专利名称：作为抗病毒药的吡唑并[1,5-a]嘧啶类的制作方法
技术领域：
本发明主要涉及用于治疗肺炎病毒亚科(Pneumovirinae )病毒感染的方法和化合物，具体地涉及用于治疗呼吸道合胞体病毒(respiratory syncytial virus)感染的方法和核苷类。
背景技术：
肺炎病毒亚科病毒是负义、单链、RNA病毒,其导致很多流行的人类和动物病。所述病毒的肺炎病毒亚科亚科(sub-family)是副粘病毒科家族的一部分并且包括人类呼吸道合胞体病毒(HRSV)。几乎所有儿童在他们的第二个生日前将患有HRSV感染。HRSV是婴儿和儿童下呼吸道感染的主要原因，其中所述被感染的婴儿和儿童的O. 5%至2%需要住院治疗。具有慢性热，肺疾病的老人和成年人或那些免疫抑制的老人和成年人也具有发展严重HRSV疾病的高风险(http //www. cdc. gov/rsv/index, html)。目前没有可利用的用于预防HRSV感染的疫苗。单克隆抗体帕利珠单抗可以用于免疫预防，但是它的使用限于处于高风险的婴儿,例如,早熟婴儿或那些患有先天的心脏病或肺疾病的婴儿,并且一般使用的费用经常是高得买不起的。此外，核苷类似物利巴韦林已经证实为用于治疗HRSV感染的唯一的抗病毒药，但是具有有限的功效。因此，需要抗肺炎病毒亚科治疗剂。某些外消旋的苯基(2-(吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)哌啶-I-基)甲酮化合物由 Asinex Corporation(101N. Chest'net St. , Winston-Salem, NC27101)提供出售，但是这些化合物用于治疗肺炎病毒亚科病毒感染的效用未被公开。本发明概述提供的是用于治疗由所述肺炎病毒亚科病毒家族导致的感染的方法和化合物。在^-个方面,本发明提供式I或式II化合物
权利要求
1.式I:或式II化合物
2.权利要求I的化合物,其是式I化合物。
3.权利要求I或权利要求2的化合物，其中各个R3是H。
4.权利要求I的化合物，其是式VII化合物或式VIII化合物
5.权利要求4的化合物,其是式VII化合物。
6.权利要求1-5任何一项的化合物,其中R2是H。
7.权利要求1-6任何一项的化合物,其中R7是H,卤素或(C1-C8)烷基。
8.权利要求1-7任何一项的化合物，其中η是3或4。
9.权利要求1-8任何一项的化合物,其中各个R4独立是H或任选地被取代的(C1-C8)烷基,或在相邻的碳原子上的4个R4,当结合在一起时，可以形成任选地被取代的(6芳基环。
10.权利要求1-7 任何^一项的化合物,其中 A 是-(CH2) 3-, - (CH2) 4-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH(CH3) -CH2-, -CH2-CH(CF3) -CH,-, -CH9-Cit-CH(CH3) _ 或 F述结构
11.权利要求1-7任何一项的化合物,其中A是-(CH2)3'
12.权利要求1-11 任何一项的化合物，其中 X 是-CR13 (NR11C(O)OR11)-,-CR13 (NR11R12)-,-CR13 (NR11S (O) pRa)-或 X 不存在。
13.权利要求1-11任何一项的化合物,其中X不存在。
14.权利要求1-13任何一项的化合物,其中R1是H,OR11, NR11R12, CN, (C1-C8)烷基、C6-C2q芳基、C2-C2q杂环基或(C3-C7)环烷基，其中R1的任何(C1-C8)烷基、C6-C2q芳基、C2-C2ci杂环基或(C3-C7)环烷基任选地被一个或多个氧代，卤素,羟基,NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa,S (O)pRa, ORa, (CrC8)烷基，(CrC8)卤代烷基，-C(0)Ra,-C(0)H:,-C(=0)()Ra,-C(=0)()H,-C(=0)N(Ra)2, -C (=0) NHRa, -C (=0) NH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O) Ra, NRaC(O)Ra, NHC (0) ORa,NRaC (0) ORa, NRaC (0) NHRa, NRaC (0) N (Ra)2, NRaC (0) NH2 , NHC (0) NHRa, NHC (0) N (Ra)2, NHC (0) NH2 ,=NH, =NOH, =NORa, NRaS (O)pNHRa, NRaS (O)pN(Ra)2, NRaS (O)pNH2, NHS (O)pNHRa, NHS (O)pN(Ra)2,NHS (0) ρΝ 2 , -OC (=0) Ra, -OP (0) (OH) 2 或 Ra 取代。
15.权利要求1-13任何一项的化合物，其中R1是H或C2-C2ci杂环基，其中R1的任何C2-C2。杂环基任选地被或多个氧代，卤素，羟基，NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)PR% ORa, (C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra, -C(O)H, -C(=0)ORa, -C(=0)011，-C(=0)N(Ra)2, ~C (=0) NHRa, -C(=0) NH:2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC (O) ORa,NRaC (O) ORa, NRaC (O) NHRa, NRaC (O) N (Ra)2, NRaC (O) NH2, NHC (O) NHRa, NHC (O) N (Ra)2, NHC (O) NH2,=NH, =NOH, =NORa, NRaS (O)pNHRa, NRaS (O)pN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS (O)pN(Ra)2,NHS (O) pNH2，-OC (=0) Ra, -OP (O) (OH) 2 或 Ra 取代。
16.权利要求1-13任何一项的化合物,其中R1选自
17.权利要求1-13任何一项的化合物,其中R1是H或
18.权利要求1-17任何一项的化合物,其中Ar是C6-C2ci芳基基团，其中所述C6-C2。芳基基团任选地被I至5个R6取代。
19.权利要求1-17任何一项的化合物,其中Ar是任选地被I至5个R6取代的苯基。
20.权利要求1-19任何一项的化合物，其中各个R6独立选自OR11,NR11R12, NR11C(O)R11，NR11C(O)OR11, CN，NR11S(O)pRa,—C(=0)NRnR12，—NRnS0pNRnR12，卤素,(CrC8)烷基，(C2-C8)炔基，C6-C2。芳基，C2-C2。杂环基和(C3-C7)环烷基,其中R6的任何C1-C8)烷基、(C2-C8)炔基、C6-C2ti芳基、C2-C2。杂环基和(C3-C7)环烷基任选地被一个或多个氧代， '素,羟基，NH2,CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra, -C(O)II，-C(=0)0Ra，-C (=0)011，-C (=0) N (Ra)2, -C(=0)NHRa，-C(=0)NIi2，NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa,NHC(O)Ra, NRaC(O) Ra, NHC (O) ORa, KRaC(O)ORa, NRaC (O) KHRa, KRaC(O)K(Ra)2, NRaC(O)KH2,NHC (O) NHRa, NHC(O)N(Ra)2, NHC (O)NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS(O)pN(Ra)2,NRaS (O) pNH2 , NHS (O) pNHRa, NHS (0) PN (Ra) 2, NHS (0) PNH2, -OC (=0) Ra, -OP (0) (OH) 2 或 Ra 取代。
21.权利要求1-19任何一项的化合物，其中各个R6独立选自NR11S(O)pRi^NR11C(O)OR11,NR11C(O)R11, (C1-C8)烷基和卤素。
22.权利要求1-17任何一项的化合物,其中Ar是
23.权利要求1-17任何一项的化合物，其中Ar是
24.权利要求1-23任何一项的化合物，其中R8是H,NR11R12, NR11C (=NR11) NR11R12,卤素，(C1-C8)烷基，(C2-C8)炔基，C6-C20芳基，C2-C20杂环基或(C3-C7)环烷基，其中R8的任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)炔基、C6-C2ci芳基、C2-C2ci杂环基、或(C3-C7)环烷基任选地被一个或多个氧代，卤素,羟基，NH2, CN，N3, N(Ra)2, NHRa，SH，SRa，S(0)pRa, ORa, (CrC8)烷基，(CrC8)卤代烷基，-C (O) Ra, -C (O) H, -C (=0) ORa, -C (=0) OH, -C (=0) N (Ra)2, -C (=0) NHRa, C (=0) NH2, NHS (O)pRa, NRaS (O)pRa, NHC(O)Ra, NRaC(O)Ra, NHC (O) ORa, NRaC (O) ORa, NRaC (O) NHRa, NRaC (O)N(Ra)2,NRaC (O) NH2, NHC (O) NHRa, NHC (O) N (Ra)2, NHC (O) NH2, =NH, =NOH, =NORa, NRaS (O) PNHR% NRaS (O)PN(Ra)2, NRaS(O)pNH2, NHS(O)pNHRa, NHS(O)pN(Ra)2, NHS(O)pNH2, -OC(=0)Ra, -OP(O) (OII)2 或 Ra取代。
25.权利要求1-23任何一项的化合物,其中R8是C2-C2ci杂环基,其中C2-C2ci杂环基任选地被一个或多个氧代，齒素，羟基，NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SR, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O)Ra, -C(O)H, -C(=0)ORa, -C(=0)011，-C(=0)N(Ra)2, -C(=0)NHRa, -C (=0) KH2, NHS (O) pRa, NRaS (O) pRa, NHC (O) Ra, NRaC (O) Ra, KHC (O) ORa, KRaC (O) ORa, KRaC (O)NHRa, NRaC (O) N (Ra) 2, NRaC (O) NH2, NHC (O) NHRa, NHC (O) N (Ra) 2, NHC (O) NH2, =NH, =NOH, =NORa,NRaS (O) pNHRa, NRaS (O) PN (Ra)2, NRaS (O) PNH2, NHS (O) pNHRa, NHS (0) PN (Ra)2 , NHS (0) PNH2, -OC (=0)R% -OP (0) (OH)2SRa 取代。
26.权利要求1-23任何一项的化合物，其中R8是吡咯烷基或氮杂环丁烷基,其中吡咯烷基或氮杂环丁烷基任选地被^-个或多个羟基、NH2, CN或-OP (O) (OH) 2取代。
27.权利要求1-23任何一项的化合物,其中R8是
28.权利要求1-23任何一项的化合物,其中R8是
29.根据权利要求I的化合物，其选自
30.:_杈利要求信化0物
31.权利要求1的化合物，其是如在实施例258-412任何一个中描述的化合物或其药学 上可接受的盐或酯。
32.药物组合物，其包含式IX化合物各个R11或R12独立是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C20芳基、C2-C2q杂环基、(C3-C7)环烷基、(C4-C8)碳环基烷基、-C (=0)Ra、-S (O)pRa、或芳基(C1-C8)烷基；或R11和R12连同它们均连接的氮一起形成3至7元杂环,其中所述杂环的任何一个碳原子可以任选地被替代为-O-, -S-，-S(O)p-, -NH-, -NRa-或-C(0) -; R13是H或(C1-C8)烷基；R14 是 H, (C1-C8)烷基，NR11R12, NR11C(O) R11, NR11C(O) OR11, NRiiC(O)NR11R12, NR11S(O)PR% -NR11S(O)p(ORn)或 NRnS0pNRnR12 ;并且 其中各个 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7> R8、R11 或 R12 的各个(CrC8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、C6-C2ci芳基、C2-C2。杂环基、(C3-C7)环烷基或(C4-C8)碳环基烷基独立、任选地被一个或多个氧代，齒素，羟基，NH2, CN, N3, N(Ra)2, NHRa, SH, SRa, S(O)pRa, ORa, (C1-C8)烷基，(C1-C8)卤代烷基，-C(O) Ra, -C(O)II, -C (=0) ORa, -C (=0) OH, -C (=0)N(Ra)2, -C(=0)NH:Ra，(=0)KH2, NHS(O)pRa, NRaS(O)pRa, NHC(O) Ra, MaC(O)Ra, KHC (O) ORa,NRaC (O) ORa, NRaC (O) NHRa, NRaC (O) N (Ra)2, NRaC (O) NH2, NHC (O) NHRa, NHC (O) N (Ra)2, NHC (O) NH2,=NH, =NOH, =NORa, NRaS(O)pNHRa, NRaS (O)pN(Ra)2, NRaS (O)pNH2, NHS (O)pNHRa, NHS (O)pN(Ra)2,NHS (O) pNH2 , -OC (=0) Ra, -OP (0) (OIi) 2 或 Ra 取代。
33.药物组合物,其包含治疗有效量的权利要求1-31任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或酯，并且包含药学上可接受的载体。
34.权利要求32或权利要求33的药物组合物，还包含至少一种其他治疗剂,其选自利巴韦林，帕利珠单抗,莫他珠单抗，RSV-MIVMEDI-557，A-60444，MDT-637，BMS-433771，ALN-RSVO 或 ALX^O 171，其混合物。
35.在有需要的哺乳动物中治疗肺炎病毒亚科病毒感染的方法,包含给哺乳动物施用治疗有效量的式IX化合物
36.在有需要的哺乳动物中治疗肺炎病毒亚科病毒感染的方法，包含给哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-31任何一项的化合物或权利要求32-34任何一项的组合物或其药学上可接受的盐或酯。
37.权利要求35或36的方法,其中所述肺炎病毒亚科病毒感染是由呼吸道合胞体病毒导致的。
38.权利要求35-37任何一项的方法，还包含施用治疗有效量的至少一种其他治疗剂或其组合物，所述其他治疗剂选自利巴韦林，帕利珠单抗，莫他珠单抗，RSV-IGIVMEDI-557, A-60444, MDT-637，BMS-433771, ALN-RSVO 和 ALX-0171 或其混合物。
39.式IX化合物
40.权利要求1-31任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或酯,或其组合物,用于治疗性或预防性处理肺炎病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞体病毒感染。
41.权利要求39或权利要求40的化合物,还包含施用治疗有效量的至少一种其他治疗剂或其组合物，所述其他治疗剂选自利巴韦林，帕利珠单抗，莫他珠单抗，RSV-IGIV,MEDI-557, A-60444, MDT-63, BMS-433771, ALN-RSVO 和 ALX-0171 或其混合物。
42.式IX化合物
43.权利要求1-31任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其组合物,其用于医药治疗。
44.权利要求42或权利要求43的化合物，还包含施用治疗有效量的至少一种其他治疗剂或其组合物,所述其他治疗剂选自利巴韦林，帕利珠单抗,莫他珠单抗，RSV-IGIV,MEDI-557, A-60444, MDT-63, BMS-433771, ALN-RSVO 和 ALX-0171 或其混合物。
45.式IX化合物
46.权利要求1-31任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或酯,在制备药物中的应用,所述药物用于治疗肺炎病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞体病毒感染。
47.权利要求45或权利要求46的应用，还包含施用治疗有效量的至少一种其他治 疗剂或其组合物，所述其他治疗剂选自利巴韦林，帕利珠单抗，莫他珠单抗，RSV-1GIV,MEDI-557, A-60444, MDT-63, BMS-433771, ALN-RSVO 和 ALX-01.71 或其混合物。
全文摘要
本发明提供式I(I)或式II(II)化合物或其药学上可接受的盐或酯，如本发明所描述的。所述化合物和其组合物适用于治疗肺炎病毒亚科病毒感染。提供的所述化合物，组合物，和方法具体地适用于治疗人类呼吸道合胞体病毒感染。
文档编号A61K31/55GK102958933SQ201180030620
公开日2013年3月6日 申请日期2011年6月23日 优先权日2010年6月24日
发明者K·巴鲍格鲁, C·G·布加姆拉, E·J·艾森贝格, H·C·许, R·L·麦克曼, J·P·帕瑞施, M·桑吉, O·L·桑德斯, D·西格, D·斯佩兰迪奥, 杨海 申请人:吉里德科学公司