抗癌药物Rociletinib及其中间体制备
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种 抗癌药物Rociletinib及其中间体制备方法。
【背景技术】
[0002] Rociletinib(⑶-1686，AVL-301)是一种新型、口服、靶向共价（不可逆）的表皮细 胞生长因子受体(EGFR)突变抑制剂，能够抑制关键激活突变和T790耐药突变，使野生型 EGFR信号闲置。该药开发用于携带初始激活EGFR突变及主要抗性突变T790M的NSCLC患者的 治疗。2014年5月20日，克洛维斯肿瘤公司（Clovis Oncology)宣布，美国Π )Α授予其试验药 物C0-1686突破性治疗药物资格，其作为单一药物二线用于治疗Τ790Μ突变患者EGFR突变非 小细胞肺癌(NSCLChRociletinib化学名为:N-[3-[[2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧 基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺，CAS号：1374640-70-6， 其结构式如如下：
[0004] 文献【C0-1686的合成[J]·中国医药工业杂志，2014,45(8):710-713】采用5-氟-2- 硝基苯甲醚经与哌嗪缩合、乙酰化、还原制得l-(3-甲氧基-4-氨基苯基）-4-乙酰基哌嗪 (4) ;另用2,4_二氯-5-三氟甲基嘧啶经与3-硝基苯胺缩合、还原、酰胺化制得N-[3-(2-氯-5_三氟甲基嘧啶-4-氨基)苯基]丙烯酰胺(7 )，将化合物4和7经缩合制得EGFR抑制剂类抗肿 瘤药C0-1686，总收率约71 %。
[0005] CN 104284584公开了式I的制备方法，其路线如下所示：
[0007] 将N-Boc-l，3-二氨基苯与2,4_二氯-5-三氟甲基嘧啶反应生成的产物脱B0C保护 基，将所浓缩的粗物质溶解在DIPEA(2.0mL)和DCM(25mL)中，并且然后冷却到-30°C。在-30 °〇下，向反应混合物中缓慢添加丙烯酰氯(0.76g)，反应生成中间体1，室温条件下与2-甲氧 基-4-(4-乙酰基哌嗪基）苯胺反应得到式I化合物。该制备方法中，关键中间体1稳定性较 差，在反应中容易发生聚合，副产物较多，且需要在-30°C低温下进行，反应难以控制。
[0008] 现有技术中存在的式I化合物的制备方法，反应条件苛刻，不利于工业化生产，抗 癌药物Rociletinib的制备技术领域，需要开发一种更加成熟的工艺路线，降低抗癌药物的 生产成本。
【发明内容】
[0009 ]本发明提供了 一种抗癌药物Ro c i 1 e t i n i b及其中间体的合成新方法。
[0010] 本发明的目的可以通过如下技术方案实现：
[0011] -种Rociletinib (式I)的合成新方法，合成路线如下所示：
[0014] 包括如下步骤：
[0015] (1)将化合物III溶解在有机溶剂中，与化合物IIC在浓盐酸、三氟乙酸或对甲苯磺 酸的催化作用下反应得到化合物IV;
[0016] (2)将化合物IV在极性有机溶剂中，在酸性催化剂的作用下进行脱B0C保护基反 应，得到中间体化合物V;
[0017] (3)将化合物V溶解在有机溶剂中，与氯丙酰氯反应完全，然后在有机碱或无机碱 的催化作用下得到化合物I;
[0018] 进一步地，
[0019] 步骤（1)中有机溶剂选自乙二醇二甲醚、二氧六环、四氢呋喃或DMF中的一种或几 种；
[0020]步骤(1)化合物III与化合物IIC的反应温度为0~80°C;
[0021 ]在一种方案中，步骤（1)中化合物III与化合物IIC的投料摩尔比为1:1，反应的温 度为50°C，反应的溶剂为二氧六环。
[0022] 进一步地，
[0023]步骤(2)中所述的酸性催化剂选自浓盐酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸的一种或几种 混合，所述的极性溶剂选自甲醇、DMF或DMS0中的一种或几种混合。
[0024] 进一步地，
[0025]步骤(3)中，化合物V溶解在有机溶剂中，与氯丙酰氯反应是在傅酸剂例如是三乙 胺、乙二胺、氨、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾等的作用下进行的；化合物V与 氯丙酰氯反应完全再加入1，8_二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺、乙二胺、氨、吡啶、碳酸钾、 碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种，反应得到化合物I。
[0026] 工艺研究过程中发现，步骤(3)中当傅酸剂选用无机碱碳酸氢钠或碳酸氢钾时，反 应效率较高。同时，化合物V与氯丙酰氯反应完全后加入有机碱三乙胺或者1，8_二氮杂二环 十一碳-7-稀，所得产物纯度较高，更进一步优选1,8-二氮杂二环^^一碳-7-稀(DBU)作为碱 催化剂。
[0027] 在一种方案中，将中间体V溶解于THF，碳酸氢钠水溶液加到反应液中，置于0°C反 应，氯丙酰氯的THF溶液滴加到反应液中。原料反应完全后将反应液旋去四氢呋喃溶剂，加 入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，向体系中加入催化量的1，8-二氮杂二环十 一碳-7-烯(DBU)，20~80°C反应得到化合物I。
[0028]本发明的目的还在于提供一种用于制备Rociletinib的新中间体化合物IV和化合 物V及其盐，其结构式如下所示：
〇.
[0030]在一种方案中，所述的盐为化合物IV或化合物V的盐酸盐。将化合物IV或化合物V 的盐酸盐在乙酸乙酯、甲醇或丙酮进行重结晶；重结晶所得中间体的纯度可达到99.5%以 上。
[0031] 本发明将化合物III溶解在有机溶剂中，与化合物lie在浓盐酸、三氟乙酸或对甲 苯磺酸的催化作用下反应得到化合物IV;将化合物IV在极性有机溶剂中，在酸性催化剂的 作用下进行脱B0C保护基反应，得到中间体化合物V;将化合物V溶解在有机溶剂中，与氯丙 酰氯反应完全，然后在有机碱或无机碱的催化作用下得到化合物I;本发明提供了一种 Rociletinib中间体制备的新工艺，所得的产品纯度好，质量较高，成本较低，适用于工业化 生产。
【具体实施方式】
[0032] 为便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出 的是，具体实施例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明 范围内对本发明做出各种修正。
[0033]实施例1:中间体IV的合成
[0035] 将14g中间体III加入130ml二氧六环，再加入8.96g IIC，置于50°C下搅拌5min,再 加入4. lg三氟乙酸，继续反应，此时反应液为黑色微浑浊液。50摄氏度下搅拌反应12h，TLC 检测原料反应完全。降至室温，过滤，滤饼用20ml二氧六环洗涤。将滤饼转移至单口烧瓶中， 用80ml二氧六环80°C打浆2h，然后降至室温，过滤，滤饼用10ml二氧六环洗涤，真空干燥得 19g中间体IV，收率88%，纯度99%。
[0036] m/z = 602.31(M+H+).
[0037] ΧΗ NMR(DMS0-d6)5：9.98(br,,1H),9.64(s,lH),9.54(s,lH),8.60(br,1H),7.63 (s,lH),7.44(d,J=8.8Hz,lH),7.32(m,2H).6.84(m,lH),6.41(br,1H),3.81(s,1H),3.66 (m，4H)，3.24~3.17(m，4H)，2.06(s，lH)，1.45(m，lH)。
[0038] 实施例2:中间体IV的合成
[0039] 参照实施例1的制备方法，将反应溶剂换为四氢呋喃，酸催化剂为对甲苯磺