专利名称：丙型肝炎病毒抑制剂的组合的制作方法
技术领域：
本发明大体上 涉及抗病毒化合物，且更具体地涉及可抑制丙型肝炎病毒(HCV)的化合物的组合产品、包含所述化合物的组合物以及使用所述组合产品治疗丙型肝炎的方法。
背景技术：
HCV是主要的人类病原体，其在世界范围内感染约一亿七千万人一大致是I型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌。HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广泛类似性，已经将HCV归类为黄病毒科(Flaviviridae family)中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病毒体(enveloped virion)，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。在整个HCV基因组的核苷酸序列和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性，这是由于缺乏校正读码能力的编码的RNA依赖性RNA聚合酶的高错误率。已经表征了至少6种主要的基因型，且在世界范围内已经描述了多于50种的亚型。HCV遗传异质性的临床重要性已经证实了在单一疗法治疗中突变发生的趋势，由此期望使用额外的治疗选择。单链HCV RNA基因组的长度为约9500个核苷酸，且具有单一的可读框(ORF)，其编码由约3000个氨基酸组成的单一的大多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。认为第一种病毒蛋白酶为金属蛋白酶且在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3 (本申请也称为NS3蛋白酶)的N-端区域内的丝氨酸蛋白酶，且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子，且有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3-NS4A复合物的形成是导致增加的蛋白质水解事件的效能的适当的蛋白酶活性所必须的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS4B为涉及膜网形成的膜整合蛋白，认为HCV复制复合物在所述膜网中装配。NS5B (本申请也称为HCV聚合酶)是RNA依赖性的RNA聚合酶，在HCV与其它HCV蛋白(包括NS5A)在复制酶复合物中的复制中涉及所述酶。用于治疗大多数患有慢性HCV感染的患者的现行护理标准为聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林的方案。然而，高比例的患者未能对此疗法应答且治疗伴随显著的副作用。因此，对开发更安全和更有效的疗法有极大的需求。尽管许多小分子HCV抑制剂目前正在临床试验，但是基于来自数个研究的临床数据，显然可能要求抑制剂的组合在HCV感染患者中实现持续的病毒应答。在用蛋白酶抑制剂以及核苷和非核苷HCV抑制剂的治疗时，已在治疗期间的患者中观察到抗性出现，以及治疗后病毒反弹。为了达到最大功效和可能地根除病毒，关键的是采用组合治疗，特别是靶向不同的HCV病毒靶标的组合治疗。基于体外复制子的组合研究已显示，用HCV抑制剂的多种组合可达到加和效应至协同效应。共有专利申请W02008/021927公开了抑制由HCV编码的NS5A蛋白功能的化合物。美国专利6，995，174公开了抑制由HCV编码的NS3蛋白酶功能的化合物。美国专利7，456，166公开了抑制NS5B聚合酶功能的化合物。本公开教导了可用于治疗HCV的特异性HCV NS5A抑制剂、特异性HCVNS3蛋白酶抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂的组合产品。
发明内容
在第一方面，本发明提供了组合物，其包含:治疗有效量的式(I)的化合物或者其药用盐
权利要求
1.组合物，其包含: 治疗有效量的式(I)的化合物或者其药用盐
2.权利要求1的组合物，其中所述有效抑制HCV聚合酶功能的化合物选自PS1-6130、PF-00868554、ANA-598、IDX-375、IDX-184、INX-189、B1-207127、PS1-7851、PS1-938、PS1-879、VCH-759、VCH-916、VCH-222、BMS-929075、GS-9190、ABT-333 和 ABT-072。
3.组合物，其包含: 治疗有效量的式(I)的化合物或者其药用盐
4.权利要求3的组合物，其中所述式(I)的化合物或者其药用盐、式(II)的化合物或者其药用盐与式(III)的化合物或者其药用盐的摩尔比为约1:20:5。
5.权利要求3的组合物，其中所述式(I)的化合物或者其药用盐、式(II)的化合物或者其药用盐与式(III)的化合物或者其药用盐的摩尔比为约1:250:1000。
6.治疗患者的HCV感染的方法,包括对患者给予治疗有效量的权利要求1的组合物。
7.权利要求6的方法，其中所述有效抑制HCV聚合酶功能的化合物选自PS1-6130、PF-00868554、ANA-598、IDX-375、IDX-184、INX-189、B1-207127、PS1-7851、PS1-938、PS1-879、VCH-759、VCH-916、VCH-222、BMS-929075、GS-9190、ABT-333 和 ABT-072。
8.治疗患者的HCV感染的方法，包括对患者给予治疗有效量的权利要求3的组合物。
9.权利要求8的方法，其中所述式(I)的化合物或者其药用盐、式(II)的化合物或者其药用盐与式(III)的化合物或者其药用盐的比为约1:20:5。
10.权利要求8的方法，其中所述式(I)的化合物或者其药用盐、式(II)的化合物或者其药用盐与式(III)的化合物或者其药用盐的比为约1:250:1000。
全文摘要
本发明大体上涉及抗病毒化合物，且更具体地涉及可抑制丙型肝炎病毒(HCV)的化合物的组合产品、包含所述化合物的组合物以及使用所述组合产品治疗丙型肝炎的方法。为了达到最大功效和潜在性地根除所述病毒，关键的是采用组合治疗，特别是靶向不同的HCV病毒靶标的组合治疗。基于体外复制子的组合研究已经显示用HCV抑制剂的多种组合可达到加和效应至协同效应。
文档编号A61K9/00GK103153280SQ201180048188
公开日2013年6月12日 申请日期2011年8月2日 优先权日2010年8月6日
发明者M.高, D.F.卡迪那, J.A.莱姆, F.麦克菲, S.A.沃斯 申请人:百时美施贵宝公司