3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸的制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学合成领域，具体涉及制药中间体-3-[2-(3-氯苯基）乙基]-2-吡 啶甲酸的制备工艺。
【背景技术】
[0002] 3-[2-(3_氯苯基）乙基]-2-吡啶甲酸（II)是合成如式III所示的三环酮的主要 中间体，而该三环酮（III)又是合成氯雷他定（IV)、地氯雷他定（V)、卢帕他定（VI)等第 二代抗组胺药物的重要中间体。
[0003]
[0004] 现有技术在3-[2-(3_氯苯基）乙基]-2-吡啶甲酸（II)的合成中，由相应的 2_吡啶甲酰胺类化合物（式I)直接水解成羧酸，反应较难进行；因此由2-吡啶甲酰胺类 化合物（式I)合成式II的化合物通常都是先将式I的化合物转化为3- [2- (3-氯苯基）乙 基]-2-氰基吡啶，再经氰基水解、酸化得到式II化合物。张万金（中国医药工业杂志2006， 37 (7) :433-435)就是利用此方法将3-[2-(3_氯苯基）乙基]-N-叔丁基-2-吡啶甲酰胺 (I)先转变为3-[2-(3_氯苯基）乙基]-2-氰基吡啶（VII)(此过程需要使用剧毒试剂三氯 氧磷），再将其在碱性条件下回流12小时，然后调pH为4-5,最后得到式II化合物，总收率 63. 7%。
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[0006] 1988年专利US4731447报道的合成方法是：将3-[2-(3-氯苯基）乙基]-N-叔丁 基-2-吡啶甲酰胺、浓硫酸及水的混合物回流2小时，然后，将反应液冷至35°C，加冰，再用 50%的氢氧化钠水溶液调pH为11，再加冰、乙酸乙酯、己烷，所得混合物用硫酸调pH为4， 搅拌1小时后过滤，得到粗品，在75°C左右用乙酸乙酯回流将其溶解，然后活性炭脱色、过 滤，滤液浓缩后冷至15°C析晶，过滤，再用乙酸乙酯与己烷组成的溶液洗涤，于50°C下干燥 得到式II化合物，收率60%。发明人也多次尝试了该专利公开的合成及办法，但得到的式II 化合物收率较低，纯度也不很高，分析可能是由于此法是利用水做溶剂，在加料阶段具有氧 化性的浓硫酸会将底物氧化，产生副产物，从而一方面导致产物收率低，另外一方面也导致 后处理得到的产物纯度不很高，同时，浓硫酸遇水会剧烈放热，造成安全隐患。此外，该合成 方法中的操作也较繁琐。
[0007] 苏熠东（氯雷他定及地洛他定的合成，华东理工大学，2002 :26-38)在其论文中使 用40%的硫酸水溶液与式I化合物加热回流120小时以上，经多次实验，都很难得到式II 化合物。可见，利用此浓度的硫酸水溶液水解式I化合物很难得到式II化合物。后其利用 二氯氧磷先将式I化合物转化为3-[2-(3-氯苯基）乙基]-2-氰基批陡，再碱性水解、酸化 才得到式II化合物，两步收率78. 4%。
[0008] 2003年专利W02003040140报道的方法为：2_氰基-3-甲基吡啶与2-甲基-2-氨 基丙醇反应生成2-(4, 4-二甲基-4, 5-二氢恶唑-2-基）-3-甲基吡啶。然后，在惰性 溶剂、低温及强碱二异丙基胺锂的条件下进行烷基化反应，得到3-[2-(3_氯苯基）乙 基]-2- (4, 4-二甲基-4, 5-二氢恶唑-2-基）吡陡，其在31 %的盐酸中加热回流8小时后， 经后处理得到式II化合物。其中最后一步反应水解的收率只有50%左右，重复性较差。
[0009] 2003年专利W02003016281报道的方法为：将溶有二异丙基胺的四氢呋喃溶液冷 至0°C，加入叔丁醇钾，再将此溶液冷至-50°c，加入正丁基锂的己烷溶液，然后，在-40°c以 下滴加3-甲基-2-吡啶甲酸的四氢呋喃与三乙胺的混合溶液，加完后，再在-45至-35°C下 滴加间氯苄氯，室温下搅拌过夜。经后处理得到式II化合物的盐酸盐，收率88%。此法中 的底物3-甲基-2-吡啶甲酸不易获得，路线的总成本较高。
[0010] 2006年专利W02006006184报道的方法为：将3-[2-(3-氯苯基）乙基]-2-氰 基吡啶、浓硫酸及水的混合物在120_122°C下回流10-12小时，反应混合物冷至90°C后 倒入冷水中，再用20 %氢氧化钠水溶液调pH至3. 2-3. 5,得到式II化合物，收率94. 4%， 纯度99.12%(即1^〇。此法中的3-[2-(3-氯苯基）乙基]-2-氰基吡啶是利用乂1二 甲基甲酰氯、硫酸二甲酯、氰化钠水溶液与3-[2-(3_氯苯基）乙基]吡啶氮氧化物发生 Reissert-Henze 反应得到。
[0011] 张广等（中国医药工业杂志2013,44(12) :1215-1216, 1231)报道的方法是：在室 温下将甲磺酸滴加到盛有3-[2-(3_氯苯基）乙基]-N-叔丁基-2-吡啶甲酰胺的反应瓶 中，然后将所得溶液直接加热到170°C，此温度下反应4. 5小时，冷至室温后，经后处理得到 式II化合物，收率80. 7%。此方法中甲磺酸较贵，成本较高。
[0012] 综上所述，3-[2-(3_氯苯基）乙基]-2-吡啶甲酸（II)的现有制备工艺要么收率 低，要么需要将底物先转化为氰基再进行水解制备，收率虽有提高，但增加了反应步数，不 利于工业化生产。因此，迫切需要提供一种可进行工业化大规模生产3-[2-(3-氯苯基）乙 基]-2-吡啶甲酸的制备工艺，即需要提供一种低成本、环保、产率高的3-[2-(3_氯苯基） 乙基]-2-吡啶甲酸的制备工艺。
【发明内容】
[0013] 本发明旨在提供一种环保、产率高的3-[2-(3_氯苯基）乙基]-2-吡啶甲酸的制 备工艺。
[0014] 本发明提供了一种3-[2-(3_氯苯基）乙基]-2-吡啶甲酸（式II或化合物II)的 制备工艺，反应式如下，
[0015]
[0016] 其中取代基R为氧、叔丁基、苯基或取代苯基；
[0017] 该方法包括：将反应底物3- [2- (3-氯苯基）乙基]-N-R取代-2-吡啶甲酰胺类化 合物I (式I或化合物I)与50-70 %的硫酸水溶液中在适当温度下下反应得到3-[2-(3-氯 苯基）乙基]-2-吡啶甲酸。
[0018] 上述本发明的制备工艺中，所述反应底物化合物I的取代基R为氢或叔丁基；更优 选叔丁基。
[0019] 一种优选的实施方式，所述50-70%的硫酸水溶液的浓度为60-68%。
[0020] 一种优选的实施方式，所述适当温度为室温-反应液的回流温度。
[0021] -种优选的实施方式，所述反应底物化合物I与50% -70 %硫酸水溶液的物质的 量之比或称为摩尔比是1:2-8,优选1:2. 5-7,更优选1:3-7。
[0022] -种优选的实施方式，所述硫酸水溶液的用量为l_2ml/g化合物I，优选1. 5_2ml/ g化合物I。
[0023] 按照常理，本发明的反应时间可以通过层析监控知悉，例如，薄层层析TLC监控反 应底物是否反应完全。
[0024] 为清楚阐明并不意欲限制本发明，以下提供本发明制备工艺的详细操作，包括步 骤：
[0025] 1)、将结构如式I所不的3_ [2_ (3_氯苯基）乙基]-N-叔丁基_2_批陡甲酰胺类化 合物加入到反应瓶，室温下，滴加50-70%的硫酸水溶液，搅拌一段时间后，得到反应液1 ;
[0026] 2)、将反应液1升温至回流，反应结束得到反应液2 ;
[0027] 3)、将反应液2冷却至室温，加入40% (w/w)的氢氧化钠水溶液调节pH 9-10。然 后，加入甲苯搅拌，一段时间后，得到溶液3 ;
[0028] 4)、将溶液3过滤，滤液转入分液漏斗，甲苯相用适量的水洗涤一次，洗涤液与水 相及滤饼合并在一起，得到溶液4 ;
[0029] 5)、使用2. 4M(M为摩尔浓度）的盐酸水溶液调溶液4的pH4-5,再用乙酸乙酯萃 取，干燥、过滤、浓缩，得式II化合物。
[0030] 发明人经过广泛而深入的研究，发现以结构如式I所示的化合物作为起始原料进 行水解反应时，不同浓度的硫酸对反应结果影响很大，甚至有可能得不到式II化合物。合 适浓度的硫酸水溶液可以大幅提高收率；在本发明的制备工艺中，硫酸水溶液的合适浓度 为50-70%，此浓度是本发明制备工艺的关键步骤。
[0031] 本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。因此除有特别说明， 所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。由本发明制得的式II化合物，经酰氯化 后可用于制备三环酮，如式III所示的化合物。用