，1H)，7. 10(t，1H)， 6. 95 (s，1H)，6. 18 (s，1H)，3. 48 (q，2H)，2. 73 (t，2H)，2. 05 (s，3H)。
[0175] 第七步：4-(3-漠_4_氣苯基）-3-4-(((2-甲基硫）乙基）氛基）_1, 2, 5_恶二 唑-3-基）-1，2-4-恶二唑酮（化合物J)的制备
[0176]
[0177] 将化合物I (1. 0g，2. 5mmol)溶于10mL乙酸乙酯，加入羰基二咪唑 (0. 6g，3. 8mmol)，加热到60°C反应1小时。溶液冷却至室温，乙酸乙酯萃取3次，合并有机 层，旋干溶剂，干燥，得黄色固体1. lg，收率99%。
[0178] 4 NMR (300MHz，丙酮-d6) : δ 8. 08 (d，1H)，7. 80 (dd，1H)，7. 57 (t，1H)，6. 14 (s，1H)， 3· 66 (q，2H)，2· 78-2. 84 (m，2H)，2· 13 (s，3H)。
[0179] 第八步：（±)4-(3_溴-4_氟苯基）3-4-(((2-(甲基亚砜）乙基）氨基）_1，2, 5_恶 二唑-3-基）-1，2, 4-恶二唑酮（化合物K)的制备
[0180]
[0181] 将化合物J(0.8g，1.9mmol)溶于llmL(二氯甲烷：甲醇=10:1)，加入 MMPP (0. 5g，1. Ommol)，室温反应4小时。反应结束后，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，旋 干溶剂，干燥，得黄色固体〇.7g，收率88%。
[0182] 4 NMR(300MHz，丙酮-d6) : δ 8. 08(dd，1H)，7. 75-7. 81(m，1H)，7. 54(t，1H)，6. 41(s ，1H)，3· 80-3. 89 (m，2H)，2· 96-3. 02 (m，1H)，3· 04 - 2· 91 (m，1H)，2· 63 (s，3H)。
[0183] 第九步：（±) 4_ (3-溴-4_氟苯基）3-4-(((2-(甲基二氟乙酰基亚砜亚胺）乙基） 氨基）-1，2, 5-恶二唑-3-基）-1，2, 4-恶二唑酮（化合物L)的制备
[0184]
[0185] 将化合物 K(0. 5g, 1. lmmol),三氟乙酰胺（0· 3g, 2. 2mmol),氧化镁 (0. 2g，4. 8mmol)，醋酸铑（催化量）溶于2mL二氯甲烷溶液中，加入醋酸碘苯 (0. 6mg, 1. 7mmol)，室温搅拌过夜。过滤，将母液旋干，加水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机 层，旋干溶剂，干燥，得粗品〇. 5g，收率97%。
[0186] 虫 NMR (500MHz，丙酮-d6) : δ 8. 07 (dd，1H)，7. 78 (ddd，1H)，7. 55 (t，1H)，6. 49 (s，1H )，4· 04-4. 14 (m，4H)，3· 67 (s，3H)。
[0187] 第十步：（±) (Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基）-氮'-羟基-4- ((2-(硫-甲基亚砜亚 胺）乙基）氨基）-1，2, 5-恶二唑-3-甲脒（化合物1)的制备
[0188]
[0189] 将化合物L(0. 5g，1. lmmol)，溶于入2mL四氢呋喃，加入2N氢氧化钠溶液0. 5mL， 室温反应1小时，将溶剂旋干。乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，旋干溶剂，33%乙醇溶液重 结晶，干燥，得白色固体〇. 3g，收率71%。
[0190] 4 NMR(500MHz，丙酮-d6) : δ 7. 29(dd，1H)，7. 16(t，1H)，7. 01(ddd，1H)，6. 70(s，1H )，3. 83 (q，2H)，3. 51-3. 54 (m，2H)，3. 07 (s，3H);
[0191] MS ESI:m/z = 420. 9, [M+H]+。
[0192] 实施例2
[0193] 手性异构体的筛分
[0194] UltiMate3000标准型液相色谱仪进行手性拆分
[0195] 手性柱：大赛璐ID3,0· 46*15cm，3 μ Μ ;流速0· 7mL/min ;检测波长：254nm ;收集单 一对映体；洗脱剂（正己烷：异丙醇：二乙胺=70:30:0. 1，体积比）。
[0196] 将化合物L : (±) 4- (3-溴-4-氟苯基）3-4- (((2-(甲基三氟乙酰基亚砜亚胺）乙 基）氨基）-1，2, 5-恶二唑-3-基）-1，2, 4-恶二唑酮（60mg溶于L 5mL二氯甲烷溶液，每 17min进针一次，在7min和9min分别收集样品，得到异构体分别20mg，17mg。
[0197] 通过实施例1的步骤10方法分别将化合物水解开环，得到光学异构体2A和异构 体2B，结构如下：
[0199] 实施例3
[0200] (±)⑵-氮-(3-溴-4-氟苯基）-氮'-羟基-4- ((3-(硫-甲基亚砜亚胺）丙 基）氨基）-1，2, 5-恶二唑-3-甲脒（化合物2)的制备 [0201]
[0202] 根据实施例1制备方法，将第三步的化合物3-甲硫基1-丙胺代替2-甲硫基1-乙 胺作为原料，得到化合物2。
[0203] ^NMRGOONMR，丙酮-d6) : δ 10. 71 (s，1H)，8. 13 (s，1H)，7. 33 (dd，J = 3, 6. 5Hz，1H)，7· 21 (t，J = 8. 5Hz，1H)，7· 03-7. 06 (m，1H)，6· 26 (s，1H)，3· 52-3. 56 (m，2H)，3 .36 (q, 7. 0Hz), 2. 98 (s, 3H), 2. 20-2. 25 (m, 2H)；
[0204] MS ESI:m/z = 433. 2, [M+H]。
[0205] 实施例4
[0206] (±) (Z)_氮-(3-溴-4-氟苯基）_氮羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜亚胺）丁 基）氨基）-1，2, 5-恶二唑-3-甲脒（化合物3)的制备
[0207]
[0208] 根据实施例1制备方法，将第三步的4甲硫基-1- 丁胺代替2-甲硫基1-乙胺作 为原料，得到化合物3。
[0209] 虫 NMR (500MHz，丙酮 _d6) : δ 11. 19 (s，1H)，8. 10 (s，1H)，7. 28 (dd，1H)，7. 16 (t，1H) ，6· 96-7. 04 (m，1H)，6· 21 (t，1H)，3· 39 (q，2H)，3· 18-3. 27 (m，2H)，3· 00 (s，3H)，1· 90-2. 01 (m ,2H), 1. 77-1. 90 (m, 2H)；
[0210] MS ESI:m/z = 448. 8, [M+H]+。
[0211] 实施例5
[0212] (±) (Z)_氮-(4-氟-3-(三氟甲基）苯基）_氮羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜 亚胺）丁基）氨基）-1，2, 5-恶二唑-3-甲脒（化合物4)的制备
[0213]
[0214] 根据实施例1制备方法，将第三步的4甲硫基-1- 丁胺代替2-甲硫基1-乙胺作 为原料；第六步中，将3-三氟甲基4-氟苯胺代替3-溴4-氟苯胺作为原料，得到化合物4。
[0215] 4 NMR (300MHz，丙酮-d6) : δ 11. 08 (s，1H)，8. 29 (s，1H)，7. 33 (d，1H)，7. 28 (d，2H)， 6. 20 (s, 1H), 3. 38 (q, 2H), 3. 20 (t, 1H), 3. 13 (s, 1H), 2. 96 (s, 3H), 1. 92-1. 94 (m, 2H), 1. 83-1 ,86(m, 2H)；
[0216] MS ESI:m/z = 438. 9, [M+H]+。
[0217] 实施例6
[0218] (±) (Z)_氮羟基-4-((4-(硫-甲基亚砜亚胺）丁基）氨基）-N-(3_(三氟甲 基）苯基）-1，2, 5-恶二唑-3-甲脒（化合物5)的制备
[0219]
[0220] 根据实施例1制备方法，将第三步的4甲硫基-1- 丁胺代替2-甲硫基1-乙胺作 为原料；第六步中，将3-三氟甲基苯胺代替3-溴4-氟苯胺作为原料，得到化合物5.
[0221] 巾 NMR (500MHz，丙酮-d6) δ 11. 35 (s，1H)，8. 28 (s，1H)，7. 46 (t，1H)，7. 29-7. 32 (m ，2H)，7· 19 (d，1H)，6· 22 (t，1H)，3· 40 (q，2H)，3· 22-3. 25 (q，2H)，3· 22 (s，3H)，1· 90-2. 02 (m, 2H), 1. 84-1. 87 (m, 2H)；
[0222] MS ESI:m/z = 420. 9, [M+H]+。
[0223] 实施例7
[0224] (±) (Z)-氮-(3-溴-4-氟苯基）-氮'-羟基-4- ((2-(硫-甲基亚砜氰基亚胺） 乙基）氨基）-1，2, 5-恶二唑-3-甲脒（化合物6)的制备
[0225]
[0226] 第一步：（±)4-(3-溴-4-氟苯基）3-4-(((2-(甲基氰亚硫胺）乙基）氨 基）-1，2, 5-恶二唑-3-基）-1，2, 4-恶二唑酮（化合物M)的制备
[0227] 根据实施例1的制备方法，将化合物J(100mg，0. 24mmol)，氰胺 (19. 8mg, 0. 47mmol)溶于2mL乙腈，冰浴下，加入醋酸碘苯（85. 3mg, 0. 26mmol)，保持此温度 反应3小时。乙酸乙酯萃取3次，将有机层合并，旋干溶剂，通过快速柱色谱纯化（洗脱剂： 二氯甲烷DCM :甲醇MeOH = 20 :1，体积比），得到白色固体96mg，收率88%。
[0228] 4 NMR (300MHz，丙酮-d6) : δ 8. 08 (d，1H)，7. 77-7. 79 (m，1H)，7. 55 (t，3H)，6. 54 (t， 1H)，3. 97 (q，1H)，3. 60-3. 62 (s，1H)，3. 44-3. 49 (s，1H)，2. 92 (s，1H) ·
[0229] 第二步：（±)4_(3_溴_4_氟苯基）3-4-(((2-(甲基亚砜氰基亚胺）乙基）氨 基）-1，2, 5-恶二唑-3-基）-1，2, 4-恶二唑酮（化合物N)的制备
[0230] 冰浴下，将化合物M(90mg, 0. 20mmol)溶于2mL乙醇，加入无水碳酸钾 (83mg, 0. 60mmol)，间氯过氧苯甲酸（52mg, 0. 30mmol)，室温反应2小时。反应结束后，用乙 酸乙酯萃取3次，合并有机层，旋干溶剂，干燥，得黄色固体62mg，收率67%。
[0231] 4 NMR (500MHz，丙酮-d6) : δ 8. 08 (dd，1H)，7. 54 (t，1H)，7. 39-7. 44 (m，1H)，7. 25 (t ,1H), 6. 25 (s, 1H), 4. 00 (q, 2H), 3. 75 (q, 2H), 2. 83 (s, 3H).
[0232] 第二步：（±) (Z)_氮- (3-溴-4_氟苯基）_氮'-羟基-4-((2-(硫-甲基亚砜氰 基亚胺）乙基）氨基）-1，2, 5-恶二唑-3-甲脒（化合物6)的制备
[0233] 将化合物N(62mg, 0. 13mmol),溶于入2mL四氢呋喃，加入2N氢氧化钠溶液0. 5mL, 室温反应1小时，将溶剂旋干。乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，旋干溶剂，33%乙醇溶液重 结晶，干燥，得白色固体47mg，收率80 %。
[0234] 虫 NMR (500MHz，丙酮 _d6) : δ 10. 75 (s，1H)，8. 15 (s，1H)，7. 30 (dd，1H)，7. 14 (t，1H) ,6. 97-7. 06 (m, 1H), 6. 58 (s, 1H), 3. 93-4. 07 (m, 4H), 3. 53 (s, 3H)；
[0235] MS ESI:m/z = 446. 4, [M+H]+。
[0236] 采用实施例2的方法可以对实施例3-7制备的化合物进行拆分，得到各自的光学