专利名称：美他多辛咀嚼片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含有美他多辛(Metadoxine)药理活性组分的咀嚼片及其制备方法。
背景技术：
饮酒在我国人群中较为普遍而且有着较久的历史，随着人们生活质量的提高，饮酒对人体造成的损伤，如肝脏急、慢性酒精中毒等越来越受到各方面的关注。但是，目前市场上的保肝护肝药多在人体受到一定损伤后，最大可能地恢复肝脏的功能，所以对于肝脏功能恢复的可逆程度，大多数人则还是持有怀疑态度。
美他多辛(Metadoxine，吡多醇L-2-吡咯烷酮-5-羧酸盐)是一种由吡多辛(pyridoxine)与吡咯烷酮羧酸(pyrrolidone carboxylic acid)组成的化合物，为一种代谢平衡药，对酒精性肝病的生化机理有积极作用。可使肝脏ATP浓度增加，细胞内氨基酸转运增加。并能明显提高乙醛脱氢酶的活性，加快乙醛代谢成乙酸盐，从而加速血浆及尿中乙醇及乙醛的清除，恢复正常肝功能，对于预防或延缓肝脏酒精急、慢性中毒有着积极的临床意义。
随着人类平均寿命的延长以及年龄增长吞咽能力的下降，口服片剂给药方式成为人们关注的一个问题。而据估计，约有50％的人对吞服片剂或者胶囊有困难，影响了药物治疗的顺应性。在儿科和老年医药学领域，对能在水中溶解或悬浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固体制剂有很大的需求。咀嚼片作为一种新的剂型，它通过在口中咀嚼或吮吸而被慢慢服用，可以使其中的药物不用水而被口服，具有味甘甜且有香气、起效快、生物利用度高的优点。而目前国外市售的主要为美他多辛普通片剂，口感差，甚至略带药品特有的刺激性气味，还没有咀嚼片制剂出现，所以有必要设计一种药物顺应性好、生物利用度高、服用方便且口感好的美他多辛咀嚼片制剂。
发明内容本发明的目的是在于克服现有技术中美他多辛普通片剂吞服不便、药物顺应性差、生物利用度低的缺点，提供一种药物顺应性好、生物利用度高、口感好的美他多辛咀嚼片及其制备方法。
为此，本发明采用的技术方案是
一种美他多辛咀嚼片，由以下组分组成重量份为200～800份的主药美他多辛，重量份为200～1200份的填充剂，重量份为5～200份的矫味剂，重量份2～80份的助流剂，重量份为10～300份的矫臭剂，重量份为2～100份的粘合剂。这里所用的矫味剂是用以改善片剂的口感味觉，尽可能调整至人体易接受，矫臭剂是特别用以消除片剂中美他多辛产生的刺激性气味，使该片剂在入口前，不易被人体的嗅觉器官所拒绝。为了让咀嚼片的外观更漂亮，还可在美他多辛咀嚼片的组分中加入重量份为2～80份的食用色素。
所述的填充剂作为稀释剂，可以选择下式之一或者任意两种或任意两种以上的混合物①乳糖②蔗糖③糊精④甘露醇⑤木糖醇⑥山梨醇⑦微晶纤维素⑧葡萄糖⑨赤藓醇⑩淀粉。其中优选乳糖为填充剂。
所述的矫味剂用来矫正由于美他多辛或者辅料带来的不良口味，可以选择下式之一或者任意两种或者任意两种以上的混合物①甜蜜素②阿司巴甜③甘草甜素④糖精钠⑤非洲竹芋甜素⑥维生素C。
用来增加药物流动性的助流剂，可以为下式之一或者任意两种或者任意两种以上的混合物①硬脂酸镁②微粉硅胶③滑石粉④聚乙二醇⑤硬脂酸。其中优选硬脂酸镁为助流剂。
用以矫正药物刺激性气味的矫臭剂，可以用人体可以接受口味的粉末香精，如各种水果味的粉末香精。
处方中的粘合剂可以为下式之一或者任意两种或者任意两种以上的混合物①乙醇②1～10％的聚乙二醇乙醇液③1～10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液④1～10％乙基纤维素乙醇液。其中优选乙醇为粘合剂。
此外，药物组方中的食用色素为一般人体可以接受的色素，作为着色剂，用来改善本制剂的外观。
所述的美他多辛咀嚼片较优选的组分按照以下处方制成美他多辛200～800g乳糖200～1200g甜蜜素 5～200g阿司巴甜5～200g硬脂酸镁2～80g粉末香精10～300g乙醇2～100g
食用色素 2～80g。
上述美他多辛咀嚼片组分中更优选的各组分配比按如下处方制成美他多辛 500g乳糖 600g甜蜜素 90g阿司巴甜 20g硬脂酸镁 20g粉末香精 100g乙醇 20g食用色素 10g制成1000片。
这里的制片的剂量可按需要调整，由于是咀嚼片，可以制成普通的片重剂量，亦可制成比普通片重大一些的异型片，如可制成多边形、胶囊形、圆形、环形。
制备上述处方的美他多辛咀嚼片，按照以下步骤进行a.原辅料分别过100目筛；b.把美他多辛、填充剂、矫味剂混合均匀，加入粘合剂制成软材，过20目筛制粒，在30～80℃真空条件下干燥，然后过20目筛进行整粒。
c.加入助流剂和矫臭剂，混匀。
d.压成0.8～2.5g重的片子。片子形状可以为多边形、胶囊形、圆形、环形和一切合理的形状。
如组方中加入了食用色素，则可在步骤b中加入矫味剂的同时加入食用色素。
片剂也可包糖衣，可在步骤d压片后再包糖衣，食用色素加入包衣辅料中。
本发明所述的美他多辛咀嚼片及其制备方法的有益效果主要体现在(1)可用于吞服普通片剂有困难的病人，药物顺应性好；(2)放入口中咀嚼后能够溶解在唾液中，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，生物利用度高；(3)不仅味道甘甜口感好，且矫正了刺激性气味，有香气；(4)不需饮用水亦可服用，服用方便且便于携带；(5)采用直接压片法制备，药物稳定性好，且生产工艺简单、成本低。
具体实施方式
实施例1
美他多辛咀嚼片制备1.1组方美他多辛500g乳糖600g甜蜜素 90g阿司巴甜20g硬脂酸镁20g鲜奶精 100g乙醇20g葡萄色素10g共压成1000片其中鲜奶精是湖南先伟实业有限公司出品的粉末香精，葡萄色素是中国科学院武汉分院出品的食用色素。
1.2制备上述处方的美他多辛咀嚼片，按照以下步骤进行1.2.1原辅料分别过100目筛；1.2.2把美他多辛、乳糖、甜蜜素、阿司巴甜、葡萄色素混合均匀，加入乙醇制成软材，过20目筛制粒，在50℃真空条件下干燥，然后过20目筛进行整粒。
1.2.3加入硬脂酸镁和鲜奶精，混匀。
1.2.4压成1.4g重的橄榄形片子。
实施例2美他多辛咀嚼片制备2.1组方美他多辛 300g糊精 450g甜蜜素 20g甘草甜素 30g微粉硅胶 18g青苹果香精 60g5％乙基纤维素乙醇液20g桅子兰色素 5g
共压成1000片其中青苹果香精是湖南先伟实业有限公司出品的粉末香精，桅子兰色素是中国科学院武汉分院出品的食用色素。
2.2制备上述处方的美他多辛咀嚼片，按照以下步骤进行2.2.1原辅料分别过100目筛；2.2.2把美他多辛、糊精、甜蜜素、甘草甜素、桅子兰色素混合均匀，加入5％乙基纤维素乙醇液制成软材，过20目筛制粒，在40℃真空条件下干燥，然后过20目筛进行整粒。
2.2.3加入微粉硅胶和青苹果香精，混匀。
2.2.4压成1.2g重的胶囊形片子。
实施例3美他多辛咀嚼片制备3.1组方美他多辛750g甘露醇 1000g赤藓醇 100g甜蜜素 100g硬脂酸 60g甜橙香精100g5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液 100g桅子黄色素 60g共压成1000片其中甜橙香精是湖南先伟实业有限公司出品的粉末香精，桅子黄色素是中国科学院武汉分院出品的食用色素。
3.2制备上述处方的美他多辛咀嚼片，按照以下步骤进行3.2.1原辅料分别过100目筛；3.2.2把美他多辛、甘露醇、赤藓醇、甜蜜素混合均匀，加入5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液制成软材，过20目筛制粒，在55℃真空条件下干燥，然后过20目筛进行整粒。
3.2.3加入硬脂酸和甜橙香精，混匀。
3.2.4.压成2.03g重的八角形片子，进行包衣，包衣时加入桅子黄色素，即可。
实施例4美他多辛咀嚼片制备4.1组方美他多辛 780g木糖醇 600g微晶纤维素 600g阿司巴甜 100g糖精钠 80g滑石粉 40g硬脂酸 30g水蜜桃香精 250g2％乙基纤维素乙醇液 90g叶绿色素 40g共制成1000片其中水蜜桃香精是湖南先伟实业有限公司出品的粉末香精，叶绿色素是中国科学院武汉分院出品的食用色素。
4.2制备上述处方的美他多辛咀嚼片，按照以下步骤进行4.2.1原辅料分别过100目筛；4.2.2把美他多辛、木糖醇、微晶纤维素、阿司巴甜、糖精钠混合均匀，加入2％乙基纤维素乙醇液制成软材，过20目筛制粒，在35℃真空条件下干燥，然后过20目筛进行整粒。
4.2.3加入滑石粉、硬脂酸和水蜜桃香精，混匀。
4.2.4压成2.45g重的八角形片子，进行包衣，包衣量时加入叶绿色素，即可。
实施例5美他多辛咀嚼片制备5.1组方美他多辛250g蔗糖200g
糊精 100g葡萄糖200g甜蜜素10g非洲竹芋甜素 5g聚乙二醇 20g巧克力香精20g8％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液 10g红曲色素 30g共制成1000片其中巧克力香精是湖南先伟实业有限公司出品的粉末香精，红曲色素是中国科学院武汉分院出品的食用色素。
5.2制备上述处方的美他多辛咀嚼片，按照以下步骤进行5.2.1原辅料分别过100目筛；5.2.2把美他多辛、蔗糖、糊精、葡萄糖、甜蜜素、非洲竹芋甜素混合均匀，加入8％聚乙烯吡咯酮乙醇液制成软材，过20目筛制粒，在60℃真空条件下干燥，然后过20目筛进行整粒。
5.2.3加入聚乙二醇和巧克力香精，混匀。
5.2.4压成0.85g重的圆形片子，进行包衣，包衣时加入红曲色素，即可。
实施例6美他多辛咀嚼片制备6.1组方美他多辛400g山梨醇 300g淀粉200g甜蜜素 50g甘草甜素20g维生素C 20g微粉硅胶10g滑石粉 10g硬脂酸 10g
芒果香精 80g乙醇 20g火棘色素 10g共压成1000片其中芒果香精是湖南先伟实业有限公司出品的粉末香精，火棘色素是中国科学院武汉分院出品的食用色素。
6.2制备上述处方的美他多辛咀嚼片，按照以下步骤进行6.2.1原辅料分别过100目筛；6.2.2把美他多辛、山梨醇、淀粉、甜蜜素、甘草甜素、维生素C、火棘色素混合均匀，加入乙醇制成软材，过20目筛制粒，在75℃真空条件下干燥，然后过20目筛进行整粒。
6.2.3加入微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸和芒果香精，混匀。
6.2.4.压成1.2g重的六边形片子。
实施例7美他多辛咀嚼片与普通片在强光下的稳定性比较取实施例1咀嚼片和普通片(由浙江震元制药有限公司提供)样品适量，平铺于平皿内，在4500Lx光照度灯光下，放置10天，并于第0、1、3、5、10天间隔取样、测定。结果见表1和表2表1、美他多辛咀嚼片强光照射试验结果放置时间分(降)解产物溶出度(％) 含量(天) (％) (45min)(相当于标示量100％)0 0.36 99.8108.31 0.12 102.9 107.73 0.26 102.3 107.75 0.36 105.1 106.010 0.52 99.2105.4表2、美他多辛普通片强光照射试验结果放置时间分(降)解产物溶出度(％) 含量(天) (％) (45min)(相当于标示量100％)00.35 99.9 104.010.24 99.6 109.7
3 0.38102.5 102.75 0.59108.2 99.510 1.25107.2 82.3可见在同等光照强度下，美他多辛咀嚼片比美他多辛普通片稳定。
实施例8美他多辛咀嚼片与普通片在高温下的稳定性比较取实施例1咀嚼片和普通片样品适量，分别置40℃、60℃和80℃恒温箱内，放置10天，并于第0、1、3、5、10天间隔取样、测定。结果见表3和表4。
表3、美他多辛咀嚼片热稳定性试验结果放置温度 放置时间 外观 分(降)解产物 溶出度(45min) 含量(天) (％) (％) (相当于标示量100％)40℃ 0良好 0.36 99.2108.31良好 0.47 98.9107.53良好 0.30 100.2 108.25良好 0.54 101.0 108.310 良好 0.36 100.1 107.960℃ 0良好 0.36 99.9108.31良好 0.26 99.8107.83良好 0.49 102.2 108.25良好 0.52 104.2 107.910 良好 0.59 106.2 106.080℃ 0良好 0.36 100.2 108.31良好 0.59 100.6 100.83略软化1.02 108.3 99.55略软化3.40 89.198.510 软化 5.6未测未测表4美他多辛普通片热稳定性试验结果放置温度放置时间外观分(降)解产物 溶出度(45min)含量(天) (％) (％)(相当于标示量100％)
40℃ 0良好0.35100.5108.01良好0.40100.9109.53良好0.35101.2106.25良好0.5799.9 107.310 良好0.4299.6 107.060℃ 0良好0.2299.3 108.31良好0.29100.8105.03良好0.37100.6107.25略软化 1.8092.3 100.910 略软化 3.7493.2 96.080℃ 0良好0.3699.6 108.31略软化 2.5993.2″ 100.83软化15.02 89.2 79.55软化未测未测 未测10 软化未测未测 未测以上结果可见，在40℃条件下，美他多辛咀嚼片和普通片的热稳定性基本一致，但是在60℃和80℃高温条件下，美他多辛咀嚼片的热稳定性明显比普通片好。
实施例9美他多辛咀嚼片与普通片在高湿条件下的稳定性比较分别配制氯化钠饱和溶液(RH75％)和硝酸钾饱和溶液(RH92.5％)置干燥器内，取实施例1的美他多辛咀嚼片样品和普通片样品，置平皿内，放入干燥内密闭，放置10天，并于第0、1、3、5、10天间隔取样、测定。结果见表5和表6。
表5、美他多辛咀嚼片高湿稳定性试验结果相对湿度放置时间外观分(降)解产物溶出度(45min)含量(天) (％) (％) (相当于标示量100％)75％ 0正常0.36 99.7 108.31正常0.40 100.8108.13正常0.35 101.8107.85正常0.32 102.6107.8
10 正常0.54100.2107.792.5％ 0正常0.36100.1108.31正常0.22100.1108.03正常0.3399.9 106.05受潮0.4492.5 105.910 受潮0.6691.0 100.3表6、美他多辛普通片高湿稳定性试验结果相对湿度放置时间外观分(降)解产物溶出度(45min)含量(天) (％) (％) (相当于标示量100％)75％0 正常 0.28 100.6 108.31 正常 0.44 100.8 106.03 正常 0.30 100.9 108.85 正常 0.38 99.0102.910 受潮 0.56 89.097.192.5％ 0 正常 0.29 100.2 108.31 正常 0.32 100.3 105.03 受潮 0.38 96.6102.05 受潮 0.89 92.391.210 很潮 2.36 86.379.6实施例10美他多辛咀嚼片和普通片人体生物利用度比较试验①受试人选择选健康受试志愿者10人，受试前一周内及试验期间未服任何其他药，受试前12小时禁食。
②样品I试验样品本发明实施例1美他多辛咀嚼片II对照样品浙江震元制药有限公司提供的美他多辛片剂③测试方法受试者两次试验分别服用试验样品I和对照样品II各1g，两次试验间隔3天，服药取血时间为h(小时)0.25，0.5，1，1.5，2.5，5，8，12均取静脉血3ml，离心取血清，血清样品处理；定量取血清，经NaCl处理，乙醚提取后离心取上层有机相于248nm处测定吸收值，测定人体血药浓度。见表7；④试验结果从表7试验数据明显可见，本发明的咀嚼片I在服药后0.5小时之内，人体的血药浓度C比普通片II高，说明本发明咀嚼片容易被吸收，具有起效快的特点。通过计算，普通美他多辛片的生物利用度为100％时，本发明的咀嚼片的生物利用度为109.3，证明本发明的咀嚼片具有较高的生物利用度，该计算方法为表7服药后不同时间人体血药浓度(um/mg) I为本发明咀嚼片；II为对照样品普通片；h为服药后时间；c为人体血药浓度(um/mg)；n为受试人编号。
权利要求
1.一种美他多辛咀嚼片，其特征在于所述的美他多辛咀嚼片由以下组分组成重量份为200～800份的主药美他多辛，重量份为200～1200份的填充剂，重量份为5～200份的矫味剂，重量份2～80份的助流剂，重量份为10～300份的矫臭剂，重量份为2～100份的粘合剂。
2.如权利要求1所述的美他多辛咀嚼片，其特征在于所述的组分中还有重量份为2～80份的食用色素。
2.如权利要求1或2所述的美他多辛咀嚼片，其特征在于所述的填充剂可为下式之一或者任意两种或者任意两种以上的混合物①乳糖②蔗糖③糊精④甘露醇⑤木糖醇⑥山梨醇⑦微晶纤维素⑧葡萄糖⑨赤藓醇⑩淀粉。
3.如权利要求1或2所述的美他多辛咀嚼片，其特征在于所述的矫味剂为下式之一或者任意两种或者任意两种以上的混合物①甜蜜素②阿司巴甜③甘草甜素④糖精钠⑤非洲竹芋甜素⑥维生素C。
4.如权利要求1或2所述的美他多辛咀嚼片，其特征在于所述的助流剂为下式之一或者任意两种或者任意两种以上的混合物①硬脂酸镁②微粉硅胶③滑石粉④聚乙二醇⑤硬脂酸。
5.如权利要求1所述的美他多辛咀嚼片，其特征在于所述的粘合剂为下式之一或者任意两种或者任意两种以上的混合物①乙醇②1～10％的聚乙二醇乙醇液③1～10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液④1～10％乙基纤维素乙醇液。
6.如权利要求1所述的美他多辛咀嚼片，其特征在于所述的矫臭剂为人体可以接受口味的粉末香精。
7.如权利要求1所述的美他多辛咀嚼片，其特征在于所述的美他多辛咀嚼片按以下处方制成美他多辛200～800g乳糖200～1200g甜蜜素 5～200g阿司巴甜5～200g硬脂酸镁2～80g粉末香精10～300g乙醇2～100g食用色素2～80g。
8.如权利要求7所述的美他多辛咀嚼片，其特征在于所述的美他多辛咀嚼片按以下处方制成美他多辛500g乳糖600g甜蜜素 90g阿司巴甜20g硬脂酸镁20g粉末香精100g乙醇20g食用色素10g制成1000片。
9.一种制备如权利要求1所述的美他多辛咀嚼片的方法，其特征在于按照以下步骤顺序进行a.原辅料分别过100目筛；b.把美他多辛、填充剂、矫味剂混合均匀，加入粘合剂制成软材，过20目筛制粒，在30～80℃真空条件下干燥，然后过20目筛进行整粒；c.加入助流剂和矫臭剂，混匀；d.压成0.8～2.5g重的片子。
10.如权利要求9所制备的美他多辛咀嚼片的方法，其特征在于步骤b中加入矫味剂的同时还加入食用色素。
11.如权利要求9所制备的美他多辛咀嚼片的方法，其特征在于步骤d压片后再包糖衣，所述的食用色素在包衣时加入。
全文摘要
本明涉及一种美他多辛咀嚼片及其制备方法，这种美他多辛咀嚼片由主药美他多辛、填充剂、矫味剂、助流剂、矫臭剂、粘合剂组成，该美他多辛咀嚼片可用于吞服普通片剂有困难的病人，药物顺应性好；放入口中咀嚼后能够溶解在唾液中，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，生物利用度高；不仅味道甘甜口感好，且矫正了刺激性气味，有香气；服用方便且便于携带；采用直接压片法制备，药物稳定性好，且生产工艺简单、成本低。
文档编号A61P1/00GK1490006SQ03150528
公开日2004年4月21日 申请日期2003年8月20日 优先权日2003年8月20日
发明者王万青 申请人:杭州容立医药科技有限公司