专利名称：一种制备美他多辛的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备药物的方法，特别是关于一种制备美他多辛的方法。
背景技术：
美他多辛(metadoxine)的化学名称是5-酮基-L-脯氨酸与5-羟基-6-甲基-3，4-吡啶二甲醇的(1∶1)盐，其分子式为C8H11NO3·C5H7NO3，分子量为298.29。美国化学文摘(CAS)登记号为74536-44-0。美他多辛的别名维生素B6焦谷氨酸盐，其结构式为 美他多辛是一种代谢平衡药，用于治疗急性和慢性酒精中毒，酒精性肝病。1985年美他多辛首先在意大利上市，商品名为Metadoxil。在药品说明书中，美他多辛的药理作用被阐述为实验研究证明美他多辛对酒精性肝病有积极作用。美他多辛可使肝脏三磷酸腺甙(ATP)浓度及细胞内氨基酸转运增加，它能使色氨酸吡咯酶不被乙醇抑制。美他多辛对急、慢性酒精中毒也有效，特别是它能加速血浆及尿中乙醇及乙醛的清除。
意大利专利IT1131855揭示了维生素B6焦谷氨酸盐治疗急性酒精中毒的有效作用，并提供了制备方法。该方法主要是，将维生素B6(而不是维生素B6碱，这是两种不同的起始原料)与焦谷氨酸一起在溶液(主要是乙醇)中加热搅拌30分钟，冷却使其析出沉淀。然后经过一个离子交换色谱纯化，最后通过减压脱除洗脱液，残液沉淀得到目标产物。国际专利WO9419324宣称提供了一个工业规模生产维生素B6焦谷氨酸盐的方法，该方法主要是，将等摩尔量的维生素B6碱与焦谷氨酸固体粉末彻底混合，然后加入少量异丙醇(其中含5～10％去离子水)进行反应。产物以结晶状态析出后，直接研磨(而不是通过过滤分离)，干燥，最后用异丙醇重结晶。在国内，有人在参照WO9419324的方法基础上，提出了固相合成美他多辛的方法。
上述制备美他多辛的方法存在以下缺陷意大利专利IT1131855提供的制备美他多辛的方法，步骤长，且需要经过一个离子交换色谱纯化，不利于工业化。国际专利WO9419324只提供了一个很粗略的制备美他多辛的方法，比如只要求“加入少量异丙醇”，但并没有具体描述加入异丙醇的量，或定量的范围。而且，在本申请人的实验室条件下，严格按其实施例所列出的条件(数量，温度，时间等)进行多次重复实验，得不到符合其要求的美他多辛产品。所得固体熔点偏低或偏高，熔程偏长，说明按其实施例所列出的方法，原料未完全反应。而国内的固相合成方法，则需将维生素B6碱与焦谷氨酸固体粉末经研磨至放热发粘，这样固体会黏附在容器上，因而此方法只适合实验室小试，不适合工业生产，且其产品纯度只达到96％，不能达到药物级标准。在工业化规模生产上，很难将“需经研磨至放热发粘，会黏附在容器上”的两反应物混合均匀，如果加入的溶剂少，又不能充分混合，就很难完全反应。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的是提供一种简便可行，易产业化的制备美他多辛的方法。
为实现上述目的，本发明采取以下技术方案一种制备美他多辛的方法，其特征是在维生素B6碱与焦谷氨酸的固体粉末混合物中加入异丙醇，进行反应，然后过滤，所得固体经干燥后即得美他多辛；所述维生素B6碱与焦谷氨酸为等摩尔量；所述焦谷氨酸与异丙醇的重量份数比＝1∶1.0～4，优化焦谷氨酸与异丙醇的重量份数比＝1∶1.3～3；所述异丙醇中含有0～5％的去离子水；所述维生素B6碱与焦谷氨酸固体粉末的混合物中加入异丙醇后进行反应的温度为25～45℃，优化反应温度为30～40℃，反应时间为30分钟～24小时，化学反应方程式为 所述干燥为真空干燥，干燥温度为25～45℃。
本发明由于采取以上技术方案，其具有以下优点1、本发明方法与以前的方法相比较，制备过程新颖，简单易控。2、在本发明方法中，维生素B6碱与焦谷氨酸固体粉末可以预先混合均匀，其混合过程一直是干粉状，不会发粘，也不需要研磨至放热发粘，有利于工业生产。3、在本发明方法中，加入异丙醇的量明确，而不是像WO94193所表达的只“加入少量异丙醇”，而没有一个定量的范围。4、与WO9419324中实施例描述的反应过程加入异丙醇的量相比，本发明反应过程加入异丙醇的量更多，从而保证了两种反应原料的固体粉末能充分溶解并混合均匀，进而完全反应；也保证了生成的产物不会瞬间大量析出而将未反应的原料包裹在中间致使不能完全反应；但是，本发明方法所使用的异丙醇的量与WO9419324方法所使用的异丙醇的总量相比却更少，这是因为本发明方法不需要用异丙醇重结晶，总体上减少了溶剂的使用量，节约了成本，本发明方法与WO9419324方法比较有质的区别。5、WO9419324要求“加入少量异丙醇(含5～10％去离子水)反应”，而本发明中，异丙醇中去离子水的含量在5％以下，对此本发明方法与WO9419324显著不同。6、本发明方法为液相反应，而国内的固相合成方法其本质反应是固相合成。7、本发明方法不需要精制就能得到药物级美他多辛，节省了制备步骤，易于操作，产率高，是一种易产业化的制备药物级美他多辛的方法。
图1是实施例1制备的美他多辛的红外吸收光谱(IR)2是实施例1制备的美他多辛的差示扫描量热分析(DSC)3是实施例1制备的美他多辛的核磁共振氢谱(1HNMR)4是实施例2制备的美他多辛的红外吸收光谱(IR)5是实施例2制备的美他多辛的差示扫描量热分析(DSC)6是实施例2制备的美他多辛的核磁共振氢谱(1HNMR)图具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明方法进行详细地描述。以下实施例描述的制备美他多辛的方法，仅仅是用于说明本发明方法，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1将22.68g L-焦谷氨酸(0.176mol)与29.70g维生素B6碱(0.176mol)混合均匀，此过程中没有发粘，一直为干粉状。将此混合粉末放入150ml反应瓶中，然后搅拌下加入40ml异丙醇，异丙醇中含有1.5ml去离子水(其中异丙醇的比重为0.7851)，35℃水浴下搅拌2小时，保温35℃静置15小时。然后过滤，将所得白色固体在35℃下真空干燥4小时，研细，过80目筛，再在35℃下真空干燥5小时，即得45.00g白色固体，产物为美他多辛，收率为85.9％。
本实施例获取的反应产物为白色无臭结晶性粉末，微带酸味，极易溶于水，微溶于冷乙醇，不溶于如丙酮、乙醚、氯仿、苯等普通有机溶剂，与美他多辛性质相符。美他多辛产物的结构可从以下几方面得到确证
1、反应产物的熔点有别于两反应物的熔点，产物的熔点范围较窄，与文献相符，说明反应产物已经是新化合物。
2、红外吸收光谱(IR)图显示美他多辛作为离子对盐的特征吸收，不同于两起始反应物的特征吸收。
3、差示扫描量热分析(DSC)进一步证实了离子对盐的形成。
4、核磁共振氢谱(1HNMR)检测与美他多辛结构相符。
5、元素分析数据与结构相符。
6、含量测定显示反应产物达到药物级美他多辛的标准。
本实施例的反应产物为美他多辛结构的具体确证1、反应产物的熔点99.4～100.5℃，与文献中的美他多辛相符；2、如图1所示，红外吸收光谱(IR)图显示，美他多辛离子对盐的特征吸收，不同于两起始反应物的特征吸收；3、如图2所示，差示扫描量热分析(DSC)图显示，DSC与美他多辛熔点相吻合；4、如图3所示，核磁共振氢谱(1HNMR)检测(D2O，TMS，300MHz)δppm 1.825-1.917(1H，m，CH2-CH2)，2.189-2.243(2H，m，CH2-CH2)，2.271-2.369(1H，m，CH2-CH2)，2.432(3H，s，CH3)，3.983-4.031(1H，m，CH)，4.606(2H，s，CH2OH)，4.786(2H，s，CH2OH)，7.888(1H，s，H-Ar)，与美他多辛结构相符；5、元素分析使用仪器型号德国Elementar公司Vario EL元素分析仪。
反应产物分析结果产物分子式为C8H11NO3·C5H7NO3C(％)H(％) N(％)计算值 52.346.089.39实际值 52.066.129.346、含量测定美他多辛产品纯度为99.8％。
实施例2将8.663g L-焦谷氨酸(0.0671mol)与11.353g维生素B6碱(0.0671mol)分别放入100ml反应瓶，然后搅拌下加入30ml异丙醇，异丙醇中含有1.0ml去离子水，38℃水浴下搅拌16小时，然后过滤，将所得白色固体在40℃下真空干燥3小时，研细，过100目筛，再在40℃下真空干燥12小时，即得16.19g白色固体，产物为美他多辛，收率80.9％。
本实施例的反应产物为美他多辛结构的具体确证1、反应产物的熔点98.0～100℃，与文献中的美他多辛相符；2、如图4所示，红外吸收光谱(IR)图显示，美他多辛离子对盐的特征吸收，不同于两起始反应物的特征吸收；3、如图5所示，差示扫描量热分析(DSC)图显示，DSC与美他多辛熔点相吻合；4、如图6所示，核磁共振氢谱(1HNMR)检测(D2O，TMS，300MHz)δppm 1.771-1.882(1H，m，CH2-CH2)，2.182-2.207(2H，m，CH2-CH2)，2.238-2.360(1H，m，CH2-CH2)，2.400(3H，s，CH3)，3.950-3.997(1H，m，CH)，4.525(2H，s，CH2OH)，4.753((2H，s，CH2OH)，7.860(1H，s，H-Ar)，与美他多辛结构相符；5、元素分析使用仪器型号德国Elementar公司Vario EL元素分析仪。
反应产物分析结果产物分子式为C8H11NO3.C5H7NO3C(％)H(％) N(％)计算值 52.346.089.39实际值 52.056.229.276、含量测定美他多辛产品纯度为98.9％。
实施例3制备美他多辛将19.107g L-焦谷氨酸(0.148mol)与25.042g维生素B6碱(0.148mol)混合均匀，将此混合粉末放入100ml反应瓶，然后搅拌下加入24.4ml异丙醇，异丙醇中含有0.5ml去离子水，30℃水浴下搅拌3小时，保温30℃静置16小时，然后过滤，将所得白色固体在45℃下真空干燥4小时，研细，过80目筛，再在45℃下真空干燥2小时，即得36.11g白色固体，产物为美他多辛，收率81.8％。
本实施例的反应产物为美他多辛结构的具体确证1、反应产物的熔点98.2～100.1℃，与文献中的美他多辛相符；2、如图6所示，核磁共振氢谱(1HNMR)检测(D2O，TMS，300MHz)δppm 1.787-1.899(1H，m，CH2-CH2)，2.163-2.265(2H，m，CH2-CH2)，2.275-2.369(1H，m，CH2-CH2)，2.469(3H，s，CH3)，3.968-4.017(1H，m，CH)，4.587(2H，s，CH2OH)，4.769((2H，s，CH2OH)，7.897(1H，s，H-Ar)，与美他多辛结构相符。
6、含量测定美他多辛产品纯度为98.5％。
实施例4制备美他多辛将39.634g L-焦谷氨酸(0.307mol)与51.944g维生素B6碱(0.307mol)分别放入500ml反应瓶，然后搅拌下加入202ml异丙醇，异丙醇中不含去离子水，45℃水浴下搅拌5小时，然后过滤，将所得白色固体在30℃下真空干燥4小时，研细，过80目筛，再在30℃下真空干燥24小时，即得75.68g白色固体，产物为美他多辛，收率82.6％。
本实施例的反应产物为美他多辛结构的具体确证
1、反应产物的熔点98.6～100.3℃，与文献中的美他多辛相符；2、如图6所示，核磁共振氢谱(1HNMR)检测(D2O，TMS，300MHz)δppm 1.816-1.909(1H，m，CH2-CH2)，2.171-2.206(2H，m，CH2CH2)，2.224-2.378(1H，m，CH2-CH2)，2.429(3H，s，CH3)，3.978-4.027(1H，m，CH)，4.596(2H，s，CH2OH)，4.780((2H，s，CH2OH)，7.906(1H，s，H-Ar)，与美他多辛结构相符；3、含量测定美他多辛产品纯度为98.6％。
综合整个工艺，本发明制备过程新颖，通过采用合适的溶剂(异丙醇或异丙醇与水的混合溶液)与反应原料(L-焦谷氨酸)的比例，不需要精制就能得到药物级美他多辛，节省了制备步骤。因为不需要用异丙醇重结晶，总体上减少了溶剂使用量，节约了成本，易于操作，产率高，是一种易产业化的制备药物级美他多辛的方法。
权利要求
1.一种制备美他多辛的方法，其特征是在维生素B6碱与焦谷氨酸的固体粉末混合物中加入异丙醇，进行反应，然后过滤，所得固体经干燥后得到美他多辛；所述维生素B6碱与焦谷氨酸为等摩尔量；所述焦谷氨酸与异丙醇的重量份数比＝1∶1.0～4；所述异丙醇中含有0～5％的去离子水；所述维生素B6碱与焦谷氨酸固体粉末的混合物中加入异丙醇后进行反应的温度为25～45℃，反应时间为30分钟～24小时。
2.如权利要求1所述的一种制备美他多辛的方法，其特征在于所述焦谷氨酸与异丙醇的重量份数比＝1∶1.3～3。
3.如权利要求1或2所述的一种制备美他多辛的方法，其特征在于所述维生素B6碱与焦谷氨酸固体粉末的混合物中加入异丙醇后进行反应的温度为30～40℃。
4.如权利要求1或2所述的一种制备美他多辛的方法，其特征在于所述干燥为真空干燥，所述干燥的温度为25～45℃。
5.如权利要求3所述的一种制备美他多辛的方法，其特征在于所述干燥为真空干燥，所述干燥的温度为25～45℃。
全文摘要
本发明涉及一种制备美他多辛的方法，其特征是在维生素B6碱与焦谷氨酸的固体粉末混合物中加入异丙醇，进行反应，然后过滤，所得固体经干燥后得到美他多辛；所述维生素B6碱与焦谷氨酸为等摩尔量；所述焦谷氨酸与异丙醇的重量份数比＝1∶1.0～4；所述异丙醇中含有0～5％的去离子水；所述维生素B6碱与焦谷氨酸固体粉末的混合物中加入异丙醇后进行反应的温度为25～45℃，反应时间为30分钟～24小时。本发明通过采用合适的溶剂与反应原料的比例，不需要精制就能得到药物级美他多辛，总体上减少了溶剂使用量，节约了成本，减少了制备步骤，易于操作，产率高，是一种易产业化的制备药物级美他多辛的方法。该药物级美他多辛可用于治疗急性和慢性酒精中毒及酒精性肝病。
文档编号A61P1/16GK101092394SQ20071011915
公开日2007年12月26日 申请日期2007年7月17日 优先权日2007年7月17日
发明者刘路, 郑意端, 张英辉, 廖冬宁, 谭凯, 李进旺 申请人:深圳市源兴药业有限公司