化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体的，本发明涉及化合物及其制备方法和应用，更具体 的，本发明涉及式I所示化合物以及衍生物及其制备方法、药物组合物、式I所示化合物 在制备药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对 其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。学界一般将肿瘤分为良性 和恶性两大类。
[0003] 然而，现有肿瘤的治疗手段仍有待改进。
【发明内容】
[0004] 本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的 一个目的在于提出一种能够用于治疗癌症的药物的化合物。
[0005] 在本发明的第一方面，提供了一种化合物，根据本发明的实施例，该化合物为式I 所示化合物或式I所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的 盐、结晶水合物、酮-烯醇互变异构化合物或溶剂合物，
[0006]
[0007] 其中，R\R2、R3、R4和R 7分别独立地为至少一个任选取代的烷基或任选取代的烷氧 基；R5和R6分别独立地为至少一个氢、任选取代的烷基或任选取代的烷氧基；X为（CH 2)s1、 (CH2)s20(CH2) s3、(CH2)s4N(R7) (CH2)s5,其中，sl、s2、s3^
[0008] 发明人惊奇地发现，根据本发明实施例的化合物具有有效地抗肿瘤活性。尤其是， 针对癌症，例如口腔底癌、鼻咽喉癌、胃癌或乳腺癌。
[0009] 根据本发明的实施例，上述化合物还可以具有下列附加技术特征：
[0010] 在本发明的一个实施例中，所述烷基和所述烷氧基分别独立地含有1~10个碳原 子；
[0011] 在本发明的一个实施例中，R1、!?2、!?3和R 4分别独立地为含有1~3个碳原子的烷 基、含有1~3个碳原子的烷氧基，任选地，所述，R1、R 2、R3和R4分别独立地为-CH3、-0CH3 ;
[0012] 在本发明的一个实施例中，R5和R6分别独立地为一个Η、含有1~3个碳原子的烷 基或含有1~3碳原子的烷氧基，任选地，所述R 5和R6分别独立地为一个H、-0CH3或-CH3 ;
[0013] 在本发明的一个实施例中，si、s2、s3、s4和s5分别独立地为1~3的整数，任选 地si为2或3, s2和s3分别为1，s4和s5分别为1 ;
[0014] 在本发明的一个实施例中R7为选自含有1~3个碳原子的直链或支链烷 基、-R sAr、-Q-R9,其中，R8为含有0~2个碳原子的直链或支链烷基，Ar表示芳基，任选地， 所述芳基为苯基，
[0015]
R9为含有1~4个碳原子的直链或支链烷基；
[0016] 在本发明的一个实施例中，所述化合物为下列化合物或者所述下列化合物的对映 异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物、酮-烯醇互变异构化合 物或溶剂合物：
[0017]
[0019] 在本发明的第二方面，本发明提供了一种制备前面所述化合物的方法，根据本发 明的实施例，该方法包括：
[0020] (1)使式A所示化合物与式B所示化合物进行接触，以便获得式C所示化合物；
[0021] (2)使所述式C所示化合物与对称的酮或对称的哌啶酮进行接触，以便获得式I所 示化合物；
[0024] 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R 6、X、si、s2、s3、s4、s5 是如前面所定义的。
[0025] 根据本发明的实施例的方法，能够有效地制备前面所描述的化合物，关于该化合 物的特征和优点，前面进行了详细描述，同样适用本方法，在此不再赘述。
[0026] 由此，根据本发明的实施例，本发明提出了一条合成路线，可以用于制备式I所示 化合物
[0028] 根据本发明的实施例，化合物A与B摩尔比为1~3:1，可采用DMF、乙腈、二氧六 环等为溶剂，选用的催化剂有无机或有机碱，在80°C _140°C之间反应10-25小时，得到中间 体C，中间体C再与对称的酮或对称的哌啶酮以摩尔比为2~6:1，催化剂为有机碱或无机 碱，有机溶剂为乙腈、乙醇、甲醇等，在20°C -80°C反应12-72小时，即可以较好的收率合成 得到通式I的产物。其中，R1、R2、R 3、R4、R5、R6、X、si、s2、s3、s4、s5是如前面所定义的。
[0029] 在本发明的第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括前面所描述的化合 物。发明人发现，该药物组合物能够有效地用于抗肿瘤，尤其是，针对癌症，例如口腔底癌、 鼻咽喉癌、胃癌或乳腺癌。关于该化合物的特征和优点，前面进行了详细描述，同样适用于 本药物组合物，在此不再赘述。
[0030] 在本发明的第四方面，本发明提供了前面所述的化合物或药物组合物在制备药物 中的用途，所述药物用于治疗癌症，任选地，所述癌症为口腔底癌、鼻咽喉癌、胃癌或乳腺 癌。
【具体实施方式】
[0031] 下面详细描述本发明的实施例。下面通过参考描述的实施例是示例性的，仅用于 解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
[0032] 实施例1
[0033] 化合物1
[0034] (2E，5E)-2, 5-二（4-(4, 6-二甲氧基嘧啶-2-氧基）苯甲醛基）环戊酮
[0035] 在250mL的三颈烧瓶中加入0. 01mol(2. 18g)4,6-二甲氧基嘧啶， 0. 011mol(1.34g)对羟基苯甲醛，用125mL无水乙腈溶解，而后加入烘干研细的碳酸钾粉末 1. 38g(0. lmol)，80°C~85°C加热回流，TLC监测反应，大约4-5小时反应结束。反应液降 至室温后，将大部分乙腈脱溶，向体系中加入100mL乙酸乙酯，50mL水将体系中固体（碳 酸钾）溶解，并继续水洗有机相（50mLX 2)，合并水相，20mL乙酸乙酯萃取三遍，合并有机 相，无水硫酸钠干燥。过滤，脱溶得浅棕色油状物。硅胶柱层析，洗脱剂乙酸乙酯：石油醚= 1/4,得白色固体。收率：87%;熔点80.0°C~81.6°C (文献值为79°C~81°C)。
[0036] 在50mL的单颈烧瓶中加入2mmol 4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-氧基）取代苯甲 醛C和30mL无水乙醇，搅拌不溶解，而后加入lmmol环戊酮，搅拌均匀后加入催化量的 甲醇钠，室温搅拌下反应液逐渐澄清，继续室温搅拌3~5天逐渐有黄色固体析出。减压 过滤，先用5mL水洗两遍，再用5mL乙醇洗两遍，得到黄色粉末状固体，收率：63%，熔点： 162。。-163。。。
[0037]
[0038] 分子式：C31H2SN407 :
[0039] 元素分析（％)，计算值：C 64. 94, Η 6.02, N 19.93 ;实测值：C 64. 74, Η 6.08, N 19. 87 ；
[0040] IR(KBr) u :3136, 2958, 2321，1597(C = 0)，1570, 1360, 1166, 1122, 1068, 864cm、
[0041] 4 NMR (CDC13, 600MHz) δ (ppm) : 3. 15 (s，4H，CH2)，3. 86 (s，12H，0CH3)，5. 82 (s，2H，p yrimdin-H), 7. 31 (d, 4H, J = 9. 0Hz, Ar-H), 7. 62 (s, 2H, CH), 7. 65 (d, 4H, J = 8. 4Hz, Ar-H). EI-MS (70ev) m/z (% ) : 568 (M+).
[0042] 以下化合物按照化合物1的方法制备，其结构鉴定数据如下：
[0043] 化合物2
[0044] 按照与化合物1相似的方法制备
[0045] (2E，5E)-2, 5-二（4-(4, 6-二甲氧基嘧啶）-2-氧基-3-甲氧基苯甲醛）环戊酮
[0046]
[0047] 所得纯品为黄色固体，收率90%，熔点210°C -211°C。
[0048] 分子式：C33H32N409
[0049] 元素分析（％ )，计算值：C，63.05 ;Η，5· 13 ;Ν，8·91 ;实测值：C，62.82 ;Η，5·04 ; Ν, 8. 80.
[0050] IR(KBr) υ :3180, 2961，2320, 1595 (C = 0)，1570, 1510, 1358, 1228, 1161，1065, 81 6cm
[0051] 4 NMR (CDC13, 600MHz) δ (ppm) : 3· 17 (s，4Η，CH2)，3· 82 (s，12Η，0CH3)，3· 84 (s，6Η，0 CH3), 3. 92 (s, 2Η, CH2), 5. 78 (s, 2H, pyrimdin-H), 7. 20 (s, 2H, Ar-H), 7. 26-7. 27 (m, 4H, Ar-H) ,7. 60 (s, 2H, CH).
[0052] 13CNMR(DMS0，100MHz)S(ppm) :20.6,54.2,55.9,74.9，109.3，114.2，123.1，123. 3, 132. 0, 133. 7, 137. 3, 141. 9, 151. 3, 163. 5, 172. 7.
[0053] EI-MS (70ev) m/z (% ) : 628 (M+).
[0054] 化合物3
[0055] 按照与化合物1相似的方法制备
[0056] (2E，6E)-2, 6-二（4-(4, 6-二甲氧基嘧啶-2-氧基）-3-甲氧基苯甲醛）环己酮
[0057]
[0058] 所得纯品为黄色固体，收率25%，熔点178°C -181°C。
[0059] 分子式：C34H35N509
[0060] 元素分析（％ )，计算值：C，62. 09 ;H，5· 36 ;N，10. 65 ;实测值：C，62. 46 ;H，5· 32 ; N, 10. 47.
[0061] IR(KBr) u :3144, 2961，2320, 1596 (C = 0)，1574, 1507, 1366, 1165, 1066, 825cm、
[0062] 4 匪R(CDC13, 600MHz) δ (ppm) : 1. 84-1. 86 (m，2H，CH2)，2. 98-2. 99 (t，4H，CH2)，3 ? 81 (s，6H，0CH3)，3. 82 (s，12H，0CH3)，5. 78 (s，2H，pyrimidin-H)，7. 08 (s，2H，Ar-H)，7. 12 ~ 7. 13 (d，2H，J = 7. 8Hz，Ar-H)，7. 21 ~7. 22 (d，2H，J = 7. 8Hz，Ar-H)，7. 96 (s，2H，CH) ·
[0063] 13C NMR(DMS0, 100MHz) δ (ppm) :45. 3, 54. 2, 55. 8, 56. 4, 83. 6, 115. 4, 122. 8, 122. 9 ,133. 0, 133. 5, 134. 4, 141. 7, 151. 2, 163. 2, 172. 7, 186. 3.
[0064] MS(70ev)m/z(% ) :657(M+).
[0065] 化合物4
[0066] 按照与化合物1相似的方法制备
[0067] (2E,6E)-2, 6-二（4-(4, 6-二甲氧基嘧啶-2-氧基）苯甲醛）环己酮
[0068]
[0069] 所得纯品为黄色固体，收率70%，熔点168°C -169°C。
[0070] 分子式：C32H3QN407
[0071] 元素分析（％)，计算值：C 65. 97, Η 5.19, N 9.62;实测值：C 65. 71，Η 5.27, N 9. 27.
[0072] 4 匪R(CDC13, 600MHz) : 1· 84(t，2Η，J = 6· 0Hz，CH2)，2· 97(t，4Η，J = 6· 0Hz， CH2), 3. 86 (s, 12H, 0CH3), 5. 81 (s, 2H, CH), 7. 28 (d, 4H, J = 8. 4Hz, ArH), 7. 51 (d, 4H, J = 8. 4Hz, ArH), 7. 81 (s, 2H, CH =).
[0073] 化合物5
[0074] 按照