专利名称：作为抗病毒剂的修饰的4'-核苷的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，并且具体而言，是对于治疗感染有人免疫缺陷病毒(以下称为“HIV”)、乙型肝炎病毒(以下称为“HBV”)，或HIV和HBV两者的宿主的化合物、 方法和组合物，包括施用有效量的所描述的β-D-和i3-L-4' -C-取代的-3'-氟-和3'-叠氮基-3'-脱氧核苷或其药用盐或前药。
背景技术：
在1981年，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)鉴定为严重损害人体免疫系统的疾病，几乎没有例外地导致死亡。在1983年，确定AIDS的病因学原因是HIV。在1985年，报道了合成的核苷Y -叠氮基-3'-脱氧胸苷(AZT)抑制HIV的复制。从那以后，包括2,，3, -二脱氧肌苷(DDI)、2,，3, -二脱氧胞苷(DDC)、和2,，3' - 二脱氧-2'，3' -二脱氢胸苷(D4T)的许多其它合成核苷已经被证明是抗HFV有效的。在通过细胞激酶细胞磷酸化成5'-三磷酸酯以后，将这些合成的核苷结合到生长的病毒DNA链中，由于没有3'-羟基而引起链终止。它们还可以抑制病毒酶逆转录酶。不同的合成核苷在体内或体外抑制HIV复制的成功已经引导许多研究者设计并试验在核苷的3'位用杂原子取代碳原子的核苷(Norbeck等.1989, TetrahedronLetters (四面体通信)，30 (46) 6246，欧洲专利申请公布号O 337 713，和美国专利号5，041，449)。美国专利号5，047，407和欧洲专利申请公布号O 382 526，公开了许多具有抗病毒活性的外消旋2'-取代的-5'-取代的-1，3-氧杂硫代羟烷(oxathiolane)核苷，并且具体地报道了 2-羟甲基-5-(胞嘧啶-I-基)-1，3_氧杂硫代羟烷(±)-BCH-189)的Cr - β同分异构体的外消旋混合物(围绕C4'-位)具有针对HIV的与AZT近似相同的活性，并且在试验水平没有细胞毒性。还已经发现(±)_BCH-189在体外抑制来自已经用AZT治疗长于36周的患者的耐AZT的HIV分离株的复制。BCH-189的同分异构体的(-)-对映异构体，被称为3TC，针对HIV是高度有效的并且几乎不显示毒性。(_)-顺-2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-I-基)-1，3_氧杂硫代羟烷("FTC")也具有有效的HIV活性(Schinazi 等· 1992 Antimicrob. Agent and Chemotherap (抗微生物剂和化学治疗)，2423-2431)。最近，已经报道'-C-取代的核苷显示有效的抗-HIV活性(Siddiqui,Μ. A.等· J. Med. Chem.(医学化学杂志)2004，47，5041-5048 ；Nomura, Μ.等· J. Med. Chem.(医学化学杂志)1999,42, 2901-2908)。另一个引起严重的人健康问题的病毒是HBV。HBV是仅次于烟草的人类癌症原因。HBV诱导癌症的机理是未知的，虽然假定它可以直接引发肿瘤发展，或通过与感染有关的慢性炎症、肝硬化、和细胞再生而间接引发肿瘤发展。在宿主不知道感染的2至6个月培育时期以后，HBV感染可以导致引起腹痛的急性肝炎和肝损伤、黄疸、和某些酶类的升高的血液水平。HBV可以引起爆发性肝炎，一种快速进行的，经常是致命形式的疾病，其中大部分肝被破坏。在西方工业化国家，HBV感染的高风险组包括和HBV携带者或它们的血样接触的那些。HBV的流行病学非常类似于获得性免疫缺陷综合征的流行病学，其解释为什么HBV感染在具有AIDS或AIDS相关的综合症(complex)的患者中是常见的。然而，HBV比HIV是更传染性的。FTC和3TC都显不针对HBV的活性(Furman等· 1992 Antimicrobial AgentsandChemotherapy (抗微生物剂和化学治疗)，2686-2692)。·已经开发了人血清衍生的疫苗用于使患者针对HBV免疫。虽然已经发现它是有效的，但是疫苗的生产也是麻烦的，因为来自慢性携带者的人血清供应受到限制，并且纯化步骤长且昂贵。另外，从不同的血清制备的每批疫苗必须在黑猩猩中试验以保证安全性。还通过基因工程生产了疫苗。每天用基因工程蛋白质α-干扰素的治疗还显示是有希望的。根据下列事实，获得性免疫缺陷综合征、AIDS相关的综合症、和乙型肝炎病毒已经在全世界达到了流行水平，并且对于被传染的患者具有灾难性影响，所以对于提供用于治疗这些疾病而且对于宿主具有低毒性的新的有效药剂还存在强烈需要。发明概述本发明公开了用于治疗感染有HIV、HBV、或HIV和HBV两者的宿主的化合物、它们的合成、方法和组合物，包括施用有效量的所描述的β-D-和i3-L-4' -C-取代的-3'-氟-和3'-叠氮基-3'-脱氧核苷或其药用盐或前药。附图
简述图I表示作为抗病毒剂的修饰的V -核苷的化学结构。图2是4' -C-乙炔基-3'-氟胸苷(Ia，R1 = F，R2 = 0H，R3 =乙炔基)或4' -C-乙炔基-3'-叠氮基胸苷(Ia，R1 = N3, R2 = OH, R3 =乙炔基)的合成的非限制的说明性实例。图3是V -C-乙炔基-3'-氟-2' A -二脱氧核苷(29，# = F)和:V -叠氮基-2'，3' -二脱氧核苷(29，R1 = N3)的合成的非限制说明性实例。发明详述本发明涉及用于在宿主中治疗HIV、HBV、或HIV和HBV感染的方法和组合物，包括施用有效量的所描述的β-D-和P-L-4' -C-取代的3'-氟-和3'-叠氮基-3' -二脱氧核苷或它们的药用盐及其前药。更具体而言，本发明的第一方面涉及用于治疗感染有HIV、HBV、或HIV和HBV两者的化合物、方法和组合物，包括施用有效量的所描述的式I和II的β -D-和β -L-核苷或其药用盐或前药。
权利要求
1.一种包含β-D-和β-L-核苷的化合物或其药用盐或前药，所述化合物具有由式(I)或由式(II)所限定的结构其中
2.权利要求I的化合物，其中所述核苷是4,-C-取代的-3'-氣-2' , 3'-二脱氧核苷。
3.权利要求I的化合物，其中所述核苷是4,-C-取代的-3'-叠氮基-2'，3, -二脱氧核苷。
4.权利要求I的化合物，其中所述核苷是4,-C-乙块基_31-氣-2' , 3-二脱氧核苷。
5.权利要求I的化合物，其中所述核苷是4,-C-乙块基_31-叠氮基-2'，3, -二脱氧核苷。
6.权利要求I的化合物，其中所述核苷是4,-C-乙块基_31_氟_3'-脱氧胸苷。
7.权利要求I的化合物，其中所述核苷是4'-C-乙炔基-3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的权利要求1-7的任何一项的化合物和载体或稀释剂。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的权利要求1-7的任何一项的化合物和至少一种其它抗病毒剂。
10.一种用于治疗或预防感染有人免疫缺陷病毒的宿主的方法，所述方法包括单独或与另一种试剂组合施用治疗有效量的权利要求1-7的任何一项的化合物，或其药用盐或前药。
11.一种用于治疗或预防感染有乙型肝炎病毒的宿主的方法，所述方法包括单独或与另一种试剂组合施用治疗有效量的权利要求1-7的任何一项的化合物，或其药用盐或前药。
12.抗病毒有效量的权利要求1-7的任何一项的化合物或其药用盐或前药的用途。
13.下式的中间体
14.用于制备权利要求13的中间体的方法，所述方法包括(a):用保护基Pg选择性保护5'-OH而形成5' -OPg基团；(b):用离去基团L活化3'-OH而形成3' -OL基团；(c):将3'-C与氢氧化物碱反应以便将3' -C位从核糖构型转化成木糖构型；(d):用离去基团L活化具有木糖构型的3'-OH而形成3' -OL基团。
15.下式的中间体:
16.用于制备权利要求15的中间体的方法，所述方法包括(a):用离去基团L活化'-O-保护的核苷的3'-0H，以形成3' -0L-5' _0_保护的核苷基团；接着是(b):用DBU或DBN处理所述3'-0L-5' -O-保护的核苷；以便获得所述中间体；
全文摘要
本发明提供用于治疗感染有人免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒的宿主的化合物、方法和组合物，包括施用有效量的所描述的4′-C-取代的/3-D-和/3-L-核苷或其药用盐或前药。
文档编号C07H19/073GK102924549SQ20121035307
公开日2013年2月13日 申请日期2006年9月26日 优先权日2005年9月26日
发明者杜锦发, 菲利普·弗曼, 迈克尔·索菲亚 申请人:吉利德制药有限责任公司