一种美他多辛杂质化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体而言，涉及一种美他多辛杂质化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 目前，美他多辛，化学名称为吡多醇L-2吡咯烷酮-5-羧酸盐，由意大利Laboratori Baldacci SPA公司研制开发，1985年9月在意大利上市，商品名为Metadoxil;其适应症为酒 精性肝病。酒精性肝病患者群体巨大，且有增长趋势。美他多辛作为治疗酒精性肝病药物， 能够改善由于长期饮酒导致的肝功能损害。动物试验显示，美他多辛具有抗肝细胞脂质过 氧化的作用，可以减轻慢性酒精中毒动物肝细胞内脂肪的蓄积;其降低血中酒精的机制仍 不完全明确，一般认为人体内酒精主要经乙醇脱氢酶(ADH)转化为乙醛，乙醛又经乙醛脱氢 酶(ALDH)转化为乙酸，再经三羧酸循环最后氧化为〇) 2和出0,因乙醇的代谢速度主要取决于 肝内代谢酶的活力，而美他多辛可阻止乙醇脱氢酶的失活，使体内ADH维持在正常水平，加 速乙醇及其代谢产物乙醛和酮体经肾脏排泄。随着美他多辛药品广泛使用，作为药品其质 量品质越来越为广大受用人群关注。而现有的研究显示，美他多辛药品中存在一些特定的 杂质，这些特定杂质对药品质量来说是一种重大隐患，严重影响使用美他多辛药品的人群 的身体健康。而目前，对这些特定杂质的研究和揭示都还未见相关报道，其制备方法更少 见，这给人们在提高美他多辛药品质量的过程带来了诸多问题。
【发明内容】
[0003] 鉴于国内外美他多辛的药品标准中无特定杂质研究，且无高效制备方法的现状， 对该杂质的制备显得格外重要。
[0004] 本发明的目的在于提供一种美他多辛杂质化合物的制备方法，能够制备美他多辛 杂质化合物，进而促使美他多辛药品的质量标准的提高，为使用美他多辛药品的人群提供 健康保障。
[0005] 本发明解决其技术问题采用以下技术方案来实现的。
[0006] -种美他多辛杂质化合物的制备方法：
[0007] 于压力反应釜中，将美他多辛溶于反应溶剂中，其中，反应溶剂包括水，使用碱性 试剂调节反应体系pH至5.0~8.0;控制反应温度为30~100 °C，控制反应压力0~33psi，TLC 检测，反应完全后;得到的反应产物中包括美他多辛杂质化合物。
[0008] 上述反应中的美他多辛，化学名称为吡多醇L-2吡咯烷酮-5-羧酸盐，分子结构式 为
V
[0009] 上述反应得到的反应产物中的美他多辛杂质化合物的分子结构式为 -1 其化学名称为1-((3-羟基-5-(羟甲基)-2-甲基吡啶-4-基）甲基)-4，
v .， 5-二(羟甲基)-2-甲基吡啶-1-鑰-3-酚内盐，上述反应的反应方程式如图1所示。
[0010] 进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述pH为6.0~6.5。
[0011] 进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述碱性试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇 钠或乙醇钠，更优选地，碱性试剂为氢氧化钠。
[0012] 进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述反应溶剂还包括醇类溶剂。
[0013] 进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述醇类有溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，更 优选地，醇类溶剂为异丙醇。
[0014] 进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述醇类溶剂与水的体积比为0~3.5:1。
[0015] 进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述醇类溶剂与水的体积比为3:1。
[0016] 进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述反应温度为50~80°C，更优选地，反应 温度为60°C。
[0017] 进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述反应压力为5~15psi，更优选地，反应 压力为8.5psi。
[0018] 进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述反应容器中充入惰性气体，反应在惰性 气体氛围中进行，惰性气体优选为氮气或氩气，更优选地，惰性气体为氮气。
[0019] 本发明的美他多辛杂质化合物的制作方法的有益效果是：以美他多辛为原料，在 反应溶剂的pH为5.0~8.0、反应温度为30°C~100°C、反应压力为0~33psi以及反应3~8小 时的反应条件下反应，得到美他多辛杂质化合物，该化合物的分子结构式为
化学名称为1-((3-羟基-5-(羟甲基)-2-甲基吡啶-4-基）甲基)-4,5_ ， 二(羟甲基)-2_甲基吡啶-1-鑰-3-酚内盐，该化合物的获取能够促使美他多辛药品的质量 标准的提高，为使用美他多辛药品的人群提供健康保障。
【附图说明】
[0020] 为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附 图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对 范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这 些附图获得其他相关的附图。
[0021] 图1为本发明提供的美他多辛杂质化合物的化学反应方程式；
[0022] 图2为本发明实施例1的美他多辛杂质化合物的核磁共振氢谱图；
[0023] 图3为本发明实施例1的美他多辛杂质化合物的核磁共振碳谱图；
[0024] 图4为本发明实施例1的美他多辛杂质化合物的高分辩率质谱图。
【具体实施方式】
[0025] 为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中 的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建 议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产 品。
[0026] 以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
[0027] 实施例1
[0028]在氮气保护下，于1L压力反应釜中加入50g美他多辛，500ml水;开启搅拌，固体溶 解后以20%氢氧化钠水溶液调节反应体系pH至6.0，控制反应温度为50°C、反应压力 9.5psi，反应3小时。TLC监控至反应完全。反应液经减压浓缩，柱层析纯化得到固体，即美他 多辛杂质化合物，重量为5.7g，收率为21.9 %，纯度为98.8 %。经核磁共振（以D20为溶剂)和 高分辨质谱检测后，该美他多辛杂质化合物的结构式）
?分子式为 C16H21N2〇5,其化学名称为卜（（3-羟基-5-(羟甲基)-2-甲基吡啶-4-基）甲基)-4,5_二(羟甲 基)_2_甲基P比啶-1-鐵-3-酸内盐。
[0029] 以下分别是核磁共振氢谱数据、碳谱数据以及高分辨质谱数据：
[0030] 咕 MMR(600MHz，D20)J2.340(s，3H)，S2.570(s，3H)，S4.469(s，2H)，S4.508(s， 2H),54.638(s,2H),55.455(s,2H),57.132(saH),57.519(saH)；
[0031 ] 13C NMR(150MHz，D20): δ12·85，δ15·23，δ48·80，δ52·18，δ56·13，δ58·61，δ59·07，δ 122.77，δ124.28，δ132.35，δ135.20，δ137.10，δ138.29，δ145.80，δ146.60，δ163.09;
[0032] HR-MS(ESI)：321.1446[Μ+Η]+〇
[0033] HPLC分析方法：