专利名称：用于骨化的化合物和组合物以及其相关的方法
用于骨化的化合物和组合物以及其相关的方法本申请要求了于2010年8月18日提交的美国临时申请号61/374，667以及于2011年4月28日提 交的美国临时申请号61/479，910的优先权，都通过引用结合在此。领域本披露涉及用于形成骨骼的化合物和组合物以及其相关的方法。在一个实施例中，本披露涉及一种组合物，该组合物包括在此披露的一种用于骨骼生长过程的化合物，如2，4- 二氨基-1，3，5-三嗪衍生物类或者其盐类。在一个典型的实施例中，一种骨移植组合物在所希望的骨骼生长或者增强的位置被植入一位受试者。
背景技术：
在癌性骨切除之后，以及在某些手术，如整形外科手术中，典型地进行骨移植用于脊柱融合。髂嵴经常被用作自体移植的一个供体部位。聚集于髂嵴的骨骼的并发症包括疼痛、神经损伤、血肿、以及伤口并发症，髂前上棘(ASIS)的撕裂，血肿，腹腔内容物的形成疝以及整容畸形。因此，令人希望的是开发形成骨骼的材料以及方法，这些材料以及方法不需要从病人的远距离部位获取骨骼。合成的骨移植物典型地包括一种容纳矿物质和其他盐类的基质。天然骨骼具有一种细胞内基质，该基质主要由类型I的胶原以及某些包含一种胶原基质的合成骨移植物构成。由于它们在基质材料中诱导骨化的能力，合成的骨移植物典型地包括骨生长因子，如骨形态发生蛋白(BMPs)。重组体人类BMP-2已经在合成的骨移植物中被FDA批准，如INFUSE 。INFUSE 被批准用于开放性胫骨干骨折、腰椎椎体间融合、以及窦和牙槽嵴增高。然而，用于治疗的BMP-2的高成本和高浓度为日常临床应用产生了障碍。因此，存在一种需要来鉴别另外的组合物，这些组合物在处理骨骼相关的情况中可以取代或者补助BMPs。对BMPs的细胞响应取决于一系列复杂的、典型地包括已知为Smads的细胞内信号蛋白质类的相互作用。Smads的基线水平部分地受它们与Smurfl相互作用的能力影响，Smurfl是BMP-2信号分子Smadl和Smad5降解的一种关键调节子。Smurfl与Smad 1/5相互作用并且将它们靶向降解，因此导致降低的BMP信号。发明概述本披露涉及用于骨化的化合物和组合物以及其相关的方法。在某些实施例中，本披露的一个目的是提供某些化合物、组合物，以及使用化合物来在一位受试者中改进骨移植或者诱导骨骼形成的方法。在典型的实施例中，该骨移植组合物包括一种化合物，该化合物调整Smurf I在细胞内与其天然靶蛋白的相互作用。在具体的实施例中，本披露涉及在此披露的化合物，如2，4- 二氨基-1，3，5-三嗪衍生物类或其盐类，以及包含这类化合物的组合物，以及它们的使用方法。例如，这些2，4-二氨基-1，3，5-三嗪衍生物可以是2，4-二氨基-6-乙烯基_1，3，5-三嗪(化合物12)或者化合物12X:1-(4-氯苯基)-4，6-二氨基-1，2- 二氢-2，2- 二甲基-1，3，5-三嗪。在某些实施例中，该组合物进一步包括一种骨形态发生蛋白和/或另一种生长因子。典型地，该骨形态发生蛋白是BMP-2或者BMP-7。在某些实施例中，该移植组合物包括磷酸钙类和/或骨粒、羟基磷灰石和/或β -磷酸三钙、α -磷酸三钙、多糖类或者其组合。典型地，从受试者获得的碎骨粒是可任选地添加到该移植组合物中。在某些实施例中，这些2，4- 二氨基-1，3，5-三嗪衍生物具有化学式1:
权利要求
1.一种骨移植组合物，包括一种2，4- 二氨基-1，3，5-三嗪衍生物或者其盐。
2.如权利要求1所述的骨移植组合物，其中该2，4-二氨基-1，3，5-三嗪衍生物是一种具有以下化学式的化合物:
3.如权利要求1所述的骨移植组合物，其中该2，4-二氨基-1，3，5-三嗪衍生物是一种选自下组的化合物，该组由以下各项组成: 1-节基 _4，6- 二氛基-1，2- 二氧-2, 2_ 二甲基-1, 3, 5- 二嚷； 1-(4-甲氧苄基)_4，6- 二氨基-1, 2- 二氢-2，2- 二甲基-1, 3，5-三嗪； 1-(3-甲氧苄基)_4，6- 二氨基-1, 2- 二氢-2，2- 二甲基-1, 3，5-三嗪； 1- (4-氯苯基)-4, 6- 二氨基-1，2- 二氢-2，2- 二甲基-1，3, 5- 二嗪； 1- (3-氯苯基)-4, 6- 二氨基-1，2- 二氢-2，2- 二甲基-1，3, 5- 二嗪； 1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，6- 二氨基-1，2- 二氢-2，2- 二甲基-1，3，5-三嗪； 1-(3-氯-4-甲基苯基)-4，6- 二氨基-1，2- 二氢-2，2- 二甲基-1，3，5-三嗪； 1-(4-溴代-2-氟苯基)-4，6- 二氨基-1, 2- 二氢-2，2- 二甲基-1, 3，5-三嗪；1-(2-溴代-4-甲基苯基)-4，6- 二氨基-1，2- 二氢-2，2- 二甲基-1，3，5-三嗪； .6，6- 二甲基-1-(4-甲基-3-硝基苯基)-1, 6- 二氢-1, 3，5-三嗪-2，4- 二胺；1- (3-氯-4-氟苯基)-4, 6- 二氨基-1，2- 二氢-2，2- 二甲基-1，3, 5- 二嗪； 1-(3-氯-5-氟苯基)-4, 6- 二氨基-1，2- 二氢-2，2- 二甲基-1，3, 5- 二嗪； 2-氯-4-(4，6- 二氨基-2，2- 二甲基-1，3，5-三嗪-1 (2H)-基)苯酚； 1-(2-氯-5-甲氧基苯基)-4，6- 二氨基-1，2- 二氢-2，2- 二甲基-1，3，5-三嗪；以及 1- (2-氣_4_甲基苯基)-4, 6- 二氛基-1，2- 二氧-2, 2- 二甲基-1，3, 5- 二嚷或者其盐类。
4.如权利要求1所述的骨移植组合物，进一步包括一种生长因子。
5.如权利要求4所述的骨移植组合物，其中该生长因子是一种骨形态发生蛋白。
6.如权利要求5所述的骨移植组合物，其中该骨形态发生蛋白是BMP-2、BMP-7、BMP-6或BMP-9。
7.如权利要求1所述的骨移植组合物，进一步包括磷酸钙类。
8.如权利要求7所述的骨移植组合物，其中所述磷酸钙类是羟基磷灰石和磷酸三钙。
9.如权利要求1所述的骨移植组合物，进一步包括一种胶原或者水凝胶基质。
10.一种试剂盒包括一种2，4-二氨基-1，3, 5-三嗪衍生物或者其盐以及一种移植组合物。
11.如权利要求10所述的试剂盒，进一步包括一种骨形态发生蛋白。
12.—种形成骨或者软骨的方法，该方法包括在一位受试者体内植入一种移植组合物，该移植组合物包括一种2，4- 二氨基-1，3，5-三嗪衍生物或它的盐，其条件是使得在该移植组合物中形成骨或软骨。
13.如权利要求12所述的方法，其中该移植组合物进一步包括一种骨形态发生蛋白。
14.如权利要求12所述的方法，其中该受试者在该骨结构中具有一个空隙，其中该移植组合物被植入这个空隙之中。
15.如权利要求14所述的方法，其中该空隙在选自肢端、上颌骨、下颌骨、骨盆、脊柱和/或颅骨的一种骨骼中。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述空隙是骨骼手术切除的一个结果。
17.如权利要求13所述的方法，进一步包括用一个固定系统固定骨结构运动的步骤，以及骨骼在该植入的移植物中形成之后去除该系统。
18.—种进行脊柱融合的方法，包括植入一种被配置为在一位受试者的两个椎骨之间生长骨骼的骨移植组合物，该骨移植组合物包括一种2，4- 二氨基-1，3，5-三嗪衍生物或者其盐。
19.如权利要求18所述的方法，其中该移植组合物进一步包括一种骨形态发生蛋白。
20.一种预防或者治疗骨折的方法，包括将一种药用组合物给予有骨折风险、呈现骨折症状或者诊断为骨折的一位受试者，该药用组合物包括一种2，4-二氨基-1，3，5-三嗪衍生物或者其药学上可接受的药物前体或者盐。
21.如权利要求20所述的方法，其中该给予是通过经皮注射定位。
22.一种预防或者治疗骨退行性疾病的方法，包括将一种药用组合物给予有疾病风险、呈现疾病症状或者诊断有疾病的一位受试者，该药用组合物包括一种2，4-二氨基-1，3，5-三嗪衍生物或者其药学上可接受的盐类。
23.如权利要求22所述的方法，其中该疾病是骨质疏松、畸形性骨炎、骨转移、多发性骨髓瘤、原发性甲状旁腺功能亢进或成骨不全。
24.如权利要求22所述的方法，其中该药用组合物是与一种生长因子组合地给予。
25.如权利要求20或者22所述的方法，其中该2，4-二氨基-1，3，5-三嗪衍生物是一种可任选的由一个或 多个取代基取代的1-(苯基)-5-异丙基-缩二胍或者其盐。
全文摘要
本披露涉及用于形成骨骼的化合物和组合物以及与其相关的方法。在一个实施例中，本披露涉及一种组合物，该组合物包括在此披露的一种用于骨骼生长过程中的化合物，如2,4-二氨基-1,3,5-三嗪衍生物类或者其盐类。在一个典型的实施例中，一种骨移植组合物在所希望的骨骼生长或者增强的位置处被植入一位受试者体内。
文档编号A61L27/22GK103153352SQ201180047948
公开日2013年6月12日 申请日期2011年8月18日 优先权日2010年8月18日
发明者斯科特·D·博登, 斯里德哈罗·桑格达拉 申请人:爱默蕾大学