本发明所述动态水分吸附（DVS)图在由SMS公司（Surface Measurement Systems Ltd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：
[0064] 温度:25°C
[0065] 载气，流速:N2,200毫升/分钟
[0066] 单位时间质量变化:0.002%/分钟
[0067] 相对湿度范围：〇%RH_95%RH
[0068] 实施例1
[0069]式（I)化合物晶型A的制备方法：
[0070] 将10.2mg的式（I)化合物溶解于1.8mL甲醇中，通过0.45μπι的尼龙滤头过滤，得到 清液放置于1.5mL小瓶中，在室温下挥发得到固体晶型Α。
[0071] 本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表1所示，其XRH)图如图1。
[0072] 表 1
[0073]
[0074]
[0075] 实施例2
[0076] 式（I)化合物晶型A的制备方法：
[0077] 将12.Omg的式（I)化合物加入1.2mL四氢呋喃中，在室温下以500r/min的速率搅拌 三天，离心得到固体即为晶型A