核苷芳基氨基磷酸酯及其作为抗病毒制剂处理丙型肝炎病毒的应用的制作方法

专利名称：：核苷芳基氨基磷酸酯及其作为抗病毒制剂处理丙型肝炎病毒的应用的制作方法核苷芳基氨基磷酸酯及其作为抗病毒制剂处理丙型肝炎病毒的应用本发明涉及一些化合物、它们的制备和它们在治疗和预防病毒感染方面(尤其是对于现代人)的用途。具体地说，虽然不排他，但是本发明涉及作为能对丙型肝炎病毒(HCV)起作用的抗病毒制剂有用的化合物。WO2006/012078A描述特定的核苦芳基氨基磷酸酯、它们的合成和它们作为随RNA变化的RNA病毒聚合酶的抑制剂的前体的用途，具体地说，它们作为丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制剂的前体、作为HCV复制的抑制剂的前体和治疗丙型肝炎感染的用途。WO2006/100439A涉及克4立屈滨(cladribine)、异克^立屈滨(isocladribine)、fludaribine:f口氣'法^i^宾(clofarbine)白勺氛基石粦酉臾酯和它们在治疗白血病之类的癌症方面的用途。WO2006/100439A所描述的化合物与它们治疗癌症有关的细月包内5敫酶居间的-敫活作用不同于治疗和子贞防病毒感染所需要的细胞内激酶居间的激活作用。本发明的目标是l是供一些新的化合物，这些化合物改善现代人的病毒感染的预防和治疗，具体地说，改善丙型肝炎感染的预防和治疗。依照本发明的第一方面，提供化学式I的化合物及其药学可才妄受的盐、>容剂^1物和药物前体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中Ar包含两个以上融合的芳环而且选自由C9-3()芳基和C6-30杂芳基组成的群体，其中任何环被非必选地取代；T选自由氢(-H)、氟(-F)、叠氮基(-N3)、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、Cw烷基(d—3-)、Cw烷氧基(d.30-)、巯基(-SH)和Cw硫代烷基(d.3S-)组成的群体；V选自由-OT'、氢(-H)、氟(-F)和氯(-Cl)组成的群体，其中T'选自由氢(-H)、曱基(-CH3)、Cw6烷基羰基(d—16烷基《(=0)-)、C2-18烯基羰基(Cws烯基-C(-O)-)、Cwo烷氧基羰基(Cwo烷基-0-C(=0)-)、C3-6环烷基羰基(C3-6环烷基《(=0)-)和(33-6环烷基氧代羰基((^6环烷基-O-C(-O)-)组成的群体；T"选自由氢(-H)、曱基(-CH3)、烷基羰基(Cw6烷基-C(O)匿)、Cw8烯基羰基(Cw8烯基-C(K))-)、Cw。烷氧基羰基、C3—6环烷基羰基(C3-6环烷基-C(K))-)和C3-6环烷基氧代羰基(C3-6环烷基-O-C(-O)-)组成的群体；n是O或1，其中当n是l的时候，乂是=0，而当n是O的时候，双键在位置3和位置4之间，而且X选自由H、OH、F、Cl、Br、I、Ci—6烷基组成的群体和NR5R6，Rs和R6各自独立地选自H和d-6烷基；Z选自由H、OH、F、Cl、Br、I、d-6烷基和NRsR6组成的群体，其中R5和R6各自独立地选自H和d-6义克基；Y选自由H、OH、F、Cl、Br、I、d.6烷基、C2.8炔基和NRsR6组成的群体，其中R5和116各自独立地选自H和CM烷基；Q选自由O、S和CR7R8组成的群体，其中R7和Rs各自独立地选自H和Q-6烷基；R^和R2各自独立地选自H和由d-20烷基、C2.2。烯基、Cwo烷氧基、CL2。烷氧基d-2Q烷基、Ci-20烷氧基C6.30芳基、C2.20炔基、C3-20环烷基Q-3()芳基、Q-3。芳氧基、C5-2Q杂环基组成的群体，其中任何基团^皮非必选地取代；而且R3和R4各自独立地选自H和由d-2o烷基、C2_20烯基的团体被选择、Cw。烷氧基、Cw。烷氧基d—2。烷基、CL2。烷氧基C6-3。芳基、C2-2o炔基、C3-2Q环烷基C6-30芳基、C6-30芳氧基、(^5-20杂环基组成的群体，其中4壬4可基团#皮非必选地取代，优选Rg是烷基、更优选R3选自由组成的群体从有曱基、乙基、2-丙基、n-丙基、环己基、2-丁基和苯曱基；附带条件是Ri和R4能一起组成-(CH2)3-亚烃基链。依照本发明的另一方面，才是供在治疗方法中、适合在病毒感染的预防或治疗中、更适合在丙型肝炎病毒的预防或治疗中<吏用的4匕学式i的^:合物。依照本发明的另一方面，4是供化学式I的4匕合物在制造预防或治疗病毒感染的药物中，优选在制造预防或治疗丙型肝炎病毒的药物中的用法。依照本发明的另一方面，提供病毒感染(尤其是丙型肝炎病毒个人)的预防或治疗方法，包括在需要这才羊的治疗时对患者(现代人)适当地施用有效剂量的化学式I的化合物。依照本发明的另一方面，提供在与药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合中包含化学式I的化合物的药学组合物。依照本发明的另一方面，提供制备药学组合物的方法，该方法包括使化学式I的化合物与药学可接受的赋形剂、载体或稀释剂结合的步骤。依照本发明的另一方面，提供用来制备化学式I的化合物的方化学式III:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>4b学式IV:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>RpR2、R3和R4有前面关于化学式I陈述的意义。人们将理解本发明延伸到化学式I的化合物的各种中间物，其中Ar是H,而R3是H或R3与前面定义的一才羊。人们将领会到，注意到前面关于化学式I和III定义的化合物，在n是1而乂是=0时的化合物是在n是O而X是OH时以别的方式等{介的烯醇化合物的酮类互变异构体形式。其中Ar、T、V、T"、n、X、Y、Z、Q、本发明在n是1、X是O、Y是NH2而且没有双4建存在于位置3和位置4之间(即，承接=0的碳环原子和邻环氮原子之间)的情况下特i也包4舌鸟噤p令作为;咸基部分。体现本发明的化合物已被令人惊讶地发现有增强的抗病毒活性。具体地说，体现本发明的化合物已被发现对于丙型肝炎病毒有增强的效力。本发明的化合物的增强的抗病毒效力被认为应归于在T、V和T"与前面陈述的一样情况下化学式I的分子出现在氨基磷酸酯部分用于Ar的融合多环实体组合中和次曱基(-CH2-)基团在核香的糖普部分的(3-2'位置。所谓C9-3o芳基指的是以芳基形式包含9到30粒环上碳原子的芳香族实体。所谓Cw。杂芳基指的是以芳基形式包含6到30粒环上碳原子的芳香族实体，而且至少一个芳基环包含环上杂原子。适当i也，Ar能包含两个、三个、四个、五个或六个融合的芳环。优选，Ar包含呈两个或三个融合芳环形式的芳基实体。更优选，Ar是选自C9到C2Q芳基和Q到C20杂芳基的双环融合芳香族实体。在Ar是杂芳基的情况下，1到12个杂原子适当地在芳基环之内而且^皮适当地独立地选自l到4个氮原子、l到4个氧原子和1到4个;危原子。优选，杂原子包括氮。在Ar的芳基或杂芳基环系统中可得的碳原子和/或杂原子可能在环上#1一个或多个取_基取代，如同下面关于取4戈基陈述的那样，取代基可能出现在基团Ar上。优选Ar未被取代。适当的是，Ar是萘基(doH)或喹啉基(C9H6N)，每个基团可能被非必选地取代。最适当的是，Ar是萘基。萘基实体优选与O-P实体在萘基基团上的1或a位置(即，在毗邻萘基基团中两个环之间的融合4建的C原子处)链接。任何非必选的取代基优选出现在位置4。优选Ar是未被取代的l-萘基。当Ar是p奎啉基的时候，它优选在喹啉基基团(即，包含杂原子N的环)的位置4与O-P实体链接，其中N是作为位置1编号的。任何耳又代基优选出现在位置6,即在不包含杂原子N的环上，其中N是作为位置1编号的。优选T选自由氢(H-)、氟(F-)、曱基(CH3-)和乙基(C2Hs-)组成的群体。优选V选自由氢(H-)、氟(F-)和OT'组成的群体，其中T'是氢(H-)或甲基(CH3-)。优选T"是氢(H-)。T、V和T"的优选组合是T=H、V-OH和T"-H。用于Ar的上述优选实体与T=H、V=OH和T"=H的组合是特别优选的。优选n是1，而X是-O。更优选n是1、X是O、而Y是NH2，而且核苦石威部分对应于9-连4妄的鸟嘌口令。在Z是H的情况下，核苷石咸部分对应于未#皮耳又的9-连4妄的鸟"票P令。在Z不是H的情况下，核苦石咸部分对应于8-被取代的9-连接的鸟噤呤。作为*,,4尤选n是0，而X选自由NH2、F、Cl和NRsR6组成的群体其中Rs和R6之一是H,而且R5和R6之一是Cw烷基。在n是0、X是NH2、Y是H、而Z是H的情况下，核苷石咸基部分对应于9-连接的腺。票呤。优选，Y选自由H、F、Cl、NH2和NRsR6组成的群体，其中R5和R6之一是H而且Rs和Rs之一是d-6烷基。优选，Z选自由H、F和C1组成的群体。优选，Q是O。优选，R3是烷基。更优选，R3选自由组成的群体从有曱基(-CH3)、乙基(CH3CH2-)、2-丙基((CH3)2CH-)、n-丙基(CH3-CH2-CH2-)、环己基(C6Hn誦)、2-丁基((CH3)C(H)(CH2CH3)-)和苯曱基(C6HsCH2-)，甚至更优选R3选自由曱基、乙基、2-丙基和苯曱基组成的群体，甚至更优选113选自由乙基和苯甲基组成的群体。优选，R4是H或者与R4—起组成(-(CH2)3-)，以便提供与脯氨酸相对应的基团。优选，Ri和R2独立地选自由H、2-丙基((CH3)2CH-)、苯曱基(C6HsCH2-)和-CH2异丙基((CH3)2C(H)-CH2-)组成的群体，或者是这样选定的，以致它们对应于天然氨基酸的侧链。优选，Ri和R2之一是曱基(-CH3)，而且R!和R2之一是H,以致生出Ri和R2的C原子有与在天然丙氨酸中一样的手性L。优选的化合物在组合中有为上述的Ar、T、V、T'、T"、X、Y、Z、Q、R!、R2、R3和R4优选的识別特^正。特别4尤选的4匕合物有n=l,X==0，Y=NH2，Z=H,Q=O，T=H,V-OH,T"=H并因此起源于鸟嘌t令；以及n-O，X=NH2,Y=Z=H，Q=0，T=H，V=OH和T"=H并因此起源于^^嘌P令。前面直4妄陈述的和这样起源于鸟嘌呤或^泉嘌呤的每种特另ij优选的化合物当Ar、R4、R2、R3和R4都有上述的优选的识别特征的时候是特别优选的，而且当Ar是l-萘基而R3是苯甲基或乙基的时候是特别优选的。特别优选的化合物是在实施例2、3、4、6、7、8和11中描述的并且净皮列在下面的表II中。在化学式I的化合物中-粦的中心可能是一个非对映异构体Rp或Sp,或者它可能是非对映异构体Rp或Sp的混合体。优选它是纯粹的非对映异构体。适当的是，选定更有活性的非对映异构体。适当的是，化学式I的化合物的药学可4妄受的盐、〉容剂化物和药物前体是在核香基团糖苦部分的3'-OH处的酯或酰胺。优选，用来制备化学式I的化合物的方法包括在核苷基团的糖香部分上除了5'之外保护游离OH基团的步骤。氯磷酸酯可能是利用芳氧基氯磷酸酯和受到适当保护的氨基酸衍生物制备的。作为替代，磷酸盐化学可能连同适当的浓缩剂一起使用。Ar、R2、R3和R4每个都能用一个、两个、三个、四个、五个或多个独立i也,人包含捐赠电子部分和4欠回电子部分的基团选定的取代基取代。Ar上的耳又代基适当地独立地选自由羟基(OH-)、酰基(R'C(=0)-)、酰氧基(R'C(-O)O-)、硝基(-N02)、氨基(誦NH2)、-S03H、-SH、R，S-(其中R'独立地选自上述的与Ri相同的群体)组成的群体；、羧基(-COOH)、Q-6酯、Q-6醛、氰基(-CN)、Cw烷氨基、Q-6二烷氨基、硫醇、氯、溴、氟、碘、Cw烷基、C2-6烯基、d-6烷氧基-d-6烷基、Ci-6烷氧基-Cwo芳基、C5—7环烷基、C^n环烷基画C"6烷基、Cs-7环烯基、Cs—7环炔基、C5—U芳基C"6烷基、d—6烷基Cs.u芳基、C5.U芳基、d.6氟烷基和C2-6氟烯基。每个取代基能被任何其它取代基取代。RpR2、R3和114上的取代基独立地选自由羟基(-OH)、酰基(R'C(OO)-)、酰氧基(R'C(O-)O-)、硝基(画N02)、氨基(-NH2)、酰氨基(-CONH2)、-S03-H、-SH、-SR'(R'独立地选自上述的与Ri相同的群体)、羧基(-COOH)、d—6酯、C!—6醛、氰基(CN-)、Cw烷基氨基、Q—6二烷基氨基、硫醇、氯、溴、氟、碘、Cs.7环烷基、C5-7环烯基、C5-7环炔基、C5-芳基、C5.芳基C!-6烷基和Cs-20杂环基组成的群体。每个取代基能被任何其它的取代基取代。Ri和R2适当；也独立J4选自由H、Cwo火克基、Cwo火希基、C2.10坑氧基Ci-io坑基、Ci—io坑氧基C6-l。芳基、C2-10块基、C3-20环貌基、C3-2。环烯基、C4_2。环炔基和C5-1Q杂环基组成的群体。Ri和R2适当地选自天然的或合成的氨基酸的侧链。!^和/或R2优选是选自由甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、白氨酸、异白氨酸、苯基丙氨酸、酪胺酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸和蛋氨酸组成的群体的天然氨基酸的侧链。明确地说，R!和/或R2优选选自由H、CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2Ph、-CH2Ph-OH、-CH2SH、-CH2CH2SCH3、-CH2OH、-CH(CH3)(OH)、-CH2CH2CH2CH2NH3+、-CH2CH2CH2NHC(=NH2+)NH2、-CH2C(0)0-、-CH2CH2C(0)0-、-CH2C(0)NH2、-CH2CH2C(0)NH2组成的群体，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>而且其中和FU能一起形成有下列结构的5-元杂环。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>R3和R4适当地独立地选自由H、Cwo烷基、C2-!o埽基、Cwo坑氧基、C卜i。坑氧基、Ci-io坑氧基Ci"o坑基、Ci-io坑氣基C6陽i0芳基、Cw。炔基、C3.2。环烷基、C3.2。环烯基、C4.2。环炔基和C5-2。杂环基。R3适当地选自由H、Cws烷基、C3—20环烷基和苯甲基组成的群体。R4适当地选自由H、Cw8烷基、C3-20环烷基和C5—20杂环基组成的群体。R4特别适宜选自由H、曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基和环己基组成的群体。在优选的实施方案中，R^和R2是曱基或链接成闭合的5-元杂环或石灰环，举例来i兌，出现在脯氨酸中。如同在此使用的那样，术语"烷基"指的是直链或支链的饱和的单价环形或非环形的烃基，该烃基有指出的碳原子数(或在未指出的情况下，非环形的烷基优选有l-20个，更优选有1-6个，更优选有1-4个石灰原子而环形的烷基优选有3-20个，优选有3-10个，更优选有3-7个碳原子)，非必选地被一个、两个、三个或多个独立地选自前面关于可能出现在RpR2、R3和R4上的^f又代基陈述的群体的取代基取代。作为非限制性实施例，适当的烷基基团包括曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、壬基和十二烷基。如同在此使用的那样，术语"晞基"指的是直链或支链的不饱和的单<介非环形或环形的烃基基团，该烃基基团有一个或多个C:C双4建而且有指出的石友原子数(或在不指出^友原子凄t的情况下，非环形的烯基优选有2-20个，更优选2-6个，更优选2-4个碳原子而环形的烯基优选有4-20个，更优选4-6个》灰原子)，而且非必选地净皮一个、两个、三个或多个独立地选自前面就可能出现在Ri、R2、R3和R4上的取代基陈述的群体的取代基取代。作为非限制性实施例，适当的烯基基团包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。如同在此使用的那样，术语"炔基"指的是直链或支链的不々包和的单^介非环形或环形的烃基基团，该烃基基团有一个或多个C^C三键而且有指出的碳原子数(或在未指出碳原子数的情况下，非环形的炔基基团优选有2-20个，更优选2-6个，更优选2-4个碳原子而环形炔基基团优选有7-20个，更优选8-20个碳原子)，而且非必选地一皮一个、两个、三个或多个独立地选自前面就可能出现在RpR2、R3和R4上的取代基陈述的群体的取代基取代。如同在此4吏用的那样，术语"烷氧基"或术语"氧^烷基"指的是烷基-O-，其中烷基与前面一样定义而且烷基部分可能被一个、两个、三个或多个前面针对烷基陈述的取代基取代。作为非限制性实施例，适当的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基、n-丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、n-戊氧基、n-己氧基和1,2-二曱基丁氧基。术语"氧代环烷基"指的是环烷基-O-,其中环纟克基有与前面一冲羊的定义而且环烷基部分可能非必选地#1一个、两个三个或多个前面针对烷基陈述的:f又代基耳又代。如同在此使用的那样，术语"芳氧基"指的是基团芳基-O-，其中芳基有与前面一样的定义而且芳基部分可能非必选地被一个、两个、三个或多个前面关于基团Ar陈述的耳又代基取代。如同在此使用的那样，术语"烷氧基烷基"指的是有烷氧基取代基的烷基基团。键联是通过烷基基团。烷基部分和烷氧基部分在此分别有与关于烷基和烷氧基的定义一才羊的定义。烷氧基部分和》克基部分两者老P可能一皮一个、两个、三个或多个前面就》克基定义陈述的:f又代基耳又代。如同在此使用的那样，术语"烷氧基芳基，，指的是有烷氧基取代基的芳基基团。键联是通过芳基基团。烷氧基部分和芳基部分在此分别有与关于烷氧基和芳基的定义一样的定义。烷氧基部分和芳基部分两者可能分别^皮一个、两个、三个或多个在此承尤》克氧基和芳基的定义定义的取代基取代。如同在此使用的那样，术语"环烷基芳基"指的是有环烷基取代基的芳基基团。键联是通过芳基基团。环烷基部分和芳基部分在此分别与关于环纟克基和芳基的定义一才羊i也定义。环纟克基部分和芳基部分可能非必选地分别^皮一个、两个、三个或多个在此关于烷基和芳基的定义陈述的取代基取代。除了以别的方式陈述关于"Ar，，的定义的情况，在此使用的术语"芳基"指的是单价的不饱和的芳香族碳环基，该碳环基有一个、两个、三个、四个、五个或六个环，^尤选有一个、两个或三个环，所述的环可能是融合的或双环。芳基基团可能非必选地被一个、两个、三个或多个前面关于可能出现在基团Ar上的非必选的取代基陈述的取代基取代。优选的芳基基团是包含6个碳原子的芳香力矣单环；包含7、8、9或10个-友原子的芳香族双环或融合环系统；或包含IO、11、12、13或14个碳原子的芳香力矣三环系统。芳基的非限制性实施例包括苯基和萘基。优选的取代基基团独立地选自羟基(-OH)、酰基(R'-C(K))-)、酰氧基(R'-C(O)-O-)、硝基(-N02)、氨基(陽NH2)、-S03H、-SH、-SR',其中R'独立地选自与Ri—样的群体；羧基(-COOH)、氰基(-CN)、Q.6烷基氨基、Ci—6二烷基氨基、石克醇、氯、溴、氟和石典。如同在此使用的那样，术语"杂环基"指的是饱和的或部份不々包和的杂环系统，该杂环系统有一个、两个、三个、四个、五个或六个环，^尤选有一个、两个或三个可能^皮融合或呈只又环的环，而且有包含在一个或多个环内的至少一个选自N、O和S的成员。用在杂环基前面的前缀"C5-2G"或"C5.1()"分别地意p未着五到二十个成员的或五到十个成员的环系统，至少这些成员之一选自由N、O和S组成的群体。优选的杂环基系统是有五个成员其中至少一个成员是N、O或S原子并且非必选地包含一个附加的O原子或一个、两个或三个附加的N原子的单环系统；有六个成员其中一个、两个或三个成员是N原子的单环；有九个成员其中至少一个成员是N、O或S原子并且非必选地包含一个、两个或三个附加的N原子的乂又环系统；或有十个成员其中一个、两个或三个成员是N原子的双环系统。实施例包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基，1,3-二氧戊环基(dioxolanyl),口米口坐啉基、口米p坐》克基、他p坐p林基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基或哌。秦基。上述"杂环基，，环系统可得的碳原子和/或杂原子可能在环上#皮一个或多个杂原子取代。在环一皮一个或多个杂原子取氏的情况下，杂原子取^基选自氧、氮、碌u和卤素(F、Cl、Br和I)。在环^皮一个或多个杂原子:f又代的情况下，优选有1、2、3或4个选自由氧、氮和/或卤素组成的群体的杂原子取代基。优选的取代基基团独立地选自羟基、酰基、酰氧基、硝基、氨基、S03H、SH、SR'(其中R'独立地选自与R—样的群体)、羧基、氰基、Cw烷基氨基、d，6二烷基氨基、疏醇、氯、溴、氟和碘。本发明的方法优选在有适当的溶剂存在的情况下完成。适当的溶剂包括诸如苯和甲苯之类的烃类溶剂；诸如二乙基醚、四氢吹喃、二苯基醚、苯曱醚和二曱氧基苯之类的醚类溶剂；诸如二氯曱烷、氯仿和氯苯之类的卣代烃溶剂；诸如丙酮、曱乙酮和曱基异丁酮之类的酮类〉容剂；-渚如曱醇、乙醇、丙醇、异丙醇、n-丁醇和^又丁醇之类的醇类i^剂；-潜如乙腈、丙腈和千腈之类的腈类溶剂；-渚如醋酸乙酯和醋酸丁酯之类的酯类i^剂；-渚如爿暖酸乙二酯和和^碳酸丙二酯之类的石友酸酯型溶剂；等等。这些可能被单独4吏用或其中的两种或多种可能^皮混合^f吏用。优选将惰性溶剂用于本发明的方法。术语"惰性溶剂"意味着在与之结合描述的反应条件下惰性的溶剂，包括，举例来说，苯、曱苯、乙腈、四氢呋喃、二曱基曱酰胺、氯仿、次曱基氯化物(或二氯曱》克)、二乙基醚、醋酸乙酯、丙酮、曱乙酮、曱醇、乙醇、丙醇、异丙醇、#又丁醇、二氧杂环乙》克、嘧。定，等等。四氢呋喃是特别优选的。优选，本发明的方法在基本上干燥的条件下完成。如同在此使用的那样，术语"立体异构体"定义由相同的原子按相同的键序结合构成的但是有本发明的化合物可能拥有的不可互换的不同的三维结构的所有可能的化合物。在依照这项发明的4匕合物有至少一个手性中心的情况下，它们可能因此作为对映异构体存在。在化合物拥有两个或多个手性中心的情况下，它们可能又作为非对映异构体存在。在依照本发明制备化合物的方法引起立体异构体混合的场合，这些异构体可以借助传统:技术(例如，制备色i普)分离。这些化合物可能是以立体化学混合形式制备的，或者个别的对映异构体可能是借助熟悉这项4支术的人已知的标准4支术制备的，举例来i兌，J昔助对映结构专用的合成或分辨，先借助在有光学活性的酸的情况下形成盐形成非对映异构体对，而后借助游离石威的分离结晶和再生。化合物也可能是通过先形成非对映异构体的酯或酰胺，然后4昔助色析法分离和除去手性助剂分辨的。作为替代，化合物可能是使用手性HPLC柱分辨的。熟悉这项:技术的人将理解所有这才羊的异构体及其混合物都一皮嚢4舌在本发明的范围内。此外，人们应该领会到磷酸盐中心在本发明的化合物中是手性的而且那些化合物可能作为Rp和Sp非对映异构体存在。化合物的组合物可能是混合的Rp和Sp或是一种纯粹的非对映异构体。优选，该化合物是实质上纯粹单一的异构体。可能有Rp非对映异构体与Sp非对映异构体呈1:1的混合物。作为替^^,可能有Rp非对映异构体与Sp非对映异构体之比为1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:50或1:100的，反之亦然。术语"溶剂化物"意味着在此定义的化合物，或结构(I)或(II)的化合物的药学可接受的盐，其中适当的溶剂分子被合并在晶格之中。适当的溶剂是在给药的剂量下生理上可容忍的。适当的溶剂实施例是乙醇、水，等等。当水是溶剂的时候，该分子被称为水合物。本发明的化合物也可能是以药学可接受的盐的形式出现的。作为药物使用，这项发明的化合物的盐指的是无毒的"药学可接受的盐，，。食品药品管理局核准的药学可接受的盐的形式(参阅下歹'J杂志、InternationalJ.Pharm.1986,33,201-217;J.Pharm.Sci.,1977,Jan,66(1))包括药学可4妄受的酸性的/阴离子的盐或石威性的/阳离子的盐。药学可4妻受的酸性的/阴离子的盐包括4旦不限于醋酸盐、苯石黄酸盐、苯甲酸盐、石友酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸4丐、右旋樟脑》黄酸、碳酸盐、氯化物、4宁檬酸盐、二氢氯化物、乙二胺四乙g臾盐、乙二石黄酸盐、丙酸酯十二》克基石克酸盐、乙石黄酸盐、反丁烯二酸盐、glyceptate、葡^f唐S臾盐、谷氨S臾盐、乙醇酰阿己基间苯二盼(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙石黄酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、曱磺酸盐、甲基渙化物、硝酸曱酯、硫酸曱酯、粘酸盐、萘^黄酸盐、硝'酸盐、羟，秦、泛酸盐、,粦酸盐、二石粦酸盐(diphospate)、聚半乳冲唐醛酸盐(polygalacturonate)、水杨酸盐、石更脂酸盐、石威式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶石成盐、甲苯磺酸盐和三乙石舆盐(triethiodide)。药学可4妄受的石咸性/阳离子盐包括^旦不限于铝、N，N'-双千基乙撑二胺、钩、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂、镁、钾、普鲁卡因、钠和锌。本发明将这项发明的化合物的药物前体包括在它的范围内。一4殳地说，这样的药物前体将是容易在活体内转化成所需化合物的化合物功能衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语"给药"将嚢括与明确地揭示的化合物或可能未#皮明确地揭示^f旦在对受治疗者纟会药之后在活体内转化成指定化合物的化合物一起描述的各种不同的紊乱的治疗。用来选择和制备适当的药物前体衍生物的传纟克方法是在，举例来"i兌，H.Bundgaard，Elsevier于1985年编辑的"DesignofProdrugs(药物前体i殳计)"中描述的。具体地i兌，其中一个或多个游离羟基基团以药学可接受的酯类形式酯化的药学可接受的酯类书f生物是可以在生理条件下借助溶剂分解作用转化成本发明的有游离羟基基团的化合物的酯类药物前体。依照本发明使用的药学组合物可以以传统的方式被制定使用一种或多种生理学可接受的载体(包括促使活性化合物的处理变成药学上可用的制备的i3武形剂和助剂)配制。这些药学组合物可能是以已知的方式制造的，例如，借助传统的混合方法、溶解方法、造沣立方法、包裹并唐衣方法、研细方法、乳4b方法、装入月交嚢方法、截留方法或冻干方法。适当的配方耳又决于选定的给药^各径。化学式i的化合物或依照本发明的药学组合物能用任何适当的方法对现代人或动物患者给药。本发明中所用的药物能通过口服或非肠道^各径*会药，包括静脉给药、肌肉给药、腹膜内给药、皮下给药、穿过表皮给药、喷雾给药(气溶胶)、直肠给药、阴道给药和局部给药(包括口腔和舌下给药)。对于口服给药，本发明的化合物通常将作为粉末或颗粒或作为水-容液或悬浮液以药片或"交嚢的形式才是供。供口服用的药片可能包括与药学可接受的赋形剂(例如，惰性稀释剂)、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂混合的活性组分。适当的惰性稀释剂包括碳酸钠和石灰酸《丐、石岸@交钠和石粦@臾钙和乳#唐，而玉米淀4分和;蝎藻酉臾是适当的崩解剂。粘合剂可能包括淀粉和凝胶，而润滑剂，如果有，通常将是硬脂酸^:、^:脂酸或滑石。如果需要，药片可能涂上一层诸如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之类的物质，以延迟胃肠道吸收。供口服用的胶嚢包括活性成分与固体稀释剂混合的硬凝胶胶嚢活性成分与水或诸如花生油、液体石蜡或橄榄油之类的油混合的软凝胶胶嚢。用于直肠^会药的配方可能是作为有适当的石咸(包含，举例来说，可可油或水杨酸盐)的栓剂出现的。适合阴道给药的配方可能是作为除了活性成分之外包含技术上已知作为适当载体的那些载体的阴道栓剂、棉球、凝脂、胶体、糊4犬物、泡沫或7JC雾配方。为了供肌肉注射、腹膜内注射、皮下注射和静脉注射使用，本发明的化合物通常将以緩沖到适当的pH值和等渗压性的灭菌消毒的水溶液或悬浮液4是供。适当的水质传送J某介包括林才各〉容液和等-参压氯化钠。依照本发明的水悬浮液可能包括「诸如纤维素书亍生物、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和黄蓍树力交之类的悬浮剂和诸如卵磷脂之类的润湿剂。适合水悬浮液的防腐剂包括p-羟基苯甲酸乙酯和p-羟基笨曱酸丙酯。本发明的化合物也可能是作为脂质体配方呈现的。一般地说。适当的剂量将在接受者每公斤体重每天0.1到300毫克的范围内。优选的低剂量是接受者每公斤体重每天0.5毫克，更优选的低剂量是接受者每公斤体重每天1毫克。适当的剂量优选在每/>斤体重每天1到50毫克的范围内，更优选在每7>斤体重每天1到10毫克的范围内。所需要的剂量优选作为在一整天当中3妄适当的时间间隔症会药的两个、三个、四个、五个、六个或更多个子剂量呈现的。这些子剂量可能是以单位剂量形式给药的，举例来说，每单位剂量形式包含10到1500毫克，优选20至ijl000毫克，最<尤选50至'j700毫克6勺5舌寸生成分。实施例现在将仅仅通过下列的实施例描述本发明的实施方案。目标化合物是通过4吏适当的核普或它的改性前体与必需的氯磷酸反应制备的。后者反应物是用开的方法利用二氯磷酸芳基酯与氨基酸酯盐酸盐制备的。一些实施例被给出。才示准方法C2:2,3-环次戊基(cyclopentylidyn)改性的才亥香氨基磷酸酯的制备tBuMgC1(2.0摩尔等《介物)和2',3'-亚环戊基-4'-叠氮基-月包口定(1.0摩尔等i"介物)^皮〉容解在千;t喿的四氢p夫喃(THF)(31摩尔等1"介物)中并且搅拌15分钟。然后，将适当的氯磷酸酯的1M溶液(2.0摩尔等价物)滴加到干燥的THF中，然后搅拌过夜。添加NH4C1饱和溶液，而且在减压条件下除去溶剂，得到因此^皮4是纯的黄色固体。标准方法C3:改性核普的氨基磷酸酯的制备2',3'-亚环戊基改性的核苷氨基磷酸酯被溶解在80%的甲酸水溶液中达4小时。然后，在减压条件下除去溶剂，得到因此"R纯的白色固体。实施例1(3-2'-曱基腺苷(CHCl)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>标准方法C4:改性核苷的氨基磷酸酯的制备2'，3'-异亚丙基(isopropilidene)改性的核苷氨基磷酸酯被溶解60%的醋酸水溶液中在卯。C下过夜。然后，在减压条件下除去溶剂，得到因此被提纯的白色固体。N6-诈又丁酰基-(3-2'-曱基-2',3',5'-三苯曱酰-腺苷(400毫克，0.590毫摩尔)被加到用氨饱和的MeOH溶液中并且在室温下搅拌。12小时之后除去溶剂，然后用梯度柱色谱提纯获得的固体，从9:1的CHCl3/MeOH混合物开始然后8:2。纯产品是作为白色固体(120毫克，0.427毫摩尔，72%)获得的。5H(d6-DMSO):8.47(1H,s，H8-月泉普)，8.15(1H，s，H2-腺苷)，7.30(1H,s，NH26-腺苷)，5.95(1H,s,Hr-I^香)，5.25-5.21(3H,m，OH5'-^^苦，OH3'-A良苦，OH2'-腺苷)，4.12画4.05(1H,d,H3'画腺芬，J=8.6赫兹)，3.91(1H，m，H4'4袈芬)，3.84(1H，m,H5'4泉香)，3.70(1H,m,H5'画腺苷)，0.77(3H,s,CH32'画腺苷);5c(d6-DMSO):156.02(1C，C6画腺苷)，152.53(1C,C2画腺苷)，149.01(1C,C4誦腺香)，138.68(1C,C8-腺香)，118.67(1C，C5-l^香)，90.78(1C，Cl'-月泉苦)，82.52(1C,C4'-腺苦)，78.46(1C,C2'-腺普)，71.63(1C，C3'画腺苷)，59.47(1C，C5'-腺苷)，19.83(1C,CH3國2'-腺苷)。对CnH^Ns04的分析计算C46.97%,H5.38%，N24.90%。发现C46.67%，H5.22%，N24.20%。合成2',3'-0，0-环次戊基07010卩61^乂113711)-P-2，-甲基-腺苷-O-[苯基(乙氧基-L-丙氨酸基(alaninyl))]磷酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>依照才示准方法C2乂人2',3'-0，0-环次戊基(cyclopentylidyn)-(3-2'-甲基-腺苷(60毫克，0.172毫摩尔)，tBuMgC1(0.5毫升，1M的THF溶液，0.519毫摩尔)和oc-萘基(乙氧基-L-丙氨酸基)氯磷酸酯(1M的THF溶液0.5毫升，0.519毫摩尔)制备。原材料借助柱色语使用CHCl3/MeOH(95:5)作为洗脱液提纯。获得的纯产品是白色固体(30毫克，0.046毫摩尔，26%)。5P(d4-CH3OH):4.31,4.26;SH(d4-CH3OH):8.19(1H，s，H2-腺香)，8.10(1H，s，H8-腺苦)，7.88(1H,m,CH-萘基)，7.73(1H,m,CH-萘基)，7.57画7.52(4H，m,CH誦萘基)，7.45-7.43(lH，m，CH-萘基)，6.26(1H,m,Hl'-腺苷)，4.56曙4.42(4H，m，H4'-腺苷，H3'-腺苷，2H5'-腺苷)，4.08(3H,m，CHoc,CH2-乙基)，2.21-2.09(2H，m，CH2-环戊基)，1.76-1.71(6H，m，302-环戊基)，1.35(3H，d,CHr丙氨酸，=6.9赫兹)，1.25(3H，m，CH3画乙基)，0.95(3H，s，CH32'-腺苷)。合成P-2'-曱基-腺苷5'-0-[a-萘基(乙氧基-L-丙氨酸基)]磷酸盐(CHC2)OHOH依照才示准方法C3乂人2，，3'-0，0曙环次戊基(>7^026111711<^11)-(3-2'-曱基-腺苷5'-0-[a-萘基(乙氧基-L-丙氨酸基)]磷酸盐(30毫克，0.036毫摩尔)和10毫升80。/。的HCOOH水溶液开始制备。原材料是先借助柱色谱使用CHCWMeOH(95:5)作为洗提液提纯，然后借助半制备型HPLC提纯。那获得的纯净产品是白色固体(4毫克，0.007毫摩尔，19%)。SP(d4-CH3OH):4.23,4.20;5H(d4-CH3OH):8.24-8.19(3H,m,H24泉普，H8-月泉苦，CH画萘基)，7.90(1H，m,CH-萘基)，7.63(1H，CH-萘基)，7.53(4H,m,CH画萘基)，7.41(1H,m，CH画萘基)，6.12(1H，d，Hl'4i香，J-2.1赫兹)，4.61-4.59(2H,d,H3'-l^苦，H4'-A泉香)，4.30(1H,m，H5'-^^苦)，4.02-3.99(3H，m,CHoc,CH2-乙基)，1.37(3H,m,CH3-丙氨酸)，1.27(3H，m，CH3-乙基)，0.95(3H,s，CH3-2'4泉普)。MS(ES)m/e:609.2;(MNa+,100%);精确质量C26H31N608NaP必需的609.1846,发J见的609.1839。实施例3合成2'，3'画O,O画环次戊基(cyclopentylidyn)-P-2'-曱基-l泉苷5'-0-[苯基(苯甲酸基-L-丙氨酸基)]磷酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>依照标准方法C2从2'，3'-0，0-环次戊基0乂^(^6111乂114711)-P-2'-曱基-腺苷(40毫克，0.115毫摩尔)，tBuMgC1(0.35毫升，1M的THF溶液，30.345毫摩尔)和a-萘基(苯曱酸基-L-丙氨酸基)氯磷酸酯(0.35毫升，1M的THF溶液，0.345毫摩尔)制备。原材料借助柱色谱使用CHCl3/MeOH(95:5)作为洗提液—皮提纯。获得的纯净产品是白色固体(20毫克，0.028毫摩尔，24%)。SP(d4-CH3OH):4.34,4.18;5H(d4-CH3OH):8.50(1H，s,H2画A泉苦)，8'17(1H,s,H84泉香)，7.90(1H，m,CH-萘基)，7.71(1H，m，CH-萘基)，7.69(1H,CH画苯曱基)，7.55画7.50(3H,m,CH-萘基，2CH-苯曱基)，7.42-7.27(6H,m，4CH-萘基，2CH-苯曱基)，6.25(1H,d,Hl'-腺苷)，5.10(2H，s，CH2曙苯曱基)，4.61(1H，m,H3'4泉苷)，4.41(1H，m，H4'4泉苷)，4.15(1H，m,CHoc),3.95(1H，m,H5'-A泉苦，J=12.2赫兹)，3.85(1H，m，H5'4泉普，J=12.2赫兹)，2.12-2.03(2H，m,CH2-环戊基)，1.79-1.72(6H,m,3CH2-环戊基)，1.37(3H，d,CH3-丙氨酉吏，J-7.2赫兹)，0.89(3H,s，CH3-2'-腺苷)。合成P-2'-曱基-腺苷5'-0-[a-萘基(苯曱酸基-L-丙氨酸基)]磷酸盐(CHC3)OHOH依照标准方法C3/人2','-0,0-环次戊基0丫^(^6111711€1丫11)-P-2'画曱基-腺香5'-0-[a-萘基(苯甲酸基-L-丙氨酸基)]磷酸盐(30毫克，0.036毫摩尔)和10毫升80。/。的HCOOH水溶液制备。原材泮十助柱色i普先4吏用CHCl3/MeOH(95:5)作为洗4是液才是纯，然后借助半制备型HPLC提纯。获得的纯净产品是白色固体(5毫克，0.008毫摩尔，21%)。SP(d4-CH3OH):4.25，4.14;SH(d4-CH3OH):8.04國7.95(3H，m,H2-腺香，H84i香，CH-萘基)，7.68(1H,m,CH画萘基)，7.48(1H，m，CH-萘基)，7.32-7.23(3H,m，CH-萘基，2CH-苯曱基)，7.16(1H，m,CH-萘基)，7.05(6H,m,3CH-萘基,3CH-苯甲基)，5.88(1H，d,Hl'-腺苦，J=2.9赫兹)，4.85画4.65(2H,m，CH2画苯甲基)，4.37誦4.35(2H,d,H3'-l^香，H4'J^香)，4.06(2H，m，H5'4i苷)，3.88-3.83(lH,m,CHot)，1.35(3H，m，CH3-丙氨酸)，0.88(3H,s,CH3画2'-腺芬)。MS(ES)m/e:671.2(MNa+,100%);精确质量C31H33N608NaP所需的671.1990,发玉见的671.1995。合成2',3'-0,0-环次戊基07^0口6111乂113711)-P-2'-甲基4泉苷-O-[苯基(叔丁氧基-L-丙氨酸基)]磷酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>依照才示准方法C2/人2'，3'-0，0-环次戊基(cyclopentylidyn)-P画2'-曱基-腺苦(60毫克，0.172毫摩尔)，tBuMgC1(0.51毫升，1M的THF溶液，0.51毫摩尔)和a-萘基(叔丁氧基-L-丙氨酸基)氯磷酸酯(1M的THF溶液0.5毫升，0.519毫摩尔)。原材料是借助柱色谱实施例4使用CHCl3/MeOH(95:5)作为洗提液提纯的。获得的纯净产品是白色固体(27毫克，0.039毫摩尔，22%)。5P(d4-CH3OH):4.37,4.28;5H(d4-CH3OH):8.21(1H,s,H2匿腺苷)，8.13(1H，s,H8-腺香)，7.85(IH5m,CH-萘基)，7.73(1H,m,CH-萘基)，7.57画7.52(4H，m，CH-萘基)，7.43-7.41(lH,m,CH-萘基)，6.25(1H，m,Hl'-腺苦)，4.55-4.40(4H,m，H4'-腺苷，H3'4泉芬，2H5'画^^普)，4.05(1H,m，CHoc),2.20-2.12(2H,m，CH2-环戊基)，1.79-1.69(6H,m，3CH2-环戊基)，1.36(9H,3CH3-#又丁基)，1.25(3H,d，CH3画丙氨酉臾，J-6.93赤兹)，0.96(3H，S，CH3-2'-腺普)。合成(3-2'-甲基-腺苷5'-0-[a-萘基(叔丁氧基-L-丙氨酸基)]磷酸盐(CHC4)OHOH依照才示准方法C3乂人2',3'-0，0-环次戊基0乂。1(^6111丫11€1丫11)-(3-2'-曱基-腺苷-5'-0-[a-萘基(叔丁氧基-L-丙氨酸基)]磷酸盐(27毫克，0.039毫摩尔)和10毫升80。/。的HCOOH水溶液制备。原材料先借助柱色i普使用第一CHCl3/Me0H(95:5)作为洗4是液提纯，而后借助半-制备HPLC提纯。获得的纯净产品是白色固体(10毫克，0.016毫摩尔，41%)。SP(d4-CH3OH):4.20,4.08;5H(d4-CH3OH):8.20-8.15(3H,m，H2-腺普，H8-腺苷，CH-萘基)，7.81(1H,m，CH-萘基)，7.60(1H，CH-萘基)，7'54(4H,m,CH-萘基)，7'39(1H,m,CH-萘基)，6.15(1H,d,Hl'4泉苦)，4.63-4.57(2H,d，H3'-月泉苷，H4'4裝香)，4.31(1H，m,H5'-腺普)，4.00-3.97(lH,m,CHa),L39(9H,3CHr叔丁基),1.27(3H，m,CH3隱丙氨酸)，0'97(3H，s,CH3-2'-月泉苷)。实施例5合成|3-2'-曱基-鸟苷(CHC5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>N2-乙酰基-(3-2'-曱基-2'，3'，5'-三苯曱酰-鸟苷(1.42g，2.18毫摩尔)净皮加到以氨饱和的MeOH溶液中并且在室温下搅拌。12小时之后除去溶剂，所得固体是借助柱色语使用8:2的CHCl3/MeOH混合物作为洗提液提纯的。纯净的产品是作为白色固体获得的(565毫克，1.90毫摩尔，87%)。SH(d6-DMSO):10.52(1H,s,NHl-鸟苦)，8.48(1H,s，H8画鸟香)，6.52(2H,s,NH22陽鸟普)，5.73(1H,s,Hl'誦鸟香)，5.24(1H，d，OH3'-鸟香，J=6.3赫兹)，5.11(1H，m,OH5'-鸟苷)，5.03(1H，s,OH2'画鸟香)，3.97(1H,m,H3'-鸟苦)，3.85-3.79(2H，m,H4',H5'-鸟香)，3.66(1H，d,H5'-鸟苦，J-12.2赫兹)，0.81(3H，s，CH3-2'-鸟香)；5c(d6-DMSO):156.72(1C,C6-鸟苷),153.68(1C，C2-鸟苦)，150.77(1C，C4-鸟普)，135.07(1C,C8-鸟苷)，116.38(1C，C5-鸟苷)，90.10(1C，Cl'-鸟苷)，82.30(1C，C3'-鸟苷)，78.52(1C,C2，-鸟普)，71.63(1C，C4'-鸟香)，59.40(1C,C5'-鸟普)，19.96(1C,CH3-2'-鸟苷)。MS(ES)m/e:320.2(MNa+，100%);精确质量CuH^NsOsNa所需的320.0968，发现的320.0971。实施例6合成2',3'-0，0-异次丙基(isopropylidyn)画(3-2'画曱基-鸟苦5'-0-[苯基(苯曱酸基-L-丙氨酸基)]磷酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>依照标准方法C2,人2'，3'-0,0画异次丙基(isopropylidyn)-(3画2'-甲基-鸟苷(170毫克，0.503毫摩尔)，tBuMgCl(l.O毫升1M的THF溶液，1.006毫摩尔)和a-萘基(苯曱酸基-L-丙氨酸基)氯磷酸酯(l.O毫升1M的THF溶液，1.006毫摩尔)。原材料是借助柱色语使用CHCl3/MeOH(95:5)作为洗提液提纯的。所获得的纯净产品是白色固体(70毫克，0.098毫摩尔，19%)。SP(d4-CH3OH):4.53,4.40;SH(d4-CH3OH):8.28(1H,s,H8-鸟苦)，7.84(1H,m，CH-萘基)，7.77-7.71(lH,m,CH-苯甲基)，7.55画7.49(4H，m，2CH-萘基，2CH-苯甲基)，7.44-7.29(6H,m,4CH-萘基，2CH-苯曱基)，6.06(1H，d，Hl'-鸟苷)，5.10(2H，s,CH2-苯甲基)，4.59(1H,m,H3'-鸟苷)，4.52誦4.45(1H,m,H4，-鸟普)，4.34(2H，H5'鸟苷)，4.14(1H，m，CHot),1'59(3H，d，CH3-异亚丙基，J=10.4赫兹)，1.37(6H,d，CHr丙氨酸，CH3-异亚丙基)，0'99(3H，d，CH3-2'-鸟香，J-20.11赫兹)。合成P-2'-甲基-鸟苷5'-0-[a-萘基(苯甲酸基-L-丙氨酸基)]磷酸盐(CHC6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>依照标准方法C4从2',3'-0,0-异次丙基0(^1"(^乂114711)-|3-2'-曱基-鸟苷5'-0-[a-萘基(苯曱酸基-L-丙氨酸基)]磷酸盐(70毫克，0.098毫摩尔)和10毫升60。/。的CH3COOH水溶液在90。C制备15小时。原材料先借助柱色谱使用CHC13/MeOH(85:5)作为洗#是液提纯，而后借助半-制备HPLC提纯。获得的纯净产品是白色固体(12毫克，0.018毫摩尔，18%)。SP(d4-CH3OH):4.25，4.14;5H(d4-CH3OH):8.17(1H,m,H8-鸟苷)，7.88(1H，m,CH画萘基)，7.79(1H，m,CH-萘基)，7.53(2H,m,CH-萘基，CH-苯曱基)，7.42-7.40(lH，m,CH-萘基)，7.36画7.21(7H，m,3CH-萘基，4CH-苯甲基)，6.05(1H,d,Hl'-鸟普，J=8.4赫兹)，5.15画4.90(2H,m,CH2-苯曱基)，4.58-4.49(2H，d，H3'画鸟苷，H4'-鸟苷)，4.44-4.34(2H，m，H5'画鸟苷)，4.17-4.11(IH,m，CHot),1.37(3H,m，CH3画丙氨酉臾)，1.00(3H,s,CH3-2'-鸟苷)。MS(ES)m/e:687.2(MNa+，100%);精确质量C31H33N609NaP必需的687.1954，发3见的687.1944.实施例7合成2',3，-0,0-异；欠丙基(isopropylidyn)-(3-2'-甲基画鸟芬5'-0-[苯基(乙氧基-L-丙氨酸基)]磷酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>依照才示准方法C2乂人2'，3'-0，0-异次丙基00口1"(^乂11(1丫11)-P-2'-曱基-鸟苷(220毫克，0.652毫摩尔)，tBuMgC1(1.3毫升1M的THF溶液，1.30毫摩尔)和a-萘基(乙氧基-L-丙氨酸基)氯磷酸酯(1.3毫升1M的THF溶液，1.30毫摩尔)开始制备。原材料借助柱色谱以CHCl3/MeOH(95:5)为洗提液提纯。获得的纯净产品是白色固体(35亳克，0.054毫摩尔，9%)。SP(d4-CH3OH):4.41，4.32;5H(d4-CH3OH):8.18(1H,s，H8-鸟香)，7.88(1H，m,CH画萘基)，7.73(1H,m,CH隱萘基)，7.59-7.52(4H，m,4CH画萘基)，7.46-7.42(lH，m，CH画萘基)，6.08(1H,d，Hl'-鸟苷)，4.62-4.40(4H,m,H3'-鸟苷，H4'-鸟苦，H5'鸟苷)，4.11-4.09(3H,m,CHoc,CH2画乙基)，1.59(3H,d，CH3-异亚丙基，J43.2赫兹)，1.37(6H，m，CH3-丙氨S臾，CH3-异亚丙基)，1.20(3H,m,CH3-乙基)，1.00(3H，m,CH3-2'-鸟苷)。合成(3-2，-曱基-鸟苷5'-0-[a-萘基(乙氧基-L-丙氨酸基)]磷酸盐(CHC7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>依照才示准方法C4/人2',3'-0,0-异次丙基(isopropylidyn)-P-2'-曱基-鸟苷5'-0-[a-萘基(乙氧基-L-丙氨酸基)]磷酸盐(35毫克，0.054毫摩尔)和10毫升60。/。的CH3COOH水溶液在90。C下制备15小时。原材料借助柱色谱以CHCVMeOH(85:5)为洗提液提纯，而后借助半-制备HPLC提纯。获得的纯净产品是白色固体(10毫克，0.018毫摩尔，31%)。5P(d4-CH3OH):4.25，4.14;SH(d4-CH3OH):8.18(1H,m,H8-鸟香)，7.87(1H，m,CH-萘基)，7.71(1H，m，CH画萘基)，7.53(4H,m，4CH國萘基)，7.51-7.40(1H，m，CH-萘基)，5.93(1H,d,Hl'-鸟香)，4.62-4.57(2H,m,H3'-鸟苦，H4'-鸟苷)，4.24(2H,m,H5'鸟苷)，4.03-3.98(3H，m,CHoc,CH2-乙基)，1.31(3H,d,CH3-丙氨酉臾，=7.9#"、兹)，1.15(3H,m，CH3画乙基)，1.00(3H,m,CH3-2'-鸟苷)。MS(ES)m/e:625.3(MNa+,100%);精确质量C26H31N609NaP必需的625.1795,发i见的6251788.对C26H3iN609P的分析计算C51.83%，H5.19%,N13.95%。发现C51.86%，H5.10%，N12.04%。实施例8合成2，，3'-0,0-异次丙基(isopropylidyn)-P-2'-曱基-鸟香5'-0-[苯基(叔丁氧基-L-丙氨酸基)]磷酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>依照标准方法C2乂人2',3'國0,0-异次丙基(^0卩1"0卩丫114711)-(3画2'-曱基-鸟苷(120毫克，0.355毫摩尔)，tBuMgC1(0.70毫升1M的THF溶液，OJll毫摩尔)和a-萘基(叔丁氧基-L-丙氨酸基)氯磷酸酯(0.70毫升1M的THF溶液，0.711毫摩尔)制备。原材料借助柱色谱以CHCl3/MeOH(95:5)为洗提液提纯。获得的纯净产品是白色固体(24毫克，0.036毫摩尔，10%)。SP(d4-CH3OH):4.41,4.32;SH(d4-CH3OH):8.20(1H,s,H8-鸟香)，7'89(1H,m,CH-萘基)，7'73(1H，m,CH-萘基)，7.59-7.54(4H，m,4CH-萘基)，7.49國7.42(1H,m,CH-萘基)，6.07(1H，d,HI'-鸟苷)，4.62-4.40(4H,m，H3'-鸟苷，H4'-鸟普，2H5'鸟香)，3.99-3.86(1H,m，CHa)，1.58(3H,d,CH3-异亚丙基，J=13.7赫兹)，1.44(9H,s,3CH3-^又丁基)，1.38画1.34(6H，m，CHr丙氨酸，CH3-异亚丙基)，1.01(3H,m,CH32'-鸟苷)。合成(3-2'-曱基-鸟苷5'-0-[a-萘基(叔丁氧基-L-丙氨酸基)]磷酸盐(CHC8)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>依照标准方法C4,人2',3'-0，0-异次丙基(isopropylidyn)-(3画2'-曱基-鸟苷5'-0-[a-萘基(叔丁氧基-L-丙氨酸基)]磷酸盐(24毫克，0.036毫摩尔)和10毫升60。/。的CH3COOH水溶液制备。原材料先借助柱色谱使用CHCl3/MeOH(85:5)作为洗提液提纯，而后借助半制备HPLC提纯。获得的纯净产品是白色固体(4毫克，0.018毫摩尔，17%)。SP(d4-CH3OH):4.23,4.10;5H(d4-CH3OH):8.20(1H，m，H8-鸟芬)，7.85(1H，m，CH画萘基)，7.67(1H,m,CH-萘基)，7.57(4H，m，4CH-萘基)，7.53誦7.43(1H,m,CH画萘基)，6.00(1H,d，Hl'-鸟香)，4.61画4.55(2H，m，H3'-鸟普，H4'-鸟普)，4.25(2H，m，2H5'鸟苷)，4.00-3.97(lH,m,CHoc),1.47(9H，s,3CH3-*lT基)，1.36(3H,m，CH3-丙氨酸)，1.00(3H,m，CH32'画鸟苷)。实施例9合成2',3'-0，0-异亚丙基-P-2'-曱基-鸟苷5'-0-[苯基(苯曱酸基-L-氨酸基)]磷酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>依照标准方法C2从2，,3'-0,0-异亚丙基-(3-2'-曱基-鸟苷(120毫克，0.355毫摩尔)，tBuMgCl(l.O毫升1M的THF溶液，51.07毫摩尔)和苯基(苯曱酸基-L-丙氨酸基)氯磷酸酯(l.O毫升1M的THF的溶液，1.07毫摩尔)制备。原材料借助柱色i普以CHCl3/MeOH(9:1)为洗提液提纯，而后借助半-制备HPLC提纯。获得的纯净产品是白色固体(40毫克，0.061毫摩尔，17%)。SP(d4-CH3OH):4.63,4.37;SH(d4-CH3OH):7.85(1H，d,H8画鸟普，J-5.7赫兹)，7.36-7.34(5H,m,2CH-苯基，3CH-苯甲基)，7.33-7.26(5H,m,2CH-苯甲基，3CH-苯基)，6.02(1H,d,Hl'画鸟苦，J-11.4赫兹)，5.16(2H,s，CH2画苯甲基)，4.67(1H,d,H3'-鸟普，J-l.l赫兹)，4.54-4.43(lH，m，H4'-鸟芬)，4.31(2H，H5'鸟普)，4.10(1H,m,CHa)，1.61(3H,s，CH3-异亚丙基)，1.53(3H,s,CH3曙异亚丙基)，1.39(3H,d,CH3-丙氨酸，J=8.4赫兹)，1.00(3H,s，CH3-2'-鸟香)。合成P-2'-甲基-鸟苷5'-0-[苯基(苯曱酸基-L-丙氨酸基)]磷酸盐(CHC9)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>依照标准方法C4从2',3'-0,0-异亚丙基-(3-2'-曱基-鸟苷5，-0-[苯基(苯甲酸基丄-丙氨酸基)]磷酸盐(40毫克，0.061毫摩尔)和10毫升60。/。的CH3COOH水溶液在90。C下处理15小时。原材料先借助柱色i普以HCl3/MeOH(85:5)为洗提液提纯，而后借助半-制备HPLC提纯。获得的纯净产品是白色固体(15毫克，0.024毫摩尔，40%)。SP(d4-CH30H):4.27，4.10;SH(d4-CH3OH):7.92(1H，d，H8-鸟香，J-8.3赫兹)，7.37画7.29(5H,m,2CH画苯基，3CH-苯曱基)，7.25-7.18(5H,m,2CH-苯曱基，3CH-苯基)，5.96(1H,d,Hl'画鸟苷，J=2.3赫兹)，5.15(2H，s,CH2画苯甲基)，4.43画4.35(2H,m,H3'-鸟香，H4，-鸟香)，4.33-4.28(lH,m,H5'-鸟香)，4.24-4.19(1H,m,H5'-鸟香)，4.08誦3.93(1H，m,CHa),1.35(3H，m,CHr丙氨酸)，1.24(3H,s,CH3-2'-鸟苷)。实施例10合成2'，3'-0,0-异亚丙基-(3-2'-曱基-鸟苷5'-0-[苯基(曱氧基-L-丙氨酸基XP粦酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>依照标准方法C2从2',3'-O,O-异亚丙基-P-2'-曱基-鸟苷(130毫克，0.385毫摩尔)，tBuMgC1(0.96毫升1M的THF;容液，0.96毫摩尔)和a-萘基(曱氧基-L-丙氨酸基)氯磷酸酯(0.96毫升1M的THF溶液，0.96毫摩尔)制备。原材料借助柱色语以CHC13/MeOH(97:3)为洗提液4C纯。获得的纯净产品是白色固体(26毫克，0.041毫摩尔，11%)。5P(d4-CH3OH):4.51,4.45;5H(d4-CH3OH):8.21(1H,d，H8-鸟苷，J-7.5赫兹)，7.91-7.89(1H，m,CH画萘基)，7'73(1H,m，CH画萘基)，7.58-7.53(4H,m，4CH-萘基)，7.48-7.45(lH,m,CH-萘基)，6.09(1H，d，Hl'-鸟普，J=7.4赫兹)，4.63(1H,d，H3'-鸟香，J=3.0赫兹)，4.57-4.53(2H，m，H4'-鸟苷)，4.43-4.41(2H,m，H5'鸟香)，4.12-4.05(1H，m,CHoc),3.62(3H，d,CH3-曱基，J=10.1赫兹)，1.59(3H，d,CH3-异亚丙基，J=7.9赫兹)，1.40(3H,d，CH3-丙氨酸，J=3.4赫兹)，1.35(3H，d,CH3-异亚丙基，J=7.2赫兹)，1'05(3H,d，CH3-2'-鸟苦，J-7.0赫兹)。合成P-2'-甲基-鸟苷5'-0-[a-萘基(曱氧基-L-丙氨酸基)]磷酸盐(CHCIO)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>依照标准方法C4从2'，3'-0,0-异亚丙基-P-2'-曱基-鸟苷5'-0-[a-萘基(曱氧基-L-丙氨酸基)]磷酸盐(26毫克，0.041毫摩尔)和10毫升60。/。的CH3COOH水溶液在90。C下处理15小时。原材料借助柱色谱以第一CHCl3/MeOH(92:8)为洗提液^是纯。获得的纯净产品是白色固体(4.1毫克，0.007毫摩尔，17%)。SP(d4-CH30H):4.35,4.26;SH(d4-CH3OH):8.20(1H，d，H8-鸟芬，1=5.8赫兹)，7.91國7.87(2H,m,CH-萘基)，7.70(1H,m,CH-萘基)，7.58画7.52(3H,m，3CH画萘基)，7.50-7.41(lH,m，CH-萘基)，5.93(1H,s,Hl'画鸟苷)，4.58-4.56(2H，m，H3'-鸟芬，H4'-鸟苦)，4.29-4.21(2H,m，H5'鸟香)，4.06-4.03(1H，m,CHoc),3.56(3H,d,CH3-甲基，J-1.7赫兹)，1.31(3H，d，CH3-丙氨酸，J-7.4赫兹)，1.00(3H，d，CH3-2'國鸟香，J-12.4赫兹)。实施例11合成2'，3'-0，0-异亚丙基-(3-2'-曱基-鸟苷5'-0-[苯基(曱氧基-L-丙氨酸基)]磷酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>依照标准方法C2从2',3'-O,O-异亚丙基-P-2'-曱基-鸟苷(140毫克，0.415毫摩尔)，tBuMgC1(1.04毫升1M的THF溶液，31.04毫摩尔)和苯基(甲氧基-L-丙氨酸基)氯磷酸酯(1.04毫升1M的THF溶液，1.04毫摩尔)。原材料借助柱色语以CHCl3/MeOH(97:3)为洗提液提纯。获得的纯净产品是白色固体(21毫克，0.036毫摩尔，9%)。SP(d4-CH3OH):4.09，3.91;SH(d4-CH3OH):7.88,7.80(1H，d，H8-鸟香)，7.41誦7.35(2H，m,CH-苯基)，7.30-7.20(3H,m,3CH-苯基)，6.14(1H,d，Hl'-鸟普，J-11.8赫兹)，4.69(1H，d，H3'-鸟香，1=2.9赫兹)，4.49画4.39(3H,m,H4'画鸟苦，H5'鸟普)，4.04画3.99(1H,m,CHoc),3.70(3H，d，CH3-曱基，J-12.7赫兹)，1.63(3H，d,CH3-异亚丙基，J-2.3赫兹)，1.44(3H,d,CHb-丙氨酸，J-3.1赫兹)，1.41(3H,d,CH3画异亚丙基，J-6.8赫兹)，1.10(3H,d,CH3-2'画鸟香，J-6.5赫兹)。合成P-2'-甲基-鸟苷5'-0-[苯基(曱氧基-L-丙氨酸基)]磷酸盐(CHCll)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>依照标准方法C4从2'，3'-0，0-异亚丙基-|3-2'-曱基-鸟苷5'-0-[苯基(曱氧基丄-丙氨酸基)]磷酸盐(21毫克，0.(B6毫摩尔)和10毫升60。/。的CH3COOH水溶液在卯。C下处理15小时。原材料借助柱色语以第一CHCl3/MeOH(92:8)为洗提液提纯。获得的纯净产品是白色固体(7.0毫克，0.013毫摩尔，36%)。SP(d4-CH3OH):4.15,3.90;SH(d4-CH3OH):8.96(1H，br，H8-鸟芬)，7.40画7.35(2H，m，CH-苯基)，7.29画7.20(3H,m，3CH画苯基)，6.08(1H，d，Hl'-鸟普，J-8.5赫兹)，4.55-4.49(2H,m，H3'-鸟苷，H4'-鸟香)，4.26(1H,m,H5'鸟香)，4.17-4.11(IH,m,H5'-鸟芬)，4.00-3.97(1H,m，CHot),3.73(3H,d,CH3-曱基，=11.1赫兹)，1.36(3H,d,CH3-丙氨卧复，1=7.1赫兹)，1.41(3H，d,CH3誦异亚丙基，J=6.8赫兹)，1.14(3H，d，CH3画2'画鸟苷，J=4.9赫兹)。分别依照实施例1到11准备的CHC1到CHC9的每种化合物都对它关于HCV的步文力#文过测试。所用的抗HCV如下Huh7细胞的抗HCV化-验。包含HCV亚基因组复制子I389luc-ubi-neo/NS3-3,/5.1(Huh5-2)或I377/NS3-3，/wt(Huh9-13)的Huh7纟田月包已有人4苗述过(LohmannV，KornerF，KochJ，HerianU，TheilmannL,BartenschlagerR.(1999),"ReplicationofsubgenomichepatitisCvimsRNAsinhepatomacellline(在肝癌纟田胞系中丙型肝炎病毒亚基因组RNA的复制)"，Science285:110-113;LohmannV，KornerF，DobierzewskaA，BartenschlagerR.(2001),"MutationsinhepatitisCvirusRNAsconferringcellcultureadaptation(jl!武予细l包培养适应的丙型肝炎病毒的突变)"，JVirol.75:1437-1449.)。细月包在补充了10%热失活的牛月台血清(FCS)(Integra，Zaandam，TheNetherland)、lx非必需氨基酉吏(Gibco)、100IU/ml青霉素(Gibco)和100jug/ml4连霉素(Gibco)并且对于Huh5画2细月包补充250(ag/mlGeneticin(G418，Gibco)而对于Huh9画13纟田月包^卜充的1000ng/毫升G418的Dulbecco氏支进的Eagle介质(DMEM;Gibco,Merelbeke,Belgium)中生长的。Huh5-2细月包的抗HCV化-验。Huh5-2纟田月包以组织培养基处理过的白色的96孑L乂见察平一反(Packard,Canberra,Canada)每孑L5x103的密度^皮，燔种在补充了250pg/mlG418的完全的DMEM中。在37。C下孵化24小时之后，(5。/。C02)介质被除去，并且将测试化合物在完全DMEM(没有G418)中的连续稀释液力口到100p总体积中。在在37。C下孵化4天后，细胞培养介质^L除去，并且使用稳态-Glo萤光素酶化-验系统(Promega,Leiden，TheNetherland)确定萤光素酶的活性；萤光素酶4言号是4吏用LuminoskanAscent(Thermo，Vantaa，Finland)测量的。50。/o有岁文;:农度(EC5o)^皮定义为将萤光素酶信号减少50%的化合物浓度。Huh9-13细月包的抗HCV化-验。Huh9-13细月包以96孑L细胞培养平4反每孑L5xio3纟田月包的密度才番种在^卜充了1000|ig/mlG418的完全的DMEM中。在37°C下孵化24小时之后，除去细月包培养介质，而且将测试化合物在没有G418的完全DMEM中的连续稀释液添加到100|^1的总体积中。在在37°C孵化4天之后，除去细月包培养液，而且用石岸酸盐l^沖的盐水将单层洗一次。依照制造商的用法i兌明书，细月包;容解在350plRLTll沖液(Qiagen,Venlo,TheNetherland)中，溶解产物^L储存在-80。C下，直到^皮进一步使用。RT-qPCR。25jaLRT-qPCR反应包含12.5^12x反应緩冲液(Eurogentec,Seraing，Belgium)、6.3plH20、5fil全吾卩细月包RNA才是耳又物并且在Huh9画13和HuH6才羊品的情况下包含300nmol/L新画正向引物[5'-CCGGCTACCTGCCCATTC画3']、300nmol/L新画反向引物[5'-CCAGATCATCCTGATCGACAAG-3']、300nmol/L新-探针[5'画FAM-ACATCGCATCGAGCGAGCACGTAC-TAMRA-3']或对于Huh-mono才羊品包含300nmol/LUTR-正向引物[5'画ACGCAGAAAGCGTCTAGCCATGGCGTTAGT画3']、300nmol/LUTR-反向引4勿[5'-TCCCGGGGCACTCGCAAGCACCCTATCAGG-3，]、300nmol/LUTR画探针[5'-FAM画TGGTCTGCGGAACCGGTGAGTACACC隱TAMRA-3,]。RT步骤在48。C进行C30分钟，在95。C进行15分钟，随后40个周期的变性的PCR放大在94。C进行20秒，而在ABI7000序列;险测器中的韧化和延申在6(TC进^f亍1分钟。50%有效浓度(EC50)^皮定义为将复制子RNA内容减少50%的化合物浓度。用HCVECso/iaM和CCso/iaM表示的结果在下面的表I中主会出。在表I中A指的是9-联腺嘌呤，G指的是9-联鸟嘌呤，Nap指的是l-萘基(-d。H9)，Ph指的是苯基(-QH5),Et指的是乙基(CH3CH2-)，Bn指的是苯甲基(C6H5CH2-)，t-Bu指的是叔丁基((CH3)3C-)，而Me指的是甲基(CH3-)。<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>表I的数据表明体现本发明的每种化合物CHC6和CHC7呈现比与游离核苷9-联鸟。票呤相对应的化合物CHC5大的关于HCV的效力。在表I中关于每种化合物CHC6和CHC9和关于每种化合物CHC10和CHCll的数据比较结果表明关于HCV增强的效力可归因于分别在化合物CHC6和CHCll出现的Ar是l-萘基。下面的表2根据上述的化学式I展示目前作为实施例的化合物CHd到CHCn的结构，其中在每种情况下Z=H和Q=O。<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>在Ar是C10H7的情况下，它是l-萘基。在X是NH2的情况下，n是O。在乂是=0情况下，n是l。化合物CHC1、CHC5、CHC9和CHCIO每种都是比较化合物。化合物CHC1对应于非氨基磷酸酯化的游离核香9-联腺噤呤。化合物CHC5对应于非氨基磷酸酯化的游离核苷9-联鸟。票呤。权利要求1.化学式I的化合物其中Ar包含两个以上融合的芳环而且选自由C9-30芳基和C6-30杂芳基组成的群体，其中任何环都非必选地被取代；T选自由氢(H-)、氟(F-)、叠氮基(N3-)组成的群体、氨基(-NH2)、羟基(-OH)、C1-3烷基(C1-3-)、C1-3烷氧基(C1-3烷基-O-)、巯基(-SH)和C1-3烷硫基(C1-3烷基S-)；V选自由-OT′、氢(-H)、氟(-F)和氯(-Cl)组成的群体，其中T′选自由氢(-H)、甲基(-CH3)组成的群体、C1-16烷基羰基(C1-16烷基-C(＝O)-)、C2-18烯基羰基(C2-18烯基-(＝O)-)、C1-10烷氧基羰基(C1-10烷基-O-C(＝O)-)、C3-6环烷基羰基(C3-6环烷基-C(＝O)-)和C3-6环烷基氧代羰基(C3-6环烷基-O-C(＝O)-)；T＂选自由氢(-H)、甲基(-CH3)、C1-16烷基羰基(C1-16烷基-C(＝O)-)、C2-18烯基羰基(C2-18烯基-C(＝O)-)、C1-10烷基氧代羰基(C1-10烷基-O-C(＝O)-)、C3-6环烷基羰基(C3-6环烷基-C-(＝O))和C3-6环烷基氧代羰基(C3-6环烷基-O-C(＝O)-)组成的群体；n是0或1、其中当n是1的时候，X是＝0、而当n是0的时候，双键存在于位置3和位置4之间而且X选自由H、OH、F、Cl、Br、I、C1-6烷基和NR5R6组成的群体，其中R5和R6每个都独立地选自H和C1-6烷基；Z选自由H、OH、F、Cl、Br、I、C1-6烷基和NR5R6组成的群体，其中R5和R6每个都独立地选自H和C1-6烷基；Y选自由H、OH、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-8炔基、NR5R6组成的群体、其中R5和R6每个都独立地选自H和C1-6烷基；Q选自由O、S和CR7R8组成的群体，其中R7和R8独立地选自H和C1-6烷基；R1和R2每个都独立地选自H和由C1-20烷基、C2-20烯基、C1-20烷氧基、C1-20烷氧基C1-20烷基、C1-20烷氧基C6-30芳基、C2-20炔基、C3-20环烷基C6-30芳基、C6-30芳氧基和C5-20杂环基组成的群体，其中任何基团都可被非必选地取代；R3和R4每个都独立地选自H和由C1-20烷基、C2-20烯基、C1-20烷氧基、C1-20烷氧基C6-30芳基、C2-20炔基、C3-20环烷基C6-30芳基、C6-30芳氧基和C5-20杂环基组成的群体，其中任何基团都可能被非必选地取代，优选R3是烷基，更优选R3选自由甲基、乙基、2-丙基、n-丙基、环己基、2-丁基和苯甲基组成的群体；但须R1和R4能一起组成-(CH2)3-亚烃基链；以及它们的药学可接受的盐、溶剂化物和药物前体。2.根据权利要求1的化合物，其中Ar选自由萘基和喹啉基所组成的群体，其中每个基团可能已被取代或未被取代。3.根据权利要求2的化合物，其中Ar是未被取代的l-萘基。4.根据上述任何一项权力要求的化合物，其中T选自由氢(H-)、氟(F-)、曱基(CH3-)和乙基(CH3CH2-)组成的群体。5.根据上述任何一项权力要求的化合物，其中V选自由氢(H-)、氟(F-)和OT'组成的群体，其中T，是氢(H-)或曱基(CH3-)。6.才艮据上述4壬4可一项4又力要求的化合物，其中T"是H。7.才艮据上述任何一项4又力要求的化合物，其中T是H,V是OH，而T"是H。8.根据上述任何一项权力要求的化合物，其中n是l,X是O，而Y是丽2。9.根据权利要求8的化合物，其中Z是H。10.根据权利要求1到7中任何一项的化合物，其中n是O,双键在位置3和位置4之间，X选自由NH2，F,Cl和NRsR6组成的群体，其中Rs和R6之一是H，而且Rs和R6之一是d-6烷基。11.才艮据权利要求10的化合物，其中X是NH2，Y是H,而Z是H。12.根据上述任何一项权力要求的化合物，其中Q是O。13.4艮据上述任何一项片又力要求的化合物，其中R3是烷基。14.根据权利要求13的化合物，其中R3选自由甲基、乙基、2-丙基、n-丙基、环己基、2-丁基和苯曱基组成的群体。15.根据上述任何一项权力要求的化合物，其中R4是H。16.根据上述任何一项权力要求的化合物，其中R!和R2是这样选定的，以致-N-CR4R2-COO-部分对应于天然氨基酸的那个部分。17.#4居上述^[壬4可一项4又力要求的4匕合物，其中Ri和R2每个老M虫立地选自甲基(-CH3)和H。18.根据权利要求17的化合物，其中Ri和R2之一是曱基而且R！和R2之一是H,以致生出R1和R2的C原子有与天然丙氨酸一样的手性L。19.根据上述任何一项权力要求的化合物，其中Ar是未被取代的。20.才艮据上述4壬4可一项权力要求的化合物，包4舌非对映异构体Rp、非对映异构体Sp或非对映异构体Rp和Sp的混合。21.—种选自下列群体的化合物/13-2'-曱基-腺苦5'-0-[a-萘基(乙氧基-L-丙氨酸基)]磷酸盐；卩一2'_曱基-腺苷5'-0-磷酸盐；P-2'-甲基-腺苷5'-0-[a-萘基(叔丁氧基-L-丙氨酸基)]磷酸盐；(3_2'-甲基-鸟苷5'-0-[a-萘基(苯甲酸基-L-丙氨酸基)]磷酸盐；(3-2'-曱基-鸟苷5'-0-[a-萘基(乙氧基-L-丙氨酸基)]磷酸盐；P-2'-曱基-鸟苷5'-0-[a-萘基(叔丁氧基-L-丙氨酸基)]磷酉臾盐；以及(3-2'_曱基-鸟苷5'-0-[苯基(曱氧基-L-丙氨酸基)]磷酸盐。22.符合化学式II的化合物XR3—OO其中T、V、T"、n、X、Y、Z、Q、R!、R2、R3和114^口4又利要求1到20中4壬4可一项的定义。23.用于治疗方法的^又利要求1到21中^f壬^可一项的化合物，适用于病毒感染的预防或治疗，更适用于丙型肝炎病毒的预防或治疗。24.根据权利要求1到21中任何一项的化合物在制造预防或治疗病毒感染的药物，优选在制造预防或治疗丙型肝炎病毒的药物中的4吏用。25.—种适合于丙型肝炎病毒的病毒感染预防或治疗方法，该方法包括对需要这样的治疗的患者完成有效剂量的根据权利要求1到21中任何一项的化合物的给药。26.—种在与药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合中包含根据权利要求1到21之中任何一项的化合物的药学组合物。27.—种制备药学组合物的方法，其中包括将根据权力要求1到21之中任何一项的化合物与药学可接受的赋形剂、载体或稀释剂合并的步骤。28.—种用来制备化学式I的化合物的方法，该方法包括使化学式III的化合物与化学式IV的化合物反应，化学式III:化学式IV:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>R4有在一又利要求1到20之4壬4可一项中陈述的意义。全文摘要衍生自嘌呤和鸟嘌呤之类的碱基的化学式I的核苷化合物的氨基磷酸酯衍生物有增强的治疗效力，尤其是对丙型肝炎病毒之类的病毒感染的预防或治疗有增强的效力。该核苷化合物的糖苷部分在β-2′位置被甲基和氨基磷酸酯基团适当地取代，适当地包含用-O-与P原子链接的1-萘基。文档编号C07H19/00GK101547932SQ200780045190公开日2009年9月30日申请日期2007年11月23日优先权日2006年11月24日发明者C·麦圭甘,P·皮尔诺尼申请人:卡迪夫大学学院顾问有限公司;鲁汶大学研究开发部