专利名称：用于制备非对映异构体纯氨基磷酸酯前药的方法
技术领域：
本发明一般涉及用于制备具有抗病毒活性的化合物的方法、更具体涉及用于制备丙型肝炎病毒RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂的前药的方法。
背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)是全世界的慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人J Hepatol. 32:98-112，2000)并且可导致肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌(Cale, P. , Gastroenterolgy Clin. Biol. 2009，33，958)。目前的抗病毒研究的主要焦点指向开发治疗人的慢性HCV感染的改进的方法(Di Besceglie, A. M.和Bacon, B. R. , Scientific American, 10 月80_85，(1999) ；Gordon, C. P.等人，J. Med.Chem. 2005, 48, 1-20 ；Maradpour, D.等人,Nat. Rev. Micro. 2007, 5 (6), 453-463)。Bymock 等人在 Antiviral Chemistry&Chemotherapy, 11:2 ；79-95 (2000)中综述了许多 HCV 治疗。目前，主要存在2类抗病毒化合物，利巴韦林(一种核苷类似物)和干扰素-α (a) (IFN)，它们用于治疗人的慢性HCV感染。单独的利巴韦林不能有效地降低病毒RNA水平，具有显著的毒性，且已知会诱发贫血。已经报道，IFN和利巴韦林的组合可以有效地治疗慢性丙型肝炎(Scott，L. J.等人Drugs2002，62，507-556)，但是小于半数接受该治疗的患者表现出持久的益处。公开了核苷类似物用于治疗丙型肝炎病毒的用途的其它专利申请包括 W001/32153、TO01/60315、TO02/057425、TO02/057287、TO02/032920、TO02/18404、W004/04633U W02008/089105和W02008/141079，但是HCV感染的其它治疗仍然不可用于患者。因此，急切需要这样的药物，即具有改进的抗病毒和药动学性质并且具有增强的对抗HCV抗性发展的活性、改善 的口服生物利用度、更大的功效、更少的不想要的副作用和延长的体内有效半衰期(De Francesco, R.等人(2003) Antiviral Research58:1-16)。RNA依赖性的RNA聚合酶(RdRp)是为开发新颖的HCV治疗剂而研究的最好的革G标之一。NS5B聚合酶是处于早期人临床试验中的抑制剂祀标(Sommadossi，J.、W001/90121A2, US2004/0006002A1)。利用用于鉴别选择性抑制剂的筛选测定法(DeClercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp. Ther. 297 : 1-10 ；De Clercq, Ε. (2001) J. Clin.Virol. 22:73-89)，已经在生化和结构水平广泛地表征了这些酶。生化靶标例如NS5B在开发HCV疗法中是重要的，因为HCV不能在实验室中复制，且存在开发基于细胞的测定法和临床前动物系统的困难。已经广泛地研究了核苷对病毒复制的抑制(De Clercq, E. (2001) J. Clin.Virol. 22:73-89)，所述核苷包括抑制RdRp的核苷。一般来说，这些核苷的抗病毒活性归因于核苷至其三磷酸核苷(NTP)的转化，所述三磷酸核苷充当DNA和RNA聚合酶的抑制剂或充当在掺入延长的病毒DNA或RNA链后的链终止子。然而，很多NTP与主体聚合酶相比，缺少足够的针对病毒聚合酶的特异性，因此引起相当大的毒性。这导致努力修饰核苷的核心结构以实现更高的选择性，但很多结构修饰同时损害NT P在细胞中的生成(Yamanaka, Antimicrob. Agents Chemother. 1999:190-193)。核苷至NTP的转化较少往往可归因于核苷激酶不能使核苷转化成核苷5’ -单磷酸(nucleoside5’-monophosphate) (NMP)。已经使用NMP前药以回避较差的核苷激酶活性 (Schultz, Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 885)。已经报道在这些前药中，与单独的核苷相比， NMP 氨基磷酸酯增加 NTP 的胞内富集(McGuigan，J. Med. Chem. 1993，36，1048-1052)。然而， 这些NMP前药是血液和其它体组织中的酯酶和磷酸二酯酶的底物，所述酯酶和磷酸二酯酶可使前药分别裂解成荷电分子或核苷。于是荷电分子对靶器官或细胞为不可渗透的并且核苷在细胞内很少被磷酸化。
高度有效、非毒性NMP前药的开发在很大程度上是不可预知的试验和存在误差的实践，其需要平衡NMP前药在血液中的稳定性和前药到达靶器官和细胞并被靶细胞吸收或主动摄取，有效地在细胞内裂解成NMP并随后转化成对于抑制病毒聚合酶具有选择性的 NTP 的能力(Perrone, J. Med. Chem. 2007，50，1840-49 ；Gardelli, J. Med. Chem. 2009，52，5394-5407)。对于用于治疗HCV感染的口服有效的RdRp抑制剂的情况， NMP前药需要对上肠道的环境是化学稳定的，有效地从肠道吸收，幸免于肠细胞和血液的很多酯酶，有效地被肝细胞提取，并且裂解成NMP、随后在肝细胞中转化成对于抑制HCVNS5B 聚合酶具有特异性的NTP。值得注意的是，磷酸酯前药的抗-HCV活性可显著依赖于前药中的憐的手性(Gardelli, J. Med. Chem. 2009, 52, 5394-5407 ；Meppen, Abstracts of Papers, 236th ACS National Meeting, Philadelphia, PA, United States, 2008 年 8 月 17-21 日(2008)，MED1-404.)。
Babu, Y . S.，W02008/089105 和 W02008/141079 公开了具有抗病毒、抗-HCV 和抗-RdRp活性的吡咯并[I, 2-f] [I, 2，4]三嗪核碱的核苷。Butler等人的W02009132135公开了具有抗HCV和抗RdRp活性的包含吡咯并[1，2-f] [I, 2，4]三嗪核碱的I’取代的核苷和前药，但是未公开那些核苷3’ -O-酰基化衍生物的种类或此类衍生物的预期性质。Cho 等人，US61353351公开了 3’_0_酰基化的I’取代的核苷磷酸酯前药，包括在口服施用后被有效地递送到肝的具有抗-HCV活性的吡咯并[1，2-f] [I, 2，4]三嗪核碱。前药至肝的有效递送依赖于磷前药的手性。
鉴于为具有手性磷原子的NMP前药的抗-HCV治疗剂(例如Cho等人，Gardelli等人，Perrone等人和Meppen等人所述的那些)的重要性，需要生成这些前药的手性磷酸酯的新的有效方法。
发明概述
提供了用于制备抑制丙型肝炎病毒的化合物的方法。该化合物是单磷酸核苷的前药，其当向动物施用时在细胞内转化成三磷酸核苷。磷原子的手性确定在动物内转化成三磷酸核苷的有效性。公开的方法提供了这些单一非对映异构体前药的汇集合成，这是对先前公开的从非对映异构体混合物分离单一非对映异构体的色谱法的改进。
在一个实施方案中，提供了用于制备式Ia或Ib的化合物或其药学上可接受的盐或酸的方法
式Ia
权利要求
1.一种用于制备式Ia或Ib的化合物或其药学上可接受的盐或酸的方法
2.根据权利要求1所述的方法，其中式Ia为式IVa，式Ib为式IVb且式II为式V:
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中碱基选自由以下组成的组
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中碱基选自由以下组成的组
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中式Ia为式Via，式Ib为式VIb且式II为式VII
6.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中式Ia为式XIa，式Ib为式XIb且式II为式XII
7.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中式Ia为式Xllla，式Ib为式XIIIb且式II为式XIV
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中R1是H、卤素、任选取代的(C1-C8)烷基、任选取代的(C2-C8)烯基或任选取代的(C2-C8)炔基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中R1是H、CH3或F。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中每个R5、R23和R24是H。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中Re或Rd中的一个是H且Re或Rd中的另一个是任选取代的(C1-C8)烷基。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中R6是任选取代的(C1-C8)烷基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中R8是NR11R12或OR11。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中R9是H或NRnR12。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中当R8或R9是OR11或NR11R12时，则所述OR11或NR11R12的每个R11和R12是H0
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中R8是NH2且R9是H。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中R4是任选取代的(C6-C2tl)芳基。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，还包括制备式IIIa或式IIIb的化合物的方法
19.根据权利要求18所述的方法，其中将所述式VIII化合物溶解于醚溶剂中并且通过加入C5-C8烃来诱发结晶。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中将所述式VIII化合物溶解于乙醚或甲基叔丁基醚中并且通过加入己烷来诱发结晶。
21.根据权利要求18-20中任一项所述的方法，其中将所述式VIII化合物溶解于乙醚中并且通过加入己烷来诱发结晶。
22.根据权利要求18-21中任一项所述的方法，还包括制备式VIII化合物的方法
23.一种制备式IIIa或式IIIb的化合物或其盐或酯的方法
24.根据权利要求23所述的方法，其中将所述式VIII化合物溶解于醚溶剂中并且通过加入C5-C8烃来诱发结晶。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其中将所述式VIII化合物溶解于乙醚或甲基叔丁基醚中并且通过加入己烷来诱发结晶。
26.根据权利要求23-25中任一项所述的方法，其中将所述式VIII化合物溶解于乙醚中并且通过加入己烷来诱发结晶。
27.根据权利要求23-26中任一项所述的方法，还包括制备式VIII化合物或其盐或酯的方法
28.根据权利要求18-27中任一项所述的方法，其中所述式IIIa或式IIIb的化合物为
29.根据权利要求18-28中任一项所述的方法，其中R5是H且Re或Rd中的一个是H。
30.根据权利要求18-29中任一项所述的方法，其中R6是任选取代的(C1-C8)烷基且R4是任选取代的(C6-C2tl)芳基。
31.根据权利要求18-30中任一项所述的方法，其中R4是任选取代的苯基。
32.根据权利要求18-31中任一项所述的方法，其中Re或Rd中的一个是H且Re或Rd中的另一个是CH3。
33.根据权利要求18-32中任一项所述的方法，其中Ar是任选取代的对硝基苯基。
34.根据权利要求18-33中任一项所述的方法，其中与Re和Rd直接连接的碳的手性是S0
35.根据权利要求18-34中任一项所述的方法，其中与Re和Rd直接连接的碳的手性是R0
36.根据权利要求18-35中任一项所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组
全文摘要
提供了用于制备式Ia和Ib的核苷的非对映异构体纯氨基磷酸酯前药的方法和中间体式Ia式Ib式Ia和Ib的化合物可用于治疗丙型肝炎感染。
文档编号C07H1/06GK103052646SQ201180035281
公开日2013年4月17日 申请日期2011年7月19日 优先权日2010年7月19日
发明者A·乔, S·A·沃尔肯豪尔, M·O·H·克拉克 申请人:吉里德科学公司