治疗和预防丙型肝炎感染的方法和药物组合物的制作方法

专利名称：：治疗和预防丙型肝炎感染的方法和药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明提供了用于在有需要的个体中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法和药物组合物。在某些方面，本发明提供了治疗丙型肝炎感染的方法，该方法通过给有需要的个体联合施用治疗或预防丙型肝炎感染有效量的本发明的3-醚或3-疏醚环孢菌素和第二试剂。2.
背景技术：
：在1989年，发现了非A非B的、输血后肝炎的主要致病病毒并将其命名为丙型肝炎病毒(HCV)。从那以后，发现了除A型、B型和C型的若干型肝炎病毒，其中由HCV引起的肝炎称之为丙型肝炎。感染HCV的个体约占世界总人口的几个百分点，HCV感染特征性地会变成慢性的。HCV为包膜RNA病毒，其中基因組为单链正链RNA,HCV属于黄病毒科丙型肝病毒属(根据国际微生物联合学会，病毒分类法国际委员会)。对于相同的肝炎病毒，如作为DNA病毒的乙型肝炎病毒(HBV)，可以通过免疫系统除去，且除了免疫能力未成熟的嬰幼儿外，该病毒的感染一般是急性感染。相反，由于未知的机理，HCV能够避开宿主的免疫系统。一旦感染这种病毒，即使具有成熟免疫系统的成人也常常发生持久的感染。当慢性肝炎与HCV的持久感染有关时，进一步发展为肝硬化或肝癌的比例很高。由于非癌部分的后遗炎症，个体常常会复发肝癌，因此手术切除肿瘤帮助也不大。因此，需要治疗丙型肝炎感染的有效治疗方法。除了用抗炎试剂抑制炎症对症状进行治疗外，迫切需要研发将HCV降低至不发生炎症的低水平和根除HCV的治疗剂。最佳的治疗剂能提供被归类为"持续病毒学应答"的病毒学应答，该应答被定义为在完成丙型肝炎治疗6个月或更长时间后，血液中检测不到病毒的水平。目前，单独或与利巴韦林組合使用干扰素治疗是已知能根治HCV的唯一有效方法。然而，干扰素仅能在约33-46%的目标人群中根治病毒。对于其余的个体，则没有效果或者仅能提供暂时的效果。因此，热切期待能够代替干扰素或者可与其同时使用的抗-HCV药物。环孢菌素A由于其免疫抑制活性和广泛的治疗用途而广为人知，其治疗用途包括抗真菌、抗寄生虫、抗炎和抗fflV活性。已经报道环孢菌素A和某些衍生物具有抗-HCV活性，参见Watashi等，2003,Hepatology38:1282-1288，Nakagawa等，2004,Biochem.Biophys.Res.Commun.313:42-7,以及Shimotohno和Watashi,2004,AmericanTransplantCongress,摘要编号648(AmericanJournalofTransplantation,2004,4(s8):1-653)。不过，已知环孢菌素的问题是它们对肾脏的毒性。例如，环孢菌素A能够引起肾毒性和肝毒性。肾毒性是环孢菌素A治疗的严重并发症，其特征是强烈的肾脏血管收缩，其常进一步造成不可恢复的肾结构破坏产生的慢性损伤(Busauschina等，2004TransplantProc.36:第229S-233S页，以及MyersBD和NewtonL.,JAmSocNephrol.1991,(2Supp.l),第45-52页)。在25-38%的移植个体中观察到和环孢菌素A相关的肾毒性。肾功能障碍可以在任何时间发生且和范围包括从早期可恢复的损害到晚期发展成不能恢复的慢性肾衰竭。急性肾毒性可能在移植后很快出现，或者几周或几个月后出现，伴随少尿、肾小球过滤速率和肾血流量的急性衰减(Kahan,1989)。在延长的环孢菌素A给药中，慢性肾毒性表征为对肾功能逐步的、不可恢复的破坏，这可以由組织学损伤进行证实，范围从斑紋状纤維症到细血管丛的缺血性衰竭、肾小球」埂化及肾小管萎缩。全世界需要治疗或预防丙型肝炎感染的有效方法和组合物来对抗该病毒。3.
发明内容已经发现某些3-取代环孢菌素衍生物有抗HCV的活性。也发现某些所述的3-取代环孢菌素衍生物单独或和第二试剂组合时具有出乎意料的好的毒理学效果。因此，本发明才是供了用本发明的3-取代环孢菌素衍生物和有效治疗或预防HCV感染的第二试剂治疗或预防HCV感染的方法。本发明也^是供了用于上述方法的药物组合物。一方面，本发明提供了本发明的3-醚或3-疏醚环孢菌素衍生物和用于治疗或预防HCV感染的第二试剂的用途。下文详细举例说明治疗剂。另一方面，本发明^是供了适于治疗或预防HCV感染的药物組合物、单一单位剂型以及试剂盒，其包含治疗或预防有效量的3-醚或3-疏醚环孢菌素衍生物和治疗或预防有效量的用于治疗或预防HCV感染的第二试剂。在某些实施方案中，本发明的3-取代环孢菌素衍生物选自3-醚环孢菌素、3-醚,4-Y-鞋甲基亮氨酸环孢菌素、3-硫醚环孢菌素和3-疏醚,4-y-羟甲基亮氨酸环孢菌素。在具体实施方案中，3-取代环孢菌素衍生物是通式(I)或其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中A为式(IIa)或(IIb)的残基;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>B为乙基、l-羟乙基、异丙基或正丙基；R1为含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，任选地被一个或多个可以相同或不同的基团R3取代；含有2-6个碳原子的直链或支链烯基，任选地被一个或多个可以相同或不同的选自卣素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的基团取代；含有2-6个碳原子的直链或支链炔基，任选地被一个或多个可以相同或不同的选自囟素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的基团取代；含有3-6个石友原子的环烷基，任选地被一个或多个可以相同或不同的选自卣素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的基团取代；含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基；R2表示异丁基或2-羟基异丁基；X表示-S(O)n-或氧；R3选自卣素、羟基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、-NR4R5和-NR6(CH2)mNR4R5;R4和R5可以相同或不同，它们为氢；含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，任选地被一个或多个可以相同或不同的基团R"取代；含有2-4个碳原子的直链或支链烯基或炔基；含有3-6个碳原子的环烷基，任选地被含有1-6个碳原子的直链或支链烷基取代；苯基，任选地被1-5个可以相同或不同的选自卣素、烷氧基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的基团取代；含有5或6个环原子和1-3个杂原子的饱和或不饱和的杂环，其中的杂原子选自氮、石克和氧，可以相同或不同；或者R"和R5与它们连接的氮原子形成饱和或不饱和的、含有4-6个环原子的杂环，该环任选地含有另一个选自氮、氧和硫的杂原子，且该环任选地被1-4个可以相同或不同的选自烷基、苯基和千基的基团取代；R"表示氢或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；R"选自卣素、羟基、羧基、烷氧基羰基和-NRSR9;rS和rS可以相同或不同，各自代表氢或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；n为0、1或2;m为2-4的整数；卣素是氟、氯、溴或碘。在某些实例中，取代基A、B、Ri和I^可导致光学和/或立体异构。所有这些形式都包括在本发明中。4.图lA提供了化合物O和IFNa組合的抗病毒协同量；图lB^是供了化合物T和IFNa组合的抗病毒协同量；图lC提供了环孢菌素A和IFNa组合的抗病毒协同量；图2提供了化合物O和2'-C-甲基-胞苷组合的抗病毒协同量；图3A^是供了化合物0和化合物3組合的抗病毒协同量；图3B^是供了化合物O和化合物3组合的细胞毒性量。5.具体实施方案本发明提供了用于在有需要的个体中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法和用于这些方法的药物組合物和剂型。下文对该方法和组合物进行详细说明。5.1定义除非特别说明，当提到本发明的化合物和复合物时，下述术语具有如下意义。"环孢菌素"指本领域技术人员已知的任何环孢菌素化合物或其衍生物。参见，例如，Ruegger等，1976,Helv.Chim.Acta.59:1075-92;Borel等，1977,Immunology32:1017-25;其全部内容通过引用纳入本文。示例性的本发明化合物是环孢菌素衍生物。除非另有说明，本文所述的环孢菌素是环孢菌素A,本文所述的环孢菌素衍生物是环孢菌素A衍生物。"烷基"指单价饱和脂肪族烃基，尤其是含有最多约11个碳原子的基团，更尤其是含有1-8个碳原子的低级烷基，再尤其是含有1-6个碳原子的低级烷基。烃链可以是直链或支链的。该术语的例子如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛基、叔辛基等。术语"低级烷基"指具有l-6个碳原子的烷基。"亚烷基"指二价饱和脂肪族烃基，尤其是含有最多约11个》友原子、更尤其是含有l-6个碳原子的烃基，它可以是直链或支链的。该术语的例子如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如，-CH2CH2CH2^p-CH(CH3)CH2*。"烯基"指单价烯属不饱和烃基，优选具有最多约11个碳原子、尤其有2-8个碳原子、更尤其有2-6个碳原子的烃基，它可以是直链或支链的且具有至少1个、尤其是1-2个烯属不饱和位点。具体的烯基包括乙烯基(-CI^CH2)、正丙烯基(-CH2CH二CH2)、异丙烯基(-C(CH3)K:H2)、乙烯基和取代的乙烯基等。"亚烯基"指二价烯属不饱和烃基，尤其具有最多约11个碳原子且更尤其有2-6个碳原子的烃基，它可以是直链或支链的，并具有至少l个、尤其是1-2个烯属不饱和位点。该术语的例子如亚乙烯基(-CI^CH-)、亚丙烯基异构体(例如，《11=<:11(:112-和-(:((:113)=(:11-和-(:11=(:((:113)-)等。"炔基"指炔属不饱和烃基，尤其具有最多约11个碳原子，更尤其有2-6个碳原子的烃基，它可以是直链或支链的，并具有至少l个、尤其是l-2个炔属不饱和位点。炔基具体的非限制性例子包括炔属乙炔基(-CECH)、炔丙基(-CH2C三CH)等。"烷氧基"指-OR基团，其中R是烷基。举例来说，具体的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。"烷氧基羰基"指-C(O)-烷氧基基团，其中烷氧基如本文所定义。"氨基"指-NH2基团。"羧基"指-C(O)OH基团。"二烷基氨基"指-NRR'基团，其中R和R'分别表示烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、或取代的杂芳基，所述基团如本文所定义。"面素"或"卣代"指氯、溴、氟或碘。"羟基"指-OH基团。"单烷基氨基"指烷基-NR，-基团，其中R，选自氢和烷基。"硝基"指-N02基团。"疏代烷氧基"指-SR基团，其中R是烷基。"药学上可接受的盐"指保留了化合物的生物学特性且无毒、无其它药物应用不需要特性的本发明化合物的任何盐。这种盐可衍生自许多本领域熟知的有机和无机抗衡离子。这些盐包括(l)与有机或无机酸形成的酸加成盐，所述有机或无机酸如盐酸、氢溴酸、石克酸、硝酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、月桂酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基疏酸、葡糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、奎宁酸、粘康酸等酸；或(2)母体化合物中存在的酸性质子通过以下两种情况之一而形成的盐(a)^皮金属离子如石咸金属离子、石咸土金属离子或铝离子置换，或被碱金属或碱土金属的氢氧化物如钠、钾、钙、镁、铝、锂、锌和钡的氢氧化物及氨水置换；或(b)与有机i威配位，有机碱如脂肪族、脂环族或芳族有机胺，例如氨水、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆石威、N,N，-联千基亚乙基-二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-千基苯乙基胺、N-甲基葡糖胺哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧化铵等。仅以举例的方式，盐还包括钠盐、钾盐、钓盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐等，而当化合物含有碱性官能团时包括无毒的有机或无机酸的盐，如氢卣化物(例如盐酸盐和氢溴酸盐)、硫酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊基丙酸盐、乙醇酸盐、戊二酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、山梨酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、3-(4-羟基苯曱酰)苯甲酸盐、苦味酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、月桂酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸盐)、乙磧酸盐、1，2-乙烷-二磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、4-氯苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、4-甲苯磺酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸盐、葡庚糖酸盐、3-苯基丙酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、月桂基硫酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、羟基萘甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、环己基氨基磺酸盐、奎宁酸盐、粘康酸盐等。术语"生理上可接受的阳离子"指无毒的、生理上可接受的酸性官能团的阳离子性抗衡离子。这些阳离子的例子有钠、钾、钙、镁、铵、单-、二-、三-和四-烷基铵阳离子等。"溶剂化物"指本发明的化合物或其盐，其还包含通过分子间非共价作用力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂。当溶剂是水时，所述溶剂化物为水合物。需理解，具有相同分子式但它们的原子结合性质或顺序不同或者它们的原子空间排列不同的化合物被称为"异构体"。它们的原子空间排列不同的异构体^皮称为"立体异构体"。相互不成镜像的立体异构体被称为"非对映体"，而相互成不可重叠的镜像的立体异构体被称为"对映体"。当化合物具有一个不对称中心时，例如当它连接四个不同基团时，则可能存在一对对映体。对映体通过其不对称中心的绝对构象来表征，可根据Cahn和Prelog的规则表示为(R)或(S)(Cahn等，1966，Angew.Chem.78:413-447，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.5:385-414(勘i吴表Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.5:511);Prelog禾口Helmchen，1982,Angew.Chem.94:614-631,Angew.Chem.InternalEd.Eng.21:567-583;Mata和Lobo，1993,Tetrahedron:Asymmetry4:657-668)，或者可通过分子旋转偏振光平面的方式来表征并表示为右旋或左旋(即，分别为(+)-或(-)-异构体)。手性化合物可作为单独的对映体或作为对映体的混合物存在。含有等比例对映体的混合物被称为"外消旋混合物"。在某些实施方案中，本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；因此这种化合物可被制备为单独的(R)-或(S)-对映体或为它们的混合物。除非另有说明，例如指定化学式任何位置的立体化学，说明书和权利要求书中对具的混合物。确定立体化学及分离立体异构体的方法是本领域熟知的。在具体的实施方案中，本发明提供了用碱处理而得到的本文所述化合物的立体异构体。在某些实施方案中，本发明化合物是"立体化学纯的"。立体化学纯的化合物或具有一定水平的立体化学纯度的化合物将被本领域的技术人员称为"纯的"。当然，所迷纯度水平将低于100%。在某些实施方案中，"立体化学纯的"是指基本上不含其它异构体的化合物。在具体的实施方案中，所述化合物85%、90%、91%、92%、93%、94%、950/。、96%、97%、98°/。、99%、99.5%或99.9%不含其它异构体。"肌氨酸"或"Sar"指本领域技术人员已知的具有结构式-N(Me)CH2C(0)-的氨基酸残基。本领域技术人员了解，肌氨酸即N-甲基甘氨酸。文中，术语"个体"和"患者"在本文中可互换使用。术语"个体"指动物，例如包括非灵长类(例如，母牛、猪、马、猫、狗、大鼠和小鼠)和灵长类(例如，猴如短尾猴、黑猩猩和人)在内的动物，例如人。在一实施方案中，个体对现有的丙型肝炎感染疗法而言是难治的或没有应答的。在另一实施方案中，个体是农场动物(例如，马、母牛、猪等)或宠物(例如，狗或猫)。在一实施方案中，个体是人。文中，术语"治疗剂"指可用于治疗或预防疾病或其一种或多种症状的任何试剂。某些实施方案中，术语"治疗剂"指本发明的化合物。在某些其它实施方案中，术语"治疗剂"不是指本发明的化合物。在一实施方案中，治疗剂是已知可用于、或已经用于、或目前正用于治疗或预防疾病或其一种或多种症状的试剂。"治疗有效量"指化合物或复合物或组合物的量，当将该量给予个体以治疗疾病时足以实现对该疾病的治疗。"治疗有效量"可根据化合物、疾病及其严重性、以及要治疗个体的年龄、体重等而改变。在一实施方案中，任何疾病或病症的"治疗"是指緩解个体中存在的疾病或病症。另一实施方案中，"治疗"指緩解至少一种物理参数，该物理参数可能是个体无法察觉的。再在另一个实施方案中，"治疗"指在身体上(例如，稳定可辨别的症状)或生理上(例如，稳定物理参数)或者同时在身体和生理上调节疾病或病症。再在另一个实施方案中，"治疗"指延迟疾病或病症的发作。文中，术语"预防剂"用来指可用于预防疾病或其一种或多种症状的任何试剂。某些实施方案中，术语"预防剂"指本发明的化合物。在某些其它实施方案中，术语"预防剂"不是指本发明的化合物。在一实施方案中，预防剂是已知可用于、或已经用于、或目前正用于预防或阻止疾病的发作、发展、进展和/或严重性的试剂。文中，术语"预防"指由于施用疗法(例如，预防或治疗剂)或施用组合疗法(例如，预防或治疗剂的組合)而导致的预防个体的一种或多种疾病症状的复发、发作或发展。文中，短语"预防有效量"指治疗(例如预防剂)的量，所述量足以预防疾病的一种或多种相关症状的发展、复发或发作，或者足以增强或提高其它疗法(例如另一预防剂)的预防效果。文中，术语"组合"指采用一种以上的疗法(例如一种或多种预防和/或治疗剂)。使用术语"组合"时对施用于患病个体的疗法(例如，预防和/或治疗剂)的顺序没有限制。第一疗法(例如，预防或治疗剂，如本发明的化合物)可在给患病个体施用第二疗法(例如，例如，预防或治疗剂)之前(例如，例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、l周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周前)、同时、或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、l周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周后)施用。文中，术语"协同"指本发明的化合物与已经用于或目前正用于预防、控制或治疗疾病的其它疗法(例如，预防或治疗剂)的组合，该组合比这些疗法的加成效应更有效。疗法组合(例如，预防或治疗剂的組合)的协同效应使得可以使用较低剂量的一种或多种疗法和/或以较低频率给患病个体施用所述疗法。使用更低剂量疗法(例如，预防或治疗剂)和/或以较低频率施用所述疗法减轻了向个体施用所述疗法的相关毒性但不会减低所述疗法预防或治疗疾病的功效。此外，协同效应可使试剂预防或治疗疾病的功效提高。最后，疗法组合(例如，预防或治疗剂的组合)的协同效应可避免或降低与单独施用各疗法相关的不良或不希望的副作用。术语"标记"指书写、印刷或绘制在物体直接容器上的标识，例如出现在装有药物活性剂的药瓶上的书面材料。术语"标签"指任何物体或其容器或包装上的或与该物体相伴的所有标记或其它书写、印刷或绘制物，例如，药物活性剂容器附随的或与其相关的药品说明书或者指导录像带或DVD。5.2本发明的实施方案本发明部分基于发现本发明的化合物可在有需要的个体中有效治疗和预防丙型肝炎感染。因此，本发明提供了在有需要的个体中治疗丙型肝炎感染的方法。本发明还提供了在有需要的个体中预防丙型肝炎感染的方法。通常，本发明的方法包括给有需要的个体组合施用治疗或预防丙型肝炎感染有效量的本发明所述化合物和治疗或预防感染有效的第二试剂的步骤。下面的章节将详细描述治疗方法。所述化合物可以是以下章节所述的本发明的任何化合物，且所述第二试剂可以是以下章节所述的任何第二试剂。在某些实施方式中，所述化合物为药物组合物或剂型的形式，如以下章节所述。不局限于任何特定操作理论，相信本发明的化合物通过不同于现有HCV疗法的机制抑制丙型肝炎病毒(HCV)复制。如上所述，现有HCV疗法是共给药干扰素和利巴韦林。相信现有疗法通过调节个体的免疫系统来治疗或预防HCV感染。相信本发明的化合物通过调节或抑制宿主中HCV复制的关键细胞过程来发挥作用。这种机制将在下面的实施例中讨论。通过新的作用机制，本发明的化合物、组合物和方法为治疗或预防HCV感染^是4共了新的疗法。如此，它们对于任何被HCV感染或有感染风险的个体，尤其对于对目前的疗法没有应答的个体是有益的。在本发明的实施方案中，个体可以是任何已感染、有感染HCV风险的个体。可以根据本领域的普通技术人员认为合适的技术确定感染或感染风险。在一实施方案中，个体为感染HCV的人。HCV可以是本领域技术人员已知的任何HCV。本领域技术人员目前已知HCV至少有6个基因型和至少50个亚型。HCV可以是技术人员已知的任何基因型或亚型。在某些实施方案中，HCV是还没有被表征的基因型或亚型。在某些实施方案中，个体感染了单一基因型的HCV。在某些实施方案中，个体感染了多亚型、准种或多基因型的HCV。在某些实施方案中，HCV是基因型1并且可以是任何亚型。例如，在某些实施方案中，HCV是亚型la、lb或lc。相信基因型1的HCV感染对目前干扰素疗法的应答较差。本发明的方法对于治疗基因型1的HCV感染是有利的。在某些实施方案中，HCV不是基因型1。在某些实施方案中，HCV是基因型2并且可以是任何亚型。例如，在某些实施方案中，HCV是亚型2a、2b或2c。在某些实施方案中，HCV是基因型3并且可以是任何亚型。例如，在某些实施方案中，HCV是亚型3a、3b或10a。在某些实施方案中，HCV是基因型4并且可以是任何亚型。例如，在某些实施方案中，HCV是亚型4a。在某些实施方案中，HCV是基因型5并且可以是任何亚型。例如，在某些实施方案中，HCV是亚型5a。在某些实施方案中，HCV是基因型6并且可以是任何亚型。例如，在某些实施方案中，HCV是亚型6a、6b、7b、8b、9a或lla。参见，例^口，Simmonds，2004，JGenVirol.85:3173-88;Simmonds,2001，JGen.Virol.，82，693-712,其内容通过引用全文纳入本文。在本发明的某些实施方案中，个体从未就HCV感染接受过治疗或预防。在本发明进一步的实施方案中，个体之前就HCV感染接受过治疗或预防。例如，在某些实施方案中，个体未对HCV治疗产生应答。实际上，在目前的干扰素疗法中，多达50。/o或更多的HCV个体对治疗没有应答。在某些实施方案中，所述个体可以是接受过治疗但继续受病毒感染或其一种或多种症状折磨的个体。在某些实施方案中，所述个体可以是接受过治疗但无法实现持续病毒学应答的个体。在某些实施方案中，所述个体曾经就HCV感染接受过治疗，但治疗12周后HCVRNA水平没有显示出2logw下降。相信治疗12周后血清HCVRNA没有显示大于21ogu)下降的个体有97-100n/。的可能是没有应答的。由于本发明化合物的作用机制不同于目前的HCV疗法，相信本发明的化合物在治疗这些无应答者时是有效的。在某些实施方案中，所述个体是由于与HCV疗法相关的一种或多种不良事件而中断HCV治疗的个体。在某些实施方案中，所述个体是目前疗法不适用的个体。例如，某些HCV疗法与精神事件相关。干扰素(IFN)-a加利巴韦林与抑郁的高发生率有关。抑郁症已经与许多医学疾病的不良结果相关联。之前患有或没有精神疾病的个体在HCV治疗期间已经出现了包括自毁、自杀和杀人想法、抑郁、药物成瘾/用药过量复发、以及攻击性行为在内的对生命构成威胁或致命的精神事件。干扰素诱导的抑郁是慢性丙型肝炎治疗的一种限制因素，尤其是对于患有精神疾病的个体。精神病学副作用在干扰素疗法中是常见的，约有10-20Q/()的个体由于该原因而中断目前的HCV感染治疗。因此，本发明^是^f共了在由于精神事件的风险(如抑郁)而不适用目前HCV疗法的个体中治疗或预防HCV感染的方法。本发明还4是供了在由于精神事件(如抑郁)或由于精神事件的风险而需中断目前HCV疗法的个体中治疗或预防HCV感染的方法。本发明还^是供了在由于精神事件(如抑郁)或由于精神事件的风险而需要在目前HCV疗法中减低剂量的个体中治疗或预防HCV感染的方法。对千扰素或利巴韦林或这两者或者用于干扰素或利巴韦林给药的药品中的任何其它组分超敏的个体也不适用现有疗法。现有疗法也不适用于患有血红蛋白病(例如，重型地中海贫血、链状细胞贫血症)的个体以及存在现有疗法血液学副作用风险的其它个体。常见的血液学副作用包括骨髓抑制、嗜中性白细胞减少症以及血小板减少症。此外，利巴韦林对红血细胞有毒性且与溶个体、患有血红蛋白病的个体例如患有重型地中海贫血或链状细胞贫血症的个体、以及存在现有疗法血液学副作用风险的个体中治疗或预防HCV感染的方法。在某些实施方案中，个体曾接受HCV疗法并在施用本发明的方法之前中断该疗法。在进一步的实施方案中，个体曾已接受治疗并在施用本发明方法的同时继续该治疗。本发明的方法可根据本领域的技术人员的判断与其它HCV疗法共同施用。在有利的实施方案中，本发明的方法或组合物可与降低剂量的其它HCV疗法共同施用。在某些实施方案中，本发明提供了治疗用干扰素疗法难以治疗的个体的方法。例如，在一些实施方案中，所述个体可以是对用一种或多种选自下组的试剂治疗没有应答的个体干扰素、干扰素a、聚乙二醇化干扰素a、干扰素+利巴韦林、干扰素a+利巴韦林以及聚乙二醇化干扰素a+利巴韦林。在一些实施方案中，所述个体可以是对用一种或多种选自以下的试剂治疗反应较差的个体干扰素、干扰素a、聚乙二醇化干扰素ou干扰素+利巴韦林、干扰素a+利巴韦林以及聚乙二醇化干扰素a+利巴韦林。也可以使用利巴韦林的前药形式，例如他立韦一本(taribavirin)。在进一步的实施方案中，由于怀孕的妇女也不适用现有疗法，因此本发明提供了在怀孕或可能受孕的个体中治疗HCV感染的方法。在某些实施方案中，个体同时被HCV和fflV感染或有同时感染的风险。例如，在美国，30%的fflV个体同时被HCV感染，并有证据表明，被HIV感染的人以迅速得多的速度被丙型肝炎感染。Maier和Wu,2002，WorldJGastroenterol8:577-57。本发明的方法可用于治疗或预防这些个体的HCV感染。相信消除这些个体中的HCV将降低B免期肝病的死亡率。实际上，严重AIDS免疫缺陷个体中进行性肝病的风险高于非AIDS个体。参见，例如，Lesens等，1999,JInfectDis179:1254-1258。在一实施方案中，本发明的化合物已显示可抑制HIV个体中的fflV。参见，例如，美国专利号5,977,067;5,994,299、5,948,884和6,583,265以及PCT公开号W099/32512、WO99/67280,其全部内容通过引用纳入本文。因此，在某些实施方案中，本发明才是供了在有需要的个体中治疗或预防HIV感染和HCV感染的方法。在某些实施方案中，在肝移植之后将本发明的方法或組合物施用于个体。在美国，丙型肝炎是导致肝移植的主要原因，许多接受过肝移植的个体在移植之后仍旧为HCV阳性。本发明提供了用本发明的化合物或組合物治疗这些复发的HCV个体的方法。在某些实施方式中，本发明提供了在肝移植之前、期间或之后治疗个体以预防HCV感染复发的方法。5.2.1本发明使用的化合物在某些实施方式中，本发明的化合物是在有需要的个体中有效治疗或预防丙型肝炎感染的环孢菌素衍生物。除非另有说明，术语"环孢菌素"在文中指本领域技术人员已知的化合物环孢菌素A。参见，例如，Ruegger等，1976，Helv.Chim.Acta.59:1075-92;Borel等，1977，Immunology32:1017-25;其全部内容通过引用纳入本文。术语"环孢菌素衍生物"指具有抗丙型肝炎感染活性的任何环孢菌素衍生物，无论该衍生物是天然的、合成的或半合成的。在具体的实施方式中，本领域技术人员已知，所述环孢菌素4汙生物在3位，即N-甲基甘氨酸位上不同于环孢菌素A。在某些实施方案中，所述环孢菌素衍生物是3-醚环孢菌素。在进一步的实施方案中，所述环孢菌素衍生物是3-硫醚环孢菌素。所述环孢菌素衍生物还可包含本领域技术人员已知的其它环孢菌素修饰。在进一步的实施方案中，所述环孢菌素还包含4-Y-羟基甲基亮氨酸残基。因此，在某些实施方案中，所述环孢菌素衍生物是3-醚，4-羟基甲基亮氨酸。在进一步的实施方案中，所述环孢菌素化合物是3-疏醚，4-，羟基甲基亮氨酸。在某些实施方案中，本发明提供了治疗或预防个体的丙型肝炎感染的方法，该方法包括给个体施用治疗或预防有效量的通式(I)的环孢菌素衍生物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及有效治疗或预防HCV感染的第二试剂<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(1)。在式(I)中，A、B、X、！^和R2如上述定义。在某些实施方案中，A如式(IIa)所示。在进一步的实施方案中，A如式(IIb)所示。在一实施方案中，A为上述式(IIa)的残基。在某些实施方案中，B为乙基。在某些实施方案中，W为2-氨乙基、2-氨丙基、2-单烷基氨乙基、2-单烷基氨丙基、2-二烷基氨乙基、2-二烷基氨丙基、2-单环烷基氨乙基、2-单环烷基氨丙基、2-二环烷基氨乙基或2-二烷基氨丙基，其中烷基为含有l-4个;炭原子的直链或支链，环烷基含有3-6个碳原子。在进一步的实施方案中，R/为含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，在另一实施方案中，一或两个碳原子任选地被一个R3基团取代。在某些实施方案中，W为异丁基。在其它实施例中，W为2-羟基异丁基。在一实施方案中，X为氧或疏。在某些实施方案中，X为氧。在进一步的实施方案中，X为疏。在某些实施方案中，RS选自卣素、羟基、羧基、烷氧基羰基、-NJ^RS和-NR6(CH2)mNR4R5。R3为鞋基或-NR4115，其中R4和R5可以相同或不同，分别为氩或含有1-6个或1-4个^f友原子的直链或支链烷基。在进一步的实施方案中，RS为-NR4115。在某些实施方案中，X为硫，R'选自N,N-二甲基氨乙基、N,N-二乙基氨乙基、N-甲基-N-叔丁基氨乙基和N-乙基-N-叔丁基氨乙基。在某些实施方案中，X为疏，f为异丁基，W选自N,N-二甲基氨乙基、N，N-二乙基氨乙基、N-甲基-N-叔丁基氨乙基和N-乙基-N-叔丁基氨乙基。在某些实施方案中，X为疏，f为2-羟基异丁基，Ri选自N,N-二甲基氨乙基、N,N-二乙基氨乙基、N-甲基-N-叔丁基氨乙基和N-乙基-N-叔丁基氨乙基。式(I)的进一步的化合物是这样的化合物，其中R1为含有2-6个^_原子的直链或直链烷基，任选被基团R"取代；或W为直链或支链的含有2-4个碳原子的烯烃；且W为羟基、-NR4R5或甲氧基。式(I)的进一步的化合物是这样的化合物，其中W和R5可以相同或不同，各自为氢；含有l-4个^友原子的支链或直链烷基；或者仗4和115和与它们相连的氮原子形成含有6个环原子的饱和环；除了氮原子外的环原子可以分别选自^炭和氧。在进一步的实施方案中，R"选自卣素、羟基、羧基、烷氧基羰基、-NR4R5和-NR、CH2)mNR4115。变量m可以是2-4的整数。在某些实施方案中，卣素为氟、氯或溴。在一实施方案中，卤素为氟或氯。在一实施方案中，本发明中的方法或组合物中使用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为氧，W为2-甲氧乙基。在另一实施方案中，本发明中的方法或组合物中使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中X为氧或疏，Ri为被-NI^RS或甲氧基取代的丙基。本发明的方法和组合物中使用的化合物包括下述的环孢菌素衍生物及其药学上可接受的盐3-甲氧基环孢菌素；3-乙氧基环孢菌素；3-丙氧基环孢菌素；3-异丙氧基环孢菌素；3-(2-氨乙氧基)环孢菌素；3-(2-N-甲基氨基乙氧基)环孢菌素；3-(2-N-乙基氨基乙氧基)环孢菌素；3-(2-二甲基氨基乙氧基)环孢菌素；3-(2-二乙基氨基乙氧基)环孢菌素；3-(2-叔丁基-甲基氨基乙氧基)环孢菌素；3-(2-叔丁基-乙基氨基乙氧基)环孢菌素；3-[(R)-2-(N,N-二甲基氨基)乙硫基-肌氨酸]-4-[4，-羟甲基亮氨酸]-环孢菌素；3-[(R)-2-(N,N-二甲基氨基)乙疏基-肌氨酸]-环孢菌素；3-[(R)-2-(鞋基)乙硫基-肌氨酸]-4-[4，-羟甲基亮氨酸]-环孢菌素；3-[(R)-2-(幾基)乙硫基-肌氨酸]-环孢菌素；3-[(R)-2-(N,N-二乙基氨基)乙疏基-肌氨酸]-4-[4，-羟甲基亮氨酸]-环孢菌素；3-[(R)-2-(N,N-二乙基氨基)乙硫基-肌氨酸]-环孢菌素；3-(仲丁氧基)环孢菌素；3-[2-(l,4-二氢吡啶-l-基)乙氧基)环孢菌素。在某些实施方案中，本发明方法和组合物中使用的化合物包括以下化合物化合物名称A3-甲氧基环孢菌素B3-(2-氨基乙氧基)环孢菌素C3-(2-N,N-二甲基氨基乙氧基)环孢菌素D3-(异丙氧基)环孢菌素E3-(2-乙基丁氧基)环孢菌素F3-(2,2-二甲基丙氧基)环孢菌素G3-(2-鞋基乙氧基)环孢菌素H3-(3-羟基丙氧基)环孢菌素I3-[2-(N-甲基氨基)乙氧基]环孢菌素J3-[2-(N-甲基-N-异丙基氨基)乙氧基]环孢菌素K3-[2-(哌啶-l-基)乙氧基]环孢菌素L3-[2-(N-吗啉)乙氧基)环孢菌素M3-乙氧基环孢菌素N3-(2-甲氧基乙疏基)-4七-羟甲基亮氨酸)环孢菌素；O3-[(R)-2-(N,N-二甲基氨基)乙硫基-肌氨酸]-4-(羟甲基亮氨酸)环孢菌素P3-乙疏基环孢菌素Q3-丙烯碌^代环孢菌素R3-[(2-甲氧基)乙疏基]环孢菌素S3-(甲疏基)-4-(，羟甲基亮氨酸)环孢菌素)环孢菌素T3-(甲氧基)-4-(Y-羟甲基亮氨酸)环孢菌素U3-(丙-2-蹄-l-氧基)-4-(Y-羟甲基亮氨酸)环孢菌素V3-(异丙氧基)-4-(Y-羟甲基亮氨酸)环孢菌素W3-(乙氧基)-4-(羟甲基亮氨酸)环孢菌素X3-[2-(甲氧基)乙氧基]-4-(Y-羟甲基亮氨酸)环孢菌素Y3-[3-(甲氧基)丙氧基]-4-(y-羟甲基亮氨酸)环孢菌素在具体实施方案中，本发明提供了治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，该方法包括给有需要的个体施用有效量的选自化合物A-Y的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，以及有效量的下述第二试剂。在一实施方案中，如下述实施例所迷，鉴于化合物O的高活性水平和其毒物学数据，所述化合物为化合物O或其药学上可接受的盐。在另一实施方案中，本发明的方法和化合物使用化合物C和T,或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，通过已知方法可用酸将本发明的环孢菌素衍生物转化加成盐，该衍生物中的W为被一个或多个基团W取代的烷基，其中W为-NR4R、l-NR6(CH2)mNR4R5，R4、115和116如上所定义。可以理解的是，这些盐也包含在本发明的范围内。下文对本发明例举的盐及其制备方法进行说明。药学上可接受的盐的例子包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐或含氮碱的盐，碱金属例如钠、钾或锂，碱土金属例如镁或钙，含氮碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三甲胺、三乙胺、甲胺、丙胺、二异丙胺、N，N-二甲基乙醇胺、千胺、二环己基胺、N-千基苯乙基胺、N,N，-联千基乙二胺、联亚苯基二胺、二苯甲基胺、奎宁、胆碱、精氨酸、赖氨酸、亮氨酸或联,基胺。与药学上可4妾受的酸形成的加成盐的例子包括与无机酸形成的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、-克酸盐、硝酸盐或磷酸盐，或与有机酸形成的盐，例如琥珀酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、丙酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、异^5克代石克酸盐或双羟萘酸盐，或与这些化合物的取代衍生物形成的盐。优选盐是琥珀酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐和丙酸盐。这些盐中的某些盐是新颖的且因此构成了本发明的进一步的特征。在本发明的有用实施方案中，化合物是纯化形式的。纯度可以是本领域的技术人员已知的任何纯度，如绝对纯度、立体化学纯度、或这两者。某些实施方案中，本发明化合物的纯度至少为80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。在某些实施方案中，本发明化合物的纯度至少为90%。在本发明进一步的实施方案中，所述化合物的纯度至少为98%。纯化本发明化合物的方法如下所述。5.2.2本发明化合物的制备可以通过本领城技术人员显而易见的任何方法制备、分离或获得本发明的化合物。下面的实施例详细叙述了示例的制备方法。此外，在3位被硫醚或醚基团取代的环孢菌素可以根据美国专利号5,977,067;5,994,299;5,948,884和6,583,265;以及PCT公开号W099/32512、WO99/67280中公开的方法进行制备。这些文献的全部内容并入本文作为参考。合成后，可以通过本领域技术人员显而易见的用于提纯环孢菌素衍生物的任何技术纯化化合物。在某些实施方式中，本发明的化合物是通过色谱法纯化的。例如，可采用高效液相色谱(HPLC)纯化本发明的化合物。HPLC纯化的有用的例子如下将尺寸为10mm(d)X50mm(1)、装有5pm反相固定相(十八烷基-硅烷或八-硅烷)的HPLC柱用含有0.1%甲酸、50-90%水和50-10%乙腈的流动相平衡。重要的是，将该柱加热至至少65t，或者可能最高达85。C。流动相的流速为10-16毫升/分钟，并被加热至60。C。在柱上加载约5-25mg溶于0.1-0.8mL溶剂(优选二甲亚砜)的环孢菌素衍生物。保持流动相流速，并以线性梯度调节其組分，使其在20-60分钟内达到卯％或100%乙腈。用波长设定为205-215nm的蒸发式光散射检测法和/或可变-紫外检测法检测化合物峰。在流动相中收集化合物峰并在真空下除去流动相；将样品彻底真空干燥并通过NMR、IR和HPLC-MS分析以确定身份和纯度。5.2.3本发明化合物的药用盐如上所述，本发明的环孢菌素衍生物可以是中性的或者是盐的形式。盐的形式可以是本领域公知的盐的形式。具体有用的盐的形式为磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、氯化物、甲基磺酸盐或丙酸盐。当本发明的化合物被碱性部分取代时可形成酸加成盐。用于制备酸加成盐的酸优选地包括当与游离碱混合时产生药学上可接受的盐的酸，药学上可接受的盐即在该盐的药物剂量下其阴离子对于个体是无毒的盐。本发明范围内的药学上可接受的盐可衍生自以下酸无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸和硝酸；以及有机酸，如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、戊二酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、山梨酸、抗坏血酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-幾基苯甲酰)苯甲酸、苦味酸、肉桂酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、月桂酸、33甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-l-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基疏酸、葡糖酸、苯甲酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、石更脂酸、环己基氨基磺酸、奎宁酸、粘康酸等酸。相应的酸加成盐包括氢卣化物(例如盐酸盐和氢溴酸盐)、疏酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、环戊基丙酸盐、乙醇酸盐、戊二酸盐、丙酮酸盐、乳S1盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、山梨酸盐、抗坏血酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸盐、苦味酸盐、肉桂酸盐、扁挑酸盐、邻苯二甲酸盐、月桂酸盐、甲烷磺酸盐(甲磺酸)、乙磺酸盐、1，2-乙烷-二橫酸盐、2-鞋基乙磺酸盐、苯磺酸盐、4-氯苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、4-甲苯磺酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸盐、葡庚糖酸盐、3-苯基丙酸盐、三甲基乙酸盐、叔丁基乙酸盐、月桂基^1酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、羟基萘甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、环己基氨基磺酸盐、奎宁酸盐、粘康酸盐等。根据本发明再一个特征，本发明化合物的酸加成盐可采用已知方法或调整已知方法将游离碱与合适的酸反应来制备。例如，可将游离碱溶于含有合适酸的水性溶液或水-醇溶液或其它合适溶剂，并通过蒸发溶液来分离盐，或使游离4i与有机溶剂中的酸反应然后直接分离盐或通过浓缩溶液来分离盐，从而制备本发明化合物的酸加成盐。本发明化合物的酸加成盐可采用已知方法或调整已知方法从盐再生。例如，本发明的母体化合物可通过用i威处理从它们的酸加成盐再生，所述碱例如石炭酸氲钠水溶液或氨水溶液。当本发明的化合物被酸部分取代时可形成碱加成盐。本发明范围内的药学上可接受的盐(包括例如碱金属盐和碱土金属盐)是衍生自下述碱的盐氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氲氧化镁、氲氧化铝、氢氧化锂、氢氧化锌、氢氧化钡、以及有机胺，如脂肪族、脂环族或芳族有机胺，例如氨水、甲胺、二甲胺、二乙胺、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N，-联苄基亚乙基-二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-千基苯乙基胺、N-甲基葡糖胺哌嗪、三(羟基甲基)-氨基曱烷、四甲基氢氧化铵等。本发明化合物的金属盐可通过使所选金属的氢化物、氢氧化物、碳酸盐或类似的反应化合物在水性溶剂或有机溶剂中与化合物的游离酸形式接触而获得。所用水性溶剂可以是水或者可以是水和有机溶剂的混合物，所述有机溶剂例如醇如甲醇或乙醇，酮如丙酮，脂肪族醚如四氢呋喃，或是酯如乙酸乙酯。这些反应通常在环境温度下进行，但如果需要也可以在加热条件下进行。本发明化合物的胺盐可通过使胺在水性溶剂或有机溶剂中与化合物的游离酸形式接触而获得。合适的水性溶剂包括水以及水与醇如甲醇或乙醇、醚如四氢呋喃、腈如乙腈、或酮如丙酮的混合物。氨基酸盐也可采用类似方法制备。本发明化合物的碱加成盐可通过采用已知方法或调整已知方法从盐中再生。例如，本发明的母体化合物可通过用酸如盐酸处理而从它们的石威加成盐中再生。5.3用于本发明方法的第二试剂本发明提供了治疗或预防方法，所述方法包括在有此需要的个体中施用有效治疗或预防HCV感染的第二试剂。所述第二试剂可以是本领域的技术人员目前已知的可有效治疗或预防HCV感染的任何试剂。所述第二试剂可以是本领域的技术人员目前已知的第二试剂，或者所述第二试剂可以是随后开发的用于治疗或预防HCV的第二试剂，在某些实施方案中，所述第二试剂目前已被批准用于治疗或预防HCV。在某些实施方案中，本发明的化合物与一种第二试剂组合施用。在进一步的实施方案中，第二试剂与两种第二试剂組合施用。再在进一步的实施方案中，第二试剂与两种或多种第二试剂组合施用。合适的第二试剂包括小分子的口服生物可利用的HCV酶抑制剂、攻击病毒RNA的基于核酸的试剂、可调节宿主免疫应答的试剂。示例性的第二试剂包括(i)目前批准的疗法(聚乙二醇化干扰素+利巴韦林)，(ii)靶向HCV-酶的化合物，(iii)靶向病毒基因组的疗法(例如，RNA干扰或RNAi)，和(iv)免疫调节剂，如利巴韦林、干扰素(INF)和Toll-受体激动剂。在某些实施方案中，所述第二试剂是NS3-4A蛋白酶调节剂。NS3-4A蛋白酶是异二聚蛋白酶，其包含NS3蛋白的氨基末端结构域和小NS4A辅因子。其活性是产生病毒RNA复制复合体组分所必需的。一种有用的NS3-4A蛋白酶抑制剂是BILN2061(西鲁瑞韦；BoehringerIngelheim)，这是一种肽产物抑制剂的大环模拟物。尽管BILN2061的临床试验被终止(由于临床前心脏毒性)，但它是第一种被用于人类试验的NS3抑制剂。参见Lamarre等，2003，Nature426:186-189，其内容通过引用全文纳入本文。另一种有用的NS3-4A蛋白酶抑制剂是VX-950(Vertex/Mitsubishi)，这是NS3-4A蛋白酶的蛋白酶切除产物衍生的肽模拟抑制剂。相信通过酮酰胺可将其稳定在酶的活性位点内。参见，例如，Lin等，2005，JBiolChem.草稿M506462200(电子出版物)；Summa，2005，CurrOpinInvestigDrugs.6:831-1，其全部内容通过引用纳入本文。作为酮酰胺抑制剂的进一步有用的NS3-4A蛋白酶抑制剂包括披露于美国序列号09/908,955(作为US2004/0254117公布)中的抑制剂，该文献全文引用作为参考。其中披露的化合物包括被称为SCH503034的(lR,2S,5S)-3-氮杂双环[3，1,0]己烷-2-甲醜胺，N-[3-氨基-1-环丁基甲基)-2,3-二氧代丙基]-3-[(2S)-2-[[[l,l-二甲基乙基]氨基]羰基氨基]-3,3-二甲基-l-氧丁基]-6，6-二甲基。NS3-4A蛋白酶的另一种酮酰胺抑制剂是被称为SCH6(也被称为SCH446211)的1,l漏二甲乙基[l(S)-[[(lR，5S)-2(S)-[[[l-(环丙基甲基)-3-[[2-[[2-(二甲基氨基)-2-氧-l(S)-苯基乙基]-氨基]-2-氧乙基]氨基]-2,3-二氧丙基]氨基]羰基]-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基]羰基]-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸酯。在某些实施方案中，所述第二试剂是HCVNS5BRNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)的调节剂。包含在NS5B蛋白中，RdRp利用RNA模板合成RNA。哺乳动物细胞内不存在这种生化活性。一种有用的RdRp调节剂是NM283(Valopicitabine;Idenix/Novartis)。NM283是已经处于II期临床试验用于治疗或预防HCV感染的NM107(2，-C-甲基-胞苷)的口服前药(缬氨酸酯)。参见，例如，美国专利申请公开号20040077587，其内容通过引用全文纳入本文。其它有用的RdRp调节剂包括7-脱氮杂核苷类似物。例如，7-脱氮杂-2'-C-甲基-腺苷是具有极佳药代动力学特性的丙型肝炎病毒复制的有效的和选择性的氺P制齐'J。Olsen等，2004，Antimicrob.AgentsChemother.48:3944-3953，其内容通过引用全文纳入本文。在进一步的实施方案中，所述第二试剂是NS5B的非核普调节剂。临床上正在评价NS5B抑制剂的至少三种不同类型的非核苷抑制剂(NM)。有用的NS5B的非核苷调节剂包括JTK-003和JTK-009。JTK-003已经进展到II期。有用的—NS5B的非核香调节剂包括基于苯并^>米唑核心或吲咮核心的6,5-稠合杂环化合物。参见，例如，Hashimoto等，WO00147883,其内容通过引用全文纳入本文。进一步有用的聚合酶NNI包括R803(Rigel)和HCV-371、HCV-086及HCV-796(ViroPharma/Wyeth)。其它的有用的NNI包括噻吩衍生物，它是NS5B聚合酶的可逆别构抑制剂且其结合位点靠近但不同于基于苯并咪唑的抑制剂所占据的位点。参见，例如，Biswal等，2005,JBiol.Chem.280，18202-18210(2005)。对本发明的方法进一步有用的NNI包括苯并噻二嗪，如苯并-l,2,4-噻二口秦。苯并-l,2,4-瘗二"秦的衍生物已经显示为HCVRNA聚合酶的高度选择性抑制剂。Dhanak等，2002，J.Biol.Chem.277:38322-38327,其内容通过引用全文纳入本文。对本发明的方法进一步有用的NNI以及它们的机制描述于LaPlante等，2004AngewChem.IntEd.Engl.43:4306-4311;Tomei等，2003，J.Virol.77:13225-13231;DiMarco等，2005,JBiol.Chem.280:29765-70;Lu,H.，WO2005/000308;Chan等，2004，Bioorg.Med.Chem.Lett.14:797-800;Chan等，2004，Bioorg.Med.Chem.Lett.14:793-796;Wang等，2003，J.Biol.Chem.278:9489-9495;Love等，2003，J.Virol77:7575-7581;Gu等，2003，JBiol.Chem.27S:16602-16607;Tomei等，2004，JVirol78:938-946;和Nguyen等，2003,Antimicrob.AgentsChemother.47:3525-3530;其内容通过引用全文纳入本文。在进一步的实施方案中，所述第二试剂是能够干扰HCVRNA的试剂，如针对HCV多核普酸的小抑制性RNA(siRNA)或短发夹RNA(shRNA)。在组织培养中，针对病毒基因組的siRNA和载体编码的短发夹RNAshRNA有效阻断HCV复制子的复制。参见，例如，Randall等,2003，Proc.NatlAcad.Sci.USA100:235-240,其内容通过引用全文纳入本文。在进一步的实施方案中，所述第二试剂是调节个体免疫应答的试剂。例如，在某些实施方案中，所述第二试剂可以是目前批准的治疗HCV感染的疗法，如干扰素(IFN)、聚乙二醇化IFN、IFN+利巴韦林或聚乙二醇化IFN+利巴韦林。在某些实施方案中，干扰素包括IFNa、IFNa2a和IFNa2b，且尤其包括聚乙二醇化IFNa2a(PEGASYS)或聚乙二醇化IFNa2b(PEG-INTRON)。在某些实施方式中，第二试剂可以是肌苷单磷酸盐脱氢酶(IMPDH)的可逆抑制剂，如霉酚酸或其衍生物如霉酚酸酯(CELLCEPT⑧)。IMPDH抑制剂的另一实施例为美泊地布(merimepodib)、[(38)-氧桥-3-基]>1-[[3-[[3-甲氧基-4-(l,3-恶唑-5-基)苯基]氨基甲酰氨]苯基]甲基]氨基甲酸酯(被称为VX-497)。在进一步的实施方案中，所述第二试剂是Toll-样受体(TLR)调节剂。相信TLR是刺激天然抗病毒应答的耙点。合适的TLR包括但不限于TLR3、TLR7、TLR8和TLR9。相信toll-样受体能感知入侵微生物如细菌、病毒和寄生虫的存在。它们由包括巨噬细胞、单核细胞、树突细胞和B细胞在内的免疫细胞表达。TLR的刺激或活化可通过诱导抗菌基因和促炎性细胞因子和趋化因子而引发急性炎性应答。在某些实施方案中，所述第二试剂是包含CpG基序的多核香酸。含有未甲基化CpG基序的合成寡核普酸是TLR-9的有效激动剂。用这些寡核普酸刺激树突细胞导致产生肿瘤坏死因子-a、白细胞介素-12和IFN-a。TLR-9配体也是B-细胞增殖和抗体分泌的有效刺激物。一种有用的含CpG的多核苷酸是CPG-10101(Actilon;ColeyPharmaceuticalGroup)，已对其进行临床评价。另一种有用的TLR调节剂是ANA975(Anadys)。相信ANA975通过TLR-7发挥作用，并已知它通过诱导和释放IFN-a等炎性细胞因子而引发有力的抗病毒应答。在另一实施方案中，所述第二试剂是西戈斯韦。西戈斯韦是a-葡糖苷酶I抑制剂，它通过导向宿主的糖基化而发挥作用。在临床前研究中，已证实西戈斯韦与IFNa+利巴韦林有强协同作用。参见，例如，Whitby等，2004,AntivirChemChemother.15(3):141-51。在加拿大，西戈斯韦目前正处于慢性HCV患者的n期单一疗法研究评价中。进一步的免疫调节剂以及它们的作用机制或作用靶点描述于Schetter&Vollmer，2004,Curr.Opin.DrugDiscov.Dev.7:204-210;Takeda等，2003，Annu.Rev.Immunol.21:335-376;Lee等，2003，Pro"NatlAcad.Sci.USA100:6646-6651;Hosmans等，2004,Hepatology40(增刊1)，282A;和美国专利号6,924,271;其内容通过引用全文纳入本文。在另一实施方案中，所述第二试剂是西戈斯韦。西戈斯韦是a-葡糖苷酶I抑制剂，它通过导向宿主的糖基化而发挥作用。在临床前研究中，已证实西戈斯韦与IFNa+利巴韦林有强协同作用。参见，例如，Whitby等，2004,AntivirChemChemother.15(3):141-51。在加拿大，西戈斯韦目前正处于慢性HCV患者的n期单一疗法研究评价中。在另一实施方案中，第二试剂为熊去氧胆酸或其衍生物(如牛磺熊去氧胆酸、熊去氧胆酸的牛磺酸偶联物)。已知熊去氧胆酸是高效的丙型肝炎病毒增殖抑制剂，其不产生不良反应，见例如美国专利号5,846,964和5,863,550,其全部内容并入此作为参考。5.4药物組合物和给药方法用于本发明方法的环孢菌素衍生物优选用药物组合物提供，所述药物组合物含有至少一种通式(I)的化合物，合适的话该化合物可采取盐形式，所述化合物可单独使用或与一种或多种可配伍且药学上可接受的载体(如稀释剂或佐剂)或与另一种抗-HCV试剂组合使用。在某些实施方案中，本发明的第二试剂可与本发明的环孢菌素衍生物配制或包装在一起。当然，只有在根据本领域的技术人员的判断该共同配制(co-formulation)不会影响试剂或给药方法的活性时，才将第二试剂与本发明的环孢菌素衍生物配制在一起。在某些实施方案中，本发明的环孢菌素衍生物和所述第二试剂是单独配制的。为便于本领域的技术人员操作，可将它们包装在一起或单独包装。在临床实践中，本发明的活性试剂可通过任何常规途径给药，尤其是口服、肠胃外、直肠或通过吸入(例如以气溶胶的形式)给药。在某些实施方案中，本发明的环孢菌素衍生物通过口服给药。固体组合物可以制成口服的片剂、丸剂、硬白明胶胶嚢、粉末或颗粒。在这些組合物中，本发明的活性产品和一种或多种惰性稀释剂或佐剂如蔗糖、乳糖或淀^f分混合。这些组合物可含有除稀释剂外的物质，例如润滑剂如硬脂酸镁或控制释;故的包衣。作为口服给药的液体組合物，可使用溶液，所述溶液是药学上可接受的含有惰性稀释剂(如水或液体石蜡)的悬浮剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。这些组合物还可含有除稀释剂之外的物质，如润湿剂、甜味剂或调味剂。用于肠胃外给药的组合物可以是乳剂或无菌溶液。作为溶剂或运载体，可使用丙二醇、聚乙二醇、植物油尤其是橄榄油、或可注射的有机酯类如油酸乙酯。这些组合物还可含有佐剂，尤其是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。可采用各种方法进行灭菌，例如使用滤菌器、通过辐射或通过加热。还可将它们制成无菌固体组合物的形式，可在使用时将其溶于无菌水或任何其它可注射的无菌介质。用于直肠给药的组合物是栓剂或直肠胶嚢，除活性成分外其中还含有赋形剂，如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。所述组合物也可以是气溶胶。为以液体气溶胶形式使用，所述组合物可以是稳定的无菌溶液或在使用时溶于无热原无菌水、盐水或任何其它药学上可接受运载体的固体组合物。为以供直接吸入的干燥气溶胶形式使用，应将活性成分充分细分并与水溶性固体稀释剂或运载体如葡聚糖、甘露醇或乳糖混合。在一实施方式中，本发明的组合物是药物组合物或单一单位剂型。本发明的药物组合物和单一单位剂型包含预防或治疗有效量的一种或多种预防或治疗剂(例如，本发明的化合物，或其它预防或治疗剂)，且通常含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在具体的实施方式及本文中，术语"药学上可接受的"表示经联邦管理机构或州政府批准的或者列于美国药典或其它公认药典可供动物、尤其是人使用的。术语"载体"指与治疗一同施用的稀释剂、佐剂(例如，弗氏佐剂(完全或不完全))、赋形剂或运载体。这些药物载体可以是无菌液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。当药物组合物以静脉内给药时，水是优选载体。盐水溶液、葡萄糖水溶液和甘油溶液也可用作液体载体，尤其用于可注射溶液。合适的药物载体的例子描述于E.W.Martin著的Remington'sPharmaceuticalSciences。典型的药物组合物和剂型含有一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是制药领域的技术人员熟知的，合适的赋形剂的非限制性的例子包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂乳粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。具体的赋形剂是否适合掺入药物組合物或剂型取决于本领域熟知的多种因素，其中包括但不限于给个体施用剂型的方法以及剂型的具体活性成分。如果需要，所述组合物或单一单位剂型也可含有少量润湿剂或乳化剂或pH緩冲剂。本发明的无乳糖组合物可含有本领域熟知的并且列于例如美国药典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)中的赋形剂。通常，无乳糖组合物含有制药上相配伍的且药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填料和润滑剂。示例性的无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。本发明还包括含有活性成分的无水药物組合物和剂型，这是由于水会加速某些化合物的降解。例如，制药领域广泛接受将加水(例如，5%)作为模拟长期储存以确定诸如制剂的保质期和随时间的稳定性等特性的方法。参见，例如，JensT.Carstensen,DrugStability:Principles&Practice，第二版，MarcelDekker，NY，NY,1995，第379-80页。实际上，水和热能加速某些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可能非常显著，因为在制造、处理、包装、储存、运输和使用制剂时经常会遇到潮气和/或湿气。本发明的无水药物组合物和剂型可用无水或水分含量低的成分在低水分或低湿度条件下制造。如果在制造、包装和/或储存时预计会与水分和/或湿气有实质性接触，则含有乳糖以及至少一种含伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的D无水药物组合物的制备和保存应能保持其无水特性。因此，优选采用已知能防止与水接触的材料包装无水组合物，这样可将它们包装在合适的处方试剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于气密密封的金属箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、吸塑包装以及条带包装。本发明还包括含有一种或多种能降低活性成分分解速率的化合物的药物組合物和剂型。这样的化合物在文中被称为"稳定剂"，其包括但不限于抗氧化剂，如抗坏血酸、pH緩冲剂或盐緩冲剂。所述药物组合物和单一单位剂型可采取溶液、悬浮剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊、粉末、控释制剂等形式。口服制剂可含有标准载体，如药品级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这些组合物和剂型将优选含有预防或治疗有效量的纯化形式的预防或治疗剂以及适量载体以便提供适合给个体给药的形式。所述制剂应适合给药模式。在某些实施方案中，所述药物组合物或单一单位剂型是无菌的并为适合给个体给药的形式，例如是动物个体，例如哺乳动物个体，如人类个体。本发明的药物組合物被制成与其目的给药途径相容。给药途径的例子包括但不限于肠胃外途径，例如静脉内、真皮内、皮下、肌内、皮下、口服、口腔、舌下、吸入、鼻内、透皮、局部、透粘膜、瘤内、滑膜内和直肠给药。在具体的实施方案中，按照常规方法将组合物配制成适于静脉内、皮下、肌内、口服、鼻内或局部对人给药的药物组合物。在实施方案中，按照常规方法将药物组合物配制用于对人类皮下给药。通常，用于静脉内给药的组合物是用无菌等渗水性緩冲液配制的溶液。需要时，组合物还可含有增溶剂和局部麻醉剂如利多卡因以减轻注射部位的疼痛。剂型的例子包括，但不限于片剂；嚢片；胶囊，如软弹性明胶胶囊；扁囊剂；锭剂(troche);锭剂(lozenge);分散剂；栓剂；软膏剂；糊剂(泥敷剂)；膏剂；粉剂；敷料剂；霜剂；硬膏剂；溶液；贴剂；气溶胶(例如，鼻喷雾或吸入剂)；凝胶；适合给个体口服或粘膜给药的液体剂型，包括悬浮液(例如，水性或非水性液体悬浮液、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂；适合给个体肠胃外给药的液体剂型；以及可重配以提供适合给个体肠胃外给药的液体剂型的无菌固体(例如，结晶或非晶固体)。本发明剂型的组成、形状和类型通常将随它们的用途而改变。例如，用于病毒感染首次治疗的剂型中所含的一种或多种活性成分可大于用于相同感染维持治疗的剂型中所含的一种或多种活性成分。类似地，肠胃外剂型所含的一种或多种活性成分的量可小于用于治疗相同疾病或病症的口服剂型中所含的一种或多种活性成分。本发明包含的具体剂型相互有所不同的各种方式对于本领域的技术人员是显而易见的。参见，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,第20版，MackPublishing，EastonPA(2000)。通常，本发明組合物的各成分将单独地或混合在一起提供在单位剂型中，例如作为装在气密密封容器内的干燥的冻干粉末或无水浓缩物，所述容器如表明活性试剂含量的安瓿或药囊。当组合物要通过灌输给药时，可将它与含有无菌药品级用水或盐水的输液瓶一起分发。当組合物要通过注射给药时，可提供无菌注射用水或盐水的安瓿以便在给药前混合各成分。本发明的典型剂型含有本发明的化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其含量为每天约0.1mg至约1000mg，作为一天一次的单剂量在早上给予或者作为全天的分开剂量随食物一起给予。本发明的具体剂型含有约O.l、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、2.5、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、100、200、250、500或1000mg活性环孢菌素。5.4.1口服剂型适合口服给药的本发明的药物组合物以分散剂型存在，剂型例如但不限于片剂(例如咀嚼片剂)、嚢片、胶嚢和液体(例如调味糖浆)。这些剂型含有预定量的活性成分，并可通过本领域的技术人员熟知的制药方法制备。通常可见Remington'sPharmaceuticalSciences,第20版，MackPublishing,EastonPA(2000)。在某些实施方案中，所述口服剂型是固体并且是在无水条件下用无水成分制备的，如以上章节中所详细描述的。然而，本发明的范围可延伸超过无水的固体口服剂型。如此，进一步的形式在本发明中描述。典型的本发明的口服剂型是按照常规的药物混合技术将活性成分与至少一种赋形剂充分混合而制备的。赋形剂可采取多种形式，这取决于给药所需的制剂形式。例如，适用于口服液体或气溶胶剂型的赋形剂包括但不限于水、乙二醇、油、醇类、调味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如，粉剂、片剂、胶嚢和囊片)的赋形剂的例子包括但不限于淀粉、蔗糖、徵晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。由于易于给药，片剂和胶囊是最有利的口服单位剂型，在此情况下采用固体赋形剂。需要的话可通过标准水性或非水性技术给片剂包衣。这些剂型可通过任何制药方法制备。通常是将活性成分与液体载体、细分的固体载体或这两者均匀并充分混合，必要的话然后将产物塑造成所需形状来制备药物组合物和剂型。例如，可通过压缩或模压来制造片剂。可通过在合适的机器内压缩自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性成分来制造压片，该活性成分任选地与赋形剂混合。可通过在合适的机器内模压用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制造模压片。可用于本发明的口服剂型的赋形剂的例子包括但不限于粘合剂、填料、崩解剂和润滑剂。适用于所述药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然及合成树胶如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、粉状黄蓍胶、瓜耳胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如，编号2208、2906、2910)、微晶纤维素以及它们的混合物。适用于本文所述药物組合物和剂型的填料的例子包括但不限于滑石、碳酸4丐(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉以及它们的混合物。本发明药物組合物中的粘合剂或填料的含量通常为所述药物组合物或剂型的约50至约99重量％。合适形式的微晶纤维素包括但不限于作为AVICELPH101、AVICELPH103、AVICELRC581、AVICELPH105出售的材料(可获自FMC公司，AmericanViscoseDivision,AvicelSales,MarcusHook,PA)以及它们的混合物。具体的47粘合剂是作为AVICELRC581出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低含水赋形剂或添加剂包括AVICELPH103tm和Starch1500LM。崩解剂被用于本发明的组合物以在片剂接触含水环境时使其崩解。含过多崩解剂的片剂在储藏时即会崩解，而含有过少崩解剂的片剂不会以所需速率或在所需条件下崩解。因此，应使用既不过多也不过少以至于对活性成分的释放造成不良影响的适量的崩解剂以形成本发明的固体口服剂型。所用崩解剂的量可根据制剂类型而改变并且是本领域的普通技术人员容易确定的。典型的药物组合物含有约0.5至约15重量％崩解剂，具体是约1至约5重量%崩解剂。可用于本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、藻酸、碳酸钓、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚克立林钾、淀粉轻乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、预胶凝淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶，以及它们的混合物。可用于本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它乙二醇、硬脂酸、月桂基疏酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、石更脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂，以及它们的混合物。其它润滑剂包括，例如，syloid珪胶(AEROSIL200,由W.R.Grace公司，Baltimore,MD生产)、凝固的合成硅胶气溶胶(由Degussa公司，Piano,TX销售)、CABOSIL(由Cabot公司，Boston,MA出售的致热二氧化硅产品)以及它们的混合物。使用时，润滑剂的典型用量为4参有它们的药物组合物或剂型的约1重量％以下。5.4.2緩释剂型诸如本发明化合物之类的活性成分可通过控释方法或通过本领域的普通技术人员熟知的递送装置施用。例子包括但不限于以下美国专利号中描述的那些3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;和4,008,719;5,674,533;5,059,595;5,591,767;5,120,548;5,073,543;5，639，476;5,639,480;5,733,566;5,739,10S;5,891,474;5,922,356;5,972,891;5,980,945;5，993，855;6,045,830;6,087,324;6，113，943;6,197,350;6,248,363;6,264,970;6，267，9Sl;6,376,461;6,419,961;6,589,548;6,613,358;6,699,500，各专利被纳入本文作为参考。这些剂型可用来提供一种或多种活性成分的緩慢释放或控制释放，其采用，例如，羟丙基甲基纤维素、其它聚合基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球体、或它们的组合，以在不同比例时提供所需的释放曲线。本领域的普通技术人员已知的合适的控释制剂包括文中所描述的那些，可方便地对它们进行选择以便与本发明的活性成分一起使用。因此，本发明包括适合口服给药的单一单位剂型，例如但不限于适合控释的片剂、胶囊、胶嚢锭(gelcap)和囊片。所有控释药品的一个共同目的是相对于它们的非受控形式改善药物治疗。理想地，在医疗中使用优化设计的控释制剂能在最短的时间内以最小的药物量来治愈或控制症状。控释制剂的优点包括延长药物活性、降低给药频率、以及提高个体的顺应性。此外，控释制剂可用于影响药物作用或其它特征(如血药水平)的起始时间，因此可影响副作用(如不良作用)的发生。大多数控释制剂被设计成最初释放的药(活性成分)量能迅速产生所需治疗效果，并逐渐且持续地释放其它药量以在较长时间内维持这种治疗或预防效果的水平。为在体内维持这种恒定的药物水平，药物必须以一定的速率从这种剂型中释放，该速率将代替被身体代谢和排泄的药物量。活性成分的控释可受各种条件刺激，其中包括但不限于pH、温度、酶、水、或者其它生理条件或化合物。在某些实施方案中，药物是采用静脉灌输、可植入渗透泵、透皮贴、脂质体或其它给药方式施用的。在一实施方案中，可采用泵(参见Sefton，CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987);Buchwald等，Surgery88:507(1980);Saudek等，N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在另一实施方案中，可采用聚合材料。再在另一个实施方案中，可将控释系统置入由有经验的医师决定的个体体内的合适部位，即因此仅需要全身剂量的一部分(参见，例如，Goodson，MedicalApplicationsofControlledRealease，第二巻，第115-138页(1984))。其它控释系统由Langer在综述中讨论(Science249:1527-1533(1990))。可将活性成分分散在内部的固体基质中，例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化的聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水聚合物如丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联部分水解聚乙酸乙烯酯，该内部固体基质被不溶于体液的外部聚合膜包围，例如，聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙歸共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙蜂的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯离子聚合物、丁基橡胶环氧氯丙烷橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯S旨/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。活性成分然后在控制释放速率的步骤中通过外部聚合膜扩散。活性成分在这种肠胃外组合物中的比例高度取决于它们的具体性质以及个体的需要。5.4.3肠胃外剂型尽管优选固态的无水口服剂型，本发明也4是供了肠胃外剂型。肠胃外剂型可通过各种途径施用于个体，包括但不限于皮下、静脉内(包括弹丸注射)、肠胃外剂型优选无菌的或能够在给予个体之前被灭菌。肠胃外剂型的例子包括但不限于适于注射的溶液、适于溶于或悬浮于药学上可接受的注射用运载体的干燥产品、适于注射的悬浮液和乳剂。可用于提供本发明的肠胃外剂型的合适载体是本领域的技术人员熟知的。例子包括但不限于USP注射用水；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸盐林格注射液；与水混溶的运载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性载体，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和千基苯甲酸盐。也可在本发明的肠胃外剂型中掺入能提高本文所述一种或多种活性成分溶解度的化合物。5.4.4透皮、局部和粘膜剂型尽管固体无水口服剂型是优选的，本发明还提供了透皮、局部和祐膜剂型。本发明的透皮、局部和粘膜剂型包括但不限于眼用溶液、喷雾、气溶胶、霜剂、洗剂、软膏剂、凝胶、溶液、乳剂、悬浮剂，或本领域技术人员已知的其它剂型。参见，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences，第16、18和20版，MackPublishing，EastonPA(1980,1990和2000);以及IntroductiontoPharmaceuticalDosageForms,第4版，Lea和Febiger，Philadelphia(1985)。适合治疗口腔祐膜组织的剂型可被制成漱口水或口凝胶。此外，透皮剂型包括"储存型"或"基质型"贴剂，可将它们施用于皮肤并贴一段时间以使所需量的活性成分渗透进去。可用来4是供本发明所包括的透皮、局部和粘膜剂型的合适赋形剂(例如，载体和稀释剂)和其它材料是制药领域的技术人员熟知的，并且它们取决于特定药物组合物或剂型将要施用的特定组织。考虑到这一点，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油，以及它们的混合物，用于形成无毒且药学上可接受的洗剂、药酒、霜剂、乳剂、凝胶或软膏剂。需要的话也可在药物组合物和剂型中加入湿润剂或保湿剂。这些额外成分的例子是本领域熟知的。参见，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,第16、18和20版,MackPublishing,EastonPA(1980、1990和2000)。根据要治疗的具体組织，可在用本发明的活性成分治疗之前、同时或之后使用其它组分。例如，可使用渗透增强剂以帮助将活性成分递送到组织中。合适的渗透增强剂包括但不限于丙酮；各种醇，如乙醇、油醇和四氢咬喃醇；烷基亚砜如二曱亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯坑酮，如聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯吡咯酮(聚维酮)；尿素；和各种水溶性或水不溶性糖酯，如Tween80(聚山梨醇酯80)和Span60(脱水山梨醇单石更脂酸酯)。药物组合物或剂型的pH,或者要施用药物组合物或剂型的組织的pH也可被调节以促进一种或多种活性成分的递送。类似地，溶剂载体的极性、其离子强度或张力也可被调节以促进递送。在药物组合物或剂型中可加入硬脂酸盐等化合物以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲脂性从而促进递送。就这点而言，硬脂酸盐可作为制剂的脂质运载体，作为乳化剂或表面活性剂，以及作为递送增强剂或渗透增强剂。可使用有效成分的不同的盐、水合物或溶剂化物以进一步调节所得组合物的性质。5.4.5剂量和单位剂型在人治疗中，医生将根据预防性或治愈性治疗并根据待治疗个体具体的年龄、体重、感染阶段和其它因素确定他认为最合适的剂量。通常，对成人而言，剂量为约1至约1000mg/天，或者对成人而言为约5至约250mg/天或约10至50mg/天。在某些实施方案中，每个成人的剂量为约5至约400mg/天或更优选地25至200mg/天。剂量率为约50至约500mg/天也是优选的。在进一步的方面，本发明^是供了通过给有此需要的个体施用有效量的具有高抗丙型肝炎病毒治疗指数的本发明的化合物或其药学上可接受的盐来治疗或预防个体的丙型肝炎病毒感染的方法。所述治疗指数可按照本领域的技术人员已知的任何方法测定，如以下实施例中描述的方法。在某些实施方案中，治疗指数是化合物的毒性浓度与化合物有效抗丙型肝炎病毒时的浓度的比值。毒性可通过技术人员已知的任何技术测量，包括细胞毒性(例如ICso或IC9o)和致死剂量(例如LDso或LD90)。同样，有效浓度可通过技术人员已知的任何技术测量，包括有效浓度(例如EC5G或EC9o)和有效剂量(例如EDso或ED90)。优选地，通过比例比较类似的测量值(例如IC50/EC50、IC90/EC90、LD5o/ED5o或LD9o/ED90)。在某些实施方案中，治疗指数可高达2.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、125.0、150.0或更高。可有效预防或治疗疾病或其一种或多种症状的本发明的化合物或组合物的量将随疾病或症状的特性和严重性以及活性成分的给药途径而改变。给药频率和剂量也将随各个体的具体因素而改变，取决于所施用的具体疗法(例如，治疗或预防剂)，病症、疾病或症状的严重性，给药途径，以及个体的年龄、体重、反应和既往病史。有效剂量可从体外或动物模型测试系统得出的剂量应答曲线外推得到。组合物的示例性剂量包括每千克个体或样品重量毫克或微克级用量的活性化合物(例如，约10微克/千克至约50毫克/千克，约100微克/千克至约25毫克/千克，或约100微克/千克至约10毫克/千克)。对本发明的組合物而言，给予个体的剂量通常为，以活性化合物的重量计，每千克个体体重0.140mg至3mg。在某些实施方案中，给予个体的剂量在每千克个体体重0.20mg和2.00mg之间，或在0.30mg和1.50mg之间。通常，对于本文所述的症状，本发明組合物的推荐日剂量范围为每天约0.1mg至约1000mg，可作为每天一次的单次剂量给予或作为一天内的分次剂量给予。在一实施方案中，日剂量以等分剂量每天给予两次。具体地，日剂量范围应为每天约10mg至约200mg,更具体地，为每天约10mg至约150mg,或者再具体地说，为每天约25mg至约100mg。在某些情况下可能需要使用本文所述范围之外的活性成分剂量，这将是本领域普通技术人员显而易见的。此外，需注意，临床或治疗医师将知道结合个体的应答如何以及何时中断、调节或终止治疗。根据不同疾病和症状可能会施用不同的治疗有效量，这将是本领域普通技术人员容易了解的。类似地，足以预防、控制、治疗或緩解这些疾病但不足》不良反应的量也包含在上述剂量和给药频率方案内。此外，当给个体施用多剂本发明的组合物时，剂量不必都相同。例如，可增加给予个体的剂量以拔_高组合物的预防或治疗效果，或者可降低剂量以减轻具体个体正在经受的一种或多种副作用。在具体的实施方案中，以活性化合物的重量计，用于预防、治疗、控制或緩解个体的疾病或其一种或多种症状的本发明的组合物的剂量为每千克个体体重0.1mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、10mg、15mg或更高。在另一实施方案中，用于预防、治疗、控制或緩解个体的疾病或其一种或多种症状的本发明的组合物的剂量为0.1mg-200mg、0.1mg-100mg、0.1mg-50mg、0.1mg-25mg、0.1mg-20mg、0.1mg-15mg、O.lmg扁lOmg、0.1mg-7.5mg、0.1mg-5mg、0.1-2.5mg、0.25mg-20mg、0.25-15mg、0.25-12mg、0.25-10mg、0.25mg-7.5mg、0.25mg-5mg、0.5mg隱2,5mg、1mg-20mg、1mg-15mg、1mg-12mg、1mg-10mg、1mg-7.5mg、1mg-5mg或1mg-2.5mg的单位剂量。在某些实施方案中，治疗或预防可从本发明化合物或组合物的一种或多种起始剂量开始，然后是一种或多种维持剂量。在这些实施方案中，起始剂量可以是，例如，每天约60至约400mg，或每天约100至约200mg，持续1天至5周。起始剂量之后可以是一种或多种维持剂量。各维持剂量可以独立为每天约10mg至约200mg，更具体为每天约25mg至约150mg，或者再具体为每天约25至约80mg。维持剂量优选地每天给予，并且可作为单剂量或分次剂量给予。在某些实施方案中，可给予一定剂量的本发明的化合物或组合物以在个体的血液或血清中实现活性成分的稳态浓度。稳态浓度可按照技术人员可用的技术测量得到，或者可基于个体的身体特征如身高、体重和年龄得到。在某些实施方案中，施用足量的本发明的化合物或组合物以在个体的血液或血清中实现约300至约4000ng/mL、约400至约1600ng/mL或约600至约1200ng/mL的稳态浓度。可施用起始剂量以实现约1200至约8000ng/mL或约2000至约4000ng/mL的血液或血清稳态浓度1-5个天。可施用维持剂量以实现约300至约4000ng/mL、约400至约1600ng/mL或约600至约1200ng/mL的血液或血清稳态浓度。在某些实施方案中，可重复施用相同的本发明的组合物，且施用可间隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。在其它实施方案中，可重复施用相同的预防或治疗剂，且施用可间隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。在某些方面，本发明4是供了含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐的适合给药形式的单位剂型。这些剂型已在上文中详细描述。在某些实施方案中，所述单位剂型包含1-1000mg、5-250mg或10-50mg活性成分。在具体的实施方案中，所述单位剂型包含约l、5、10、25、50、100、125、250、500或1000mg活性成分。可按照本领域的技术人员熟悉的技术制备这样的单位剂型。第二试剂的剂量将被用于本发明的组合疗法。在某些实施方案中，用于本发明组合疗法的剂量低于之前或目前用于预防或治疗HCV感染的剂量。第二试剂的推荐剂量可由本领域的技术人员已知的知识中获得。对于那些批准用于临床的第二试剂，其推荐剂量描述于，例如，Hardman等编，1996，Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisOfBasisOfTherapeutics,第9版，Mc-Graw誦Hill，NewYork;Physician'sDeskReference(PDR),第57版，2003，MedicalEconomics司,Montvale,NJ，其内容通过引用全文纳入本文。在各种实施方案中，这些疗法(例如，本发明的环孢菌素衍生物和第二试剂)间隔不到5分钟、间隔不到30分钟、间隔1小时、间隔约1小时、间隔约l-约2小时、间隔约2小时-约3小时、间隔约3小时-约4小时、间隔约4小时-约5小时、间隔约5小时-约6小时、间隔约6小时-约7小时、间隔约7小时-约8小时、间隔约8小时-约9小时、间隔约9小时-约10小时、间隔约10小时-约11小时、间隔约11小时-约12小时、间隔约12小时-18小时、间隔18小时-24小时、间隔24小时-36小时、间隔36小时-48小时、间隔48小时-52小时、间隔52小时-60小时、间隔60小时-72小时、间隔72小时-84小时、间隔84小时-96小时或间隔96小时-120小时施用。在某些实施方案中，两种或多种疗法是在患者同一次就诊时施用的。在某些实施方案中，可循环给予本发明的环孢菌素衍生物和第二试剂。循环疗法包括在某段时期给予第一疗法(例如，第一预防或治疗剂)，然后在某段时期给予第二疗法(例如，第二预防或治疗剂)，然后在某段时期给予第三疗法(例如，第三预防或治疗剂)等，重复该顺次给药，即进行此循环来降低对一种试剂发生抗性、避免或降低一种试剂的副作用和/或提高疗法的效力。在某些实施方案中，可反复给予相同的试剂，给药可间隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。在一实施方案中，可反复给予相同的试剂，给药可间隔至少l天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月。在某些实施方案中，本发明的环孢菌素衍生物和第二试剂可依次或在一定时间间隔内施用于患者，优选哺乳动物，更优选人，从而使环孢菌素衍生物可与其它试剂一起发挥作用以提供相比其它给药方式增强的益处。例如，所述第二活性剂可同时给予或在不同时间点以任何顺序相继给予；然而，如果不是同时给予，则应该在足够接近的时间内施用它们以提供所需的治疗或预防效果。在一实施方案中，所述环孢菌素衍生物和第二活性剂在相互重叠的时间发挥它们的作用。各种第二活性剂可采取任何合适的形式并通过任何合适的途径单独施用。在其它实施方案中，环孢菌素衍生物是在施用第二活性剂之前、同时或之后施用的。在各种实施方案中，环孢菌素^f汙生物和第二试剂间隔不到约1小时、间隔约1小时、间隔约1小时至约2小时、间隔约2小时至约3小时、间隔约3小时至约4小时、间隔约4小时至约5小时、间隔约5小时至约6小时、间隔约6小时至约7小时、间隔约7小时至约8小时、间隔约8小时至约9小时、间隔约9小时至约10小时、间隔约10小时至约11小时、间隔约ll小时至约12小时、间隔不超过24小时或间隔不超过48小时给予。在其它实施方案中，环孢菌素衍生物和第二试剂是同时施用的。在其它实施方案中，环孢菌素衍生物和第二试剂间隔约2-4天、间隔约4-6天、间隔约1周、间隔约l-2周、或间隔2周以上施用。在某些实施方案中，可循环给予患者环孢菌素衍生物和第二试剂。循环疗法包括在某段时期给予第一试剂，然后在某段时期给予第二试剂和/或第三药剂，并重复该顺次给药。循环疗法可降低对一种或多种治疗剂发生抗性、避免或降低疗法之一的副作用和/或提高疗法的效力。在某些实施方案中，环孢菌素衍生物和第二活性剂以不到约3周的周期给药，约每2周1次，约每10天1次或约每周1次。一个周期可包括通过输注给予环孢菌素衍生物和第二试剂，输注时间为每个周期约90分钟、每个周期约1小时、每个周期约45分钟。各个周期可包括至少l周、至少2周、至少3周的停药时间。施用的周期数目为约1至约12个周期，更通常为约2至约10个周期，再通常为约2至约8个周期。在其它实施方案中，同时给患者施用疗程，即在一定时间间隔内单独施用第二试剂的各独立剂量以使环孢菌素衍生物可与第二活性剂一起发挥作用。例如，一种組分可每周给予1次，而同时另一种组分可每两周给予1次或每三周给予1次。换句话说，即便不是同时或在同一天内施用各疗法，给药方案也是同时进行的。所述第二试剂可与环孢菌素衍生物加成或协同发挥作用。在一实施方案中，环孢菌素衍生物与一种或多种第二试剂一起作为相同的药物組合物施用。在另一实施方案中，环孢菌素衍生物与一种或多种第二试剂以分开的药物组合物同时施用。在另一实施方案中，环孢菌素衍生物在施用第二试剂之前或之后施用。本发明包括通过相同或不同给药途径施用环孢菌素衍生物和第二试剂，例如，口服和肠胃外途径。在某些实施方案中，当与可能产生不良副作用(包括但不限于毒性)的第二试剂同时施用环孢菌素衍生物时，可以有利地以低于能引发这种不良副作用的阙值的剂量施用第二活性剂。5.5试剂盒本发明还4是供了用于治疗或预防HCV感染的方法的试剂盒。所述试剂盒可包含本发明的环孢菌素衍生化合物或组合物，第二试剂或组合物，以及为健康护理提供者提供有关治疗或预防细菌感染用法的信息的说明书。说明书可以印刷形式或电子媒介形式(如软盘、CD或DVD)或以可获得这种说明书的互联网站地址的形式提供。本发明的环孢菌素衍生物或组合物或第二试剂或组合物的单位剂量，可包含一定的剂量使得当给予个体时能在个体中维持该化合物或組合物的治疗或预防有效血浆水平至少1天。在一些实施方式中，化合物或組合物可作为无菌水性药物组合物或干粉(例如，冻干的)組合物被包含。在一实施方案中，所述化合物如式(I)所述。在一些实施方案中，提供了合适的包装。文中，"包装"指系统中通常采用的并能在固定限制下保持适合施用于个体的本发明的环孢菌素衍生物和/或第二试剂的固体基材或材料。这种材料包括玻璃和塑料(例如，聚乙烯、聚丙烯和聚碳酸S旨)瓶、小瓶、纸、塑料和塑料箔层压包装等。如果采用电子束灭菌技术，则包装的密度必需足够低以允许对内容物进行灭菌。以下实施例例举了用于本发明的典型环孢菌素衍生物的合成。这些实施例不能理解为或者它们不构成对本发明范围的限制。显然，可采取这里具体描述之外的方法实践本发明。通过本发明的教导可对本发明作为许多修饰和改变，且因此都包括在本发明的范围之内。6.实施例6.1实施例l:3-甲氧基-4-(Y-羟甲基亮氨酸)-环孢菌素3-甲氧基-4-(羟甲基亮氨酸)-环孢菌素向1,4-二-乙酰基-3-甲氧基-4-(Y-羟甲基亮氨酸)-环孢菌素(275mg)的甲醇(15mL)溶液中加入25重量o/o甲醇钠的甲醇(0.12mL)溶液，得到的混合物在室温、氮气氛围下搅拌24小时。在减压下除去甲醇，残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和的氯化铵(30mL)、盐水(30mL)洗涤，并用无水疏酸钠干燥。除去溶剂后，用制备型液相色谱提纯残余物，得到33mg的题述化合物(T)。该化合物在氘代氯仿中的NMR信号在(ppm)5.80(单线，肌氨酸H)处，以及在7.14、7.39、7.69和7.96的四个双线NH信号。LCMS(ESI):C63Hn3NnO"的计算值1247，实测值为1248.5(M+H)+。3-[(R)-2-(N,N-二甲基氨基)乙硫基-肌氨酸]-4-(Y-羟甲基亮氨酸)环孢菌素3-[(R)-2-(N,N-二甲基氨基)乙疏基-肌氨酸]-4-(，羟甲基亮氨酸)环孢菌素(化合物O)如美国专利号5,977,067中所述方法制备。6.2实施例2:HCV活性本实施例证实了本发明化合物有效抗HCV感染。此外，本实施例证实了本发明化合物和环孢菌素A相比显示了有利的功效、或细胞毒性或二者。采用了从Kriger等，2001,JournalofVirology,75:4614-4624;Pietschma皿等，2002,JournalofVirology76:4008-4021中方法调整的方法和使用美国专利号6,630,343中的HCVRNA构建物对本发明化合物抗HCV活性进行了测试。这些文献的全部内容引入本文作为参考。在人肝细胞瘤细胞系ET(lububineo/ET)，含有稳定的萤光素酶(LUC)报告因子的HCVRNA复制子，中检测化合物。HCVRNA复制子ET含有HCV的5'末端(具有HCV内部核糖体进入位点(IRES)和HCV核心蛋白的前几个氨基酸)，其能驱动产生萤火虫萤光素酶(LUC)、泛素和新霉素磷酸转移酶(NeoR)融合蛋白。泛素切割释放LUC和NeoR蛋白。EMCVIRES元件控制HCV结构蛋白NS3-NS5的翻译。NS3蛋白切割HCV多蛋白从而释放出HCV复制所需的成熟的NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白。位于复制子3，末端的是HCV的真正3'NTR。LUC^t良告因子的活性与HCV复制水平直接成正比且阳性对照抗病毒化合物使用LUC终点产生可重复的抗病毒反应。各以5个半对数浓度将化合物溶于DMSO,范围从0.02-2^M、0.03-3^M、2.0-20(iM或1-100pM。将ET细胞系的亚汇合培养物铺在用于分析细胞数(细胞毒性)或抗病毒活性的96孔平板中，并在第二天在合适的孔中加入化合物。将细胞处理72小时，期间细胞仍旧为亚汇合。抗病毒活性用ECso和EC9o表示，即化合物分别以50%和90%降低病毒复制的有效浓度。化合物的ECso和EC9o值从HCVRNA水平得到，通过HCVRNA复制子衍生的LUC活性进行评价。细胞毒性用IC5o和IC9o表示，即分别以50%和90%抑制细胞存活力的化合物浓度。化合物的IQo和IC90值用比色测定计算，作为细胞数和细胞毒性的指标。LUC报告因子的活性与人细胞系中的HCVRNA水平直接成正比。在平行实验中采用干扰素-a-2b作为阳性对照验证HCV-复制子试验。还通过比较测试了环孢菌素。本发明化合物以比环保菌素更大地程度有效抑制人类肝细胞中HCV的复制。此外，当考虑细胞毒性水平时，许多本发明的化合物显示出比环孢菌素更宽的安全边界(例如，细胞毒性IC5Q对比抗病毒EC50)。结果如下(除非另有说明，所有值用nM表示)，"N/D"表示该数据没有确定。<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>6.3实施例3:亲环蛋白结合和HCV活性该实施例提供了评价本发明化合物在有需要的个体中治疗或预防HCV感染的功效的进一步的方法。已经证实某些环孢菌素通过环孢菌素与亲环蛋白B(CyPB)的结合有效治疗或预防HCV感染。参见Watasht等，2005，MolecularCell19:111-122;Nakagawa等，2005Gastroenterology129(3):1031-41;其内容通过引用全文纳入本文。尽管不希望局限于任何特定操作理论，相信亲环蛋白B对HCV基因组有效复制是关键的。环孢菌素A和能抑制亲环蛋白B的其它环孢菌素衍生物在标准试验中可显著降低HCV的复制。因此，通过评价本发明化合物对亲环蛋白如亲环蛋白B的结合或调节，本发明的化合物显示出可有效治疗或预防HCV感染。本发明化合物对亲环蛋白的调节按照标准技术测量，例如Watashi等，2005;Nakagawa等，2005;或Billich等，J.Virol69:2451-2461中描述的技术，其全部内容通过引用纳入本文。6.4实施例4:口服剂型可将一种或多种本发明的化合物制成胶囊。这种胶嚢可含有10-200mg化合物以及一种或多种选自下组的赋形剂^L晶纤维素、预胶凝淀粉、乳糖、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、聚烯吡酮、羟丙基纤维素、硬脂酸镁和二氧化硅。可用一种或多种标准包装組合物如明胶或增塑剂包裹所得組合物。可将一种或多种本发明的化合物制成糖浆剂或酏剂中的盐。所述一种或多种化合物的总浓度为5-50mg/mL。糖浆剂或酏剂中还可含有聚乙二醇、丙二醇、聚乙二醇混合物、PEG400、氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物(例如，波洛沙姆407)、聚山梨醇酯20、乙醇、糖、柠檬酸和/或调味剂。6.5实施例5:本发明化合物和干扰素组合的加成和协同抗-HCV活性用实施例2所述的HCV复制子实验评价化合物和组合，不同点如下所述。对于单化合物实验，化合物各自以5个半对数浓度溶于DMSO中，浓度范围为0.02-2.0jiM或0.2-20(iM。根据实施例2测定化合物的ECso和EC90值以及ICso和IC9o值。HCV-复制子实验通过使用干扰素-a-2b作为阳性对照的平行试验进行^r证。也对环孢菌素A进行了测试。使用HCVRNA复制子抗病毒评价实验检验5个对9个半对数浓度的组合的两种化合物(如药物1和药物2)的功效和细胞毒性。该实验用微量滴定盘形式分配培养基、药物、细胞和病毒。将ET细胞系的亚汇合培养物铺在用于分析细胞数(细胞毒性)或抗病毒活性的96孔平板中。约24小时后，将药物l和2加入到合适的孔中。将细胞处理72小时，期间细胞仍旧为亚汇合。如实施例2中所述将HCVRNA复制子水平评价为HCVRNA复制子衍生的Luc活性。如实施例2中所述，将细胞毒性评价为降低细胞数目的药物浓度。将本发明的化合物作为"药物2"在0.0078-2.0)iM之间的9个浓度进行测试。干扰素-a(Sigma)作为药物1在0.005-0.5个国际单位每毫升(IU/mL)进行测试。用MacSynergy11(2.01版)(Prichard&Shipman,1990,AntiviralRes.H:析。用于产生三维图(图1A-1C)的每个数据点来自三次重复样品的结果。分析数据的统计学相关性并在三个置信度水平(68%、95%或99%)之一描点，以显示加成的、协同的或拮抗的組合结果。根据每个化合物单独测试时的活性计算药物組合的效果。从每个组合浓度实验测定的抗病毒活性中减去预期的加成抗病毒保护，得到正值(协同)、负值(拮抗)或0(加成)。在每个组合浓度三维显示的结果产生了活性面，其在"加成面"以上(协同)或以下(拮抗)延伸。协同作用定义为药物组合产生的协同量大于50。轻微协同活性和高度协同活性被可操作地分别定义为产生的协同量为50-100和>100。加成药物的相互作用具有范围为-50至50的协同量。拮抗药物的相互作用具有范围为-50至-100的协同量，那些具有<-100协同量的组合是高度拮抗的。对于化合物O、化合物T和环孢菌素A，表面的量被计算并表示为95%置信区间的协同量(图1A-1C)(单位为浓度乘以浓度乘以百分比如|iM2%、nM2%、nMiiM。/。和IFN(IU/ml))iM。/()，等等)。如图1A所示，化合物O和IFNa的組合是高度协同的。化合物O单独的ECso为100nM，化合物O单独的IC50>2000nM。在95%的置信区间，抗病毒的协同量为122IU/mLpM%，或高度协同的。如图1B所示，化合物T和IFNa的組合是加成的。化合物T单独的EC50为200nM,化合物T单独的ICso为〉2000nM。在95%的置信区间，抗病毒的协同量为6IU/mLpM%,或加成的。如图1C所示，环孢菌素A和IFNa的组合是加成的。环孢菌素A单独的EC5o为750nM，环孢菌素A单独的IC5o为>2000nM。在95%的置信区间，抗病毒的协同量为43IU/mLpM%，或加成的。6.6实施例6:本发明的化合物与逆转录酶抑制剂组合的抗HCV活性用实施例5所述的HCV复制子实验评价化合物和组合，不同点如下所述。本发明的化合物O作为"药物2"在0.0078-2.0pM间的9个浓度进行测试。2，-C-甲基-胞苷(前药瓦洛他滨的活性形式，有效的NS5B抑制剂)作为"药物l"加入；药物1在62.5、125、250和500nM进行测试。对于化合物0,表面的量被计算并表达为95%置信区间的协同量(图2)(单j立为浓度乘以浓度乘以百分比如自2%)。如图2所示，化合物O和2'-C-甲基-胞苷的组合是高度协同的。在该实验中，化合物O和2，-C-甲基-胞香单独的EC50分别为250nM和750nM，化合物O单独的IQo为〉2000nM。在95%的置信区间，抗病毒的协同量为228pM2%，或高度协同的。6.7实施例7:本发明的化合物和蛋白酶抑制剂组合的抗-HCV活性和细胞毒性用实施例5所述的HCV复制子实验评价化合物和组合，不同点如下所述。根据美国专利申请公开号2005/0249702和PCT公开号WO2004/113294(各文己烷-2-甲酰胺,N-[3-氨基-l-环丁基甲基)-2，3-二氧丙基]-3-[(2S)-2-[[[l,l-二甲基乙基]氨基]羰基氨基]-3,3-二甲基-l-氧丁基]-6，6-二甲基，一种蛋白酶抑制剂(HCVNS3-4A蛋白酶抑制剂)，此后称之为化合物3。(化合物作为与环丁基甲基部分连接的手性中心的1:1非对映异构体混合物进行测试，该手性中心即3-氨基-l-环丁基甲基)-2,3-二氧丙基残基的碳原子1)。根据每个化合物单独测试的活性计算药物組合的效果。从每个組合浓度实验测定的抗病毒活性中减去预期的加成抗病毒保护，得到正值(协同)、负值(拮抗)或O(加成)。在每个組合浓度三维显示组合的结果，产生了活性面，其在加成面以上(协同)或以下(拮抗)延伸。表面的量被计算并表示为在95%置信区间计算的协同量(单位为浓度乘以浓度乘以百分比如)iM2%、nM2%、nMpMn/o等)。对于这些实验，协同作用定义为药物组合产生的协同量大于50。加成药物的相互作用具有范围为-50至50的协同量，而范围为-50至-100的协同量被认为是轻微拮抗的，那些<-100的协同量为高度拮抗的。如图3A所示，化合物O和化合物3的组合是加成的或轻微协同的。如图3B所示，化合物0和化合物3的组合显示了拮抗的细胞毒性，即降低的毒性。6.8实施例8:在与干扰素和利巴韦林的组合研究中环孢菌素衍生物抗牛病毒性腹泻病毒的活性在Madin-Darby牛肾细胞中，评价化合物单独地、以及与利巴韦林或a-干扰素(IFN-a)的组合地抗HCV替代品，即牛病毒性腹泻病毒(BVDV)的NADL(NationalAnimalDiseaseLaboratory)菌抹。BVDV，也是黄病毒家族的一员，具有HCV的很多重要特征，被认为是评价抗病毒化合物抗HCV用途的有效替代物(BuckwaldVE,WeiJ,Wenzel-MathersM,RussellJ，"SynergisticinvitrointeractionsbetweenalphainterferonandribavirinagainstbovineviraldiarrheavirusandyellowfevervirusassurrogatemodelsofhepatitisCvirusreplication"AntimicrobAgentsChemother.2003,47:2293)。BVDV和HCV具有类似的基因組RNA结构，两者都将内部核糖体进入位点(IRES)用作翻译起始。用已经成熟建立的、被称为Madin-Darby牛肾细胞(MDBK)的宿主细胞系测试化合物单独抗BVDV、以及其与干扰素和利巴韦林组合抗BVDV的活性。此处用于在MDBK细胞中测试化合物作为单一试剂或药物组合抗BVDV细胞病效果的方法已经公开BuckwaldVE等，AntimicrobAgentsChemother.2003,47:2293。对所述方法进行了综述。将本发明的化合物溶于DMSO中制备实验中稀释用的贮备溶液。以高浓度10或20pM开始，以半对数增量梯度稀释化合物用于体外抗病毒试验中的评价。作为单一试剂，分别在高的测试浓度100|iM和10U/ml对利巴韦林(Sigma,St.Louis,MO)和a-干扰素(IFN誦a,Sigma)中进行评价，并以半对数增量梯度稀释化合物用于体外抗病毒实验的评价。MDBK细胞以每毫升5X10"个细胞悬浮在组织培养基中，并以100(iL的体积加入到平底微量滴定盘中。使用血球计和台盼蓝染色排除法进行总细胞和细胞存活定量。将盘在37°C/5%C02中培养过夜以允许细胞粘附。从美国典型培养物保藏中心(ATCC)得到BVDV，并在MDBK细胞中生长，得到贮备病毒池。在组织培养基中悬浮和稀释病毒，使得以100)iL的体积加入到各孔中的病毒量为经确定的在感染6天后杀死85-95%细胞的病毒量。每个微量滴定盘含有细胞对照孔(仅有细胞)、病毒对照孔(细胞+病毒)、药物毒性孔(仅有细胞+化合物)、药物比色对照孔(仅有药物)和实验孔(化合物+细胞+病毒)。样品的功效重复三次，样品的细胞毒性重复两次。在37°C/5%C02的培养箱中培养后，测试盘用四唑染料XTT(2,3-二(2曙甲氧基-4-硝基陽5-磺苯基)-5-[(苯基氨基)羰基]-2H-四唑氢氧化物)染色。XTT-四唑通过有代谢活性的细胞的线粒体酶代谢成可溶的甲臢产物，可以快速定量分析抗-BVDV待测物质对BVDV诱导的杀细胞的抑制。每日将XTT溶液制备成1mg/mL培养基(RPM1640)的贮备液。在PBS中制备0.15mg/mL的吩溱甲酯疏酸盐(PMS)溶液，并在-20。C、黑暗中储存。在使用前即刻在每毫升的XTT溶液中加入40^LPMS制备XTT/PMS贮备液。在板的每个孔中加入50微升的XTT/PMS，在37。C下将板再次培养4小时。用粘着板密封剂将板密封，溫和摇晃或倒转板几次以混合可溶的甲臢产物，用MolecularDevicesVmax读板仪在450/650nm处对板进行分光光度读数。数据分析-用SoftmaxPro4.6软件收集原始数据，输入到MicrosoftExcel2003电子数据表中以通过线性曲线拟合计算进行分析。用EC5()和EC9()表示抗病毒活性，ECso和EC9()分别为以50%和90%降低病毒复制的化合物的有效浓度；细胞毒性表示为ICso和IC9q,即分别以50%和90%抑制细胞存活的化合物的浓度。在平均光密度值的表格中对各化合物浓度在功效、毒性和比色孔以及对病毒细胞病效应(CPE)和细胞存活力的减少值的计算百分比数据进行了总结；数据被用于各测试浓度下细胞存活百分比和降低的病毒CPE百分比的图形显示。药物-药物組合实验使用BVDV抗病毒评价实验检验5个对9个半对数浓度的組合的两种化合物(如药物1和药物2)的功效和细胞毒性。该实验用微量滴定盘形式分配培养基、药物、纟田胞和病毒。才艮据Prichard和Shipman的方法(AntiviralResearch1990,14:181-206)进行统计学评估。对5种浓度的各待测化合物(药物l)和9种浓度的利巴韦林或IFN-a(药物2)的所有可能的組合进行测试。通过XTT-四唑染色进行终点量化以对细胞活性进行定量。根据两个化合物单独测试时的活性计算药物組合的效果。从每个组合浓度实验测定的抗病毒活性中减去预期的加成抗病毒保护，得到正值(协同)、负值(拮抗)或O(加成)。组合实验的结果被表示为在95%置信区间计算的协同量OiM2。/。)。对于BVDV研究，协同作用定义为药物组合物产生的协同量大于50|iM2%。轻微协同活性和高度协同活性分别定义为产生的协同量为50-100pM"/o和〉100pM2%。-50至50|^12%之间的协同量认为是加成的，低于-50[iM"/o的协同量被认为是拮抗的。在BVDV实验中药物和利巴韦林组合的结果对于人HCV的替代病毒BVDV的抗病毒活性，本发明的化合物和利巴韦林是协同的。测试本发明的化合物和利巴韦林的組合时，没有发现明显的拮抗活性。和环孢菌素A相比，化合物C和O具有更强的协同，协同量比环孢菌素A大25%。在BVDV实验中药物和IFN-a组合的结果证实了化合物C或CsA和IFN-a的组合在抗-BVDV中的加成作用。化合物O显示了和IFN-a的协同作用。化合物0+IFN-a或化合物C+IFN-a的组合导致拮抗的细胞毒性，由此表明和单独用这些化合物的毒性相比，这些化合物在组合使用时对靶细胞的毒性降低。CsA+IFN-a时观察到了协同毒性，即与各化合物在这些浓度中的单独毒性相比，组合毒性增加。本说明书中引用的所有出版物和专利、专利申请引入本文作为参考，如种优选实施方式对本发明进行了描述，本领域普通技术人员将理解在不背离本发明精神的情况下可以进行各种修改、替代、省略和变化。因此，本发明的范围仅受到所附权利要求包括其等同物的限制。权利要求1.在有需要的个体中治疗或预防丙型肝炎病毒感染的方法，该方法包括给该个体联合施用治疗有效量的式(I)的环孢菌素衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和治疗有效量的第二试剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物其中A为式(IIa)或(IIb)的残基；B为乙基、1-羟乙基、异丙基或正丙基；R1为含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，任选地被一个或多个可以相同或不同的基团R3取代；含有2-6个碳原子的直链或支链烯基，任选地被一个或多个可以相同或不同的选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的基团取代；含有2-6个碳原子的直链或支链炔基，任选地被一个或多个可以相同或不同的选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的基团取代；含有3-6个碳原子的环烷基，任选地被一个或多个可以相同或不同的选自卤素、羟基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基的基团取代；含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基羰基；R2为异丁基或2-羟基异丁基；X为-S(O)n-或氧；R3选自卤素、羟基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基、-NR4R5和-NR6(CH2)mNR4R5；每个R4和R5可以相同或不同，独立地为氢；含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，任选地被一个或多个可以相同或不同的基团R7取代；含有2-4个碳原子的直链或支链烯基或炔基；含有3-6个碳原子的环烷基，任选地被含有1-6个碳原子的直链或支链烷基取代；苯基，任选地被1-5个可以相同或不同的选自卤素、烷氧基、烷氧基羰基、氨基、单烷基氨基和二烷基氨基基团取代；含有5或6个环原子和1-3个杂原子的饱和或不饱和的杂环，其中的杂原子选自氮、硫和氧，可以相同或不同；或者R4和R5与它们连接的氮原子形成饱和或不饱和的、含有4-6个环原子的杂环，该杂环任选地含有另一个选自氮、氧和硫的杂原子，且该杂环任选地被1-4个可以相同或不同的选自烷基、苯基和苄基的基团取代；R6为氢或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；R7选自卤素、羟基、羧基、烷氧基羰基和-NR8R9；R8和R9可以相同或不同，分别代表氢或含有1-6个碳原子的直链或支链烷基；n为0、1或2；m为2-4的整数。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二试剂选自NS3-4A蛋白酶调节剂、NS5BRNA-依赖的RNA聚合酶的核苷调节剂、NS5BRNA-依赖的RNA聚合酶的非核香调节剂、和免疫调节剂。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二试剂为NS3/4A蛋白酶的酮酰胺抑制剂。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述第二试剂为BILN2061或VX-950。5.根据权利要求3所述的方法，其中所述第二试剂为(lR,2S,5S)-3-氮杂双环[3,1,0]己烷-2-甲酰氨，N-[3-氨基-1-环丁基甲基)-2,3-二氧丙基]-3-[(2S)-2-[[[l,l-二甲基乙基]氨基]羰基氨基]-3,3-二甲基-l-氧丁基]-6,6-二甲基。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二试剂为7-脱氮杂-2，-C-甲基-腺苷。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二试剂为JTK-003、JTK-009、R803、HCV-371、HCV-086、HCV-796或苯并-l,2,4-噻二溱。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二试剂为能够抑制HCV复制的小抑制性RNA或短发夹RNA。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二试剂为IFN、聚乙二醇化IFN或利巴韦林。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二试剂为IFNa、IFNa2a、IFNa2b或聚乙二醇化IFNa2a。11.根据权利要求10所述的方法，进一步包括施用利巴韦林。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二试剂为PEGASYS⑧或PEG-INTRON⑧。13.根据权利要求12所述的方法，进一步包括施用利巴韦林。14.根据权利要求l所述的方法，其中所述第二试剂为Toll样受体(TLR)调节剂。15.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二试剂为TLR3、TLR7、TLR8或TLR9调节剂。16.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二试剂为含有未甲基化的CpG的多核苷酸。17.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二试剂为ANA975。18.根据权利要求l所述的方法，其中所述第二试剂为西戈斯韦。19.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二试剂为肌苷单磷酸盐脱氬酶的可逆水卩制剂。20.根据权利要求1所述的方法，其中所述第二试剂为熊去氧胆酸或其衍生物。21.根据权利要求l所述的方法，其中所述施用是依次的。22.根据权利要求l所述的方法，其中所述施用是同时的。23.根据权利要求1所述的方法，其中式(I)的所述环孢菌素衍生物为3-[(R)-2-(N,N-二甲基氨基)乙疏基-肌氨酸]-4,-羟甲基亮氨酸)环孢菌素，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。24.根据权利要求l所述的方法，其中所述环孢菌素衍生物经口服给药。25.根据权利要求1所述的方法，其中施用的所述环孢菌素衍生物的量为每天约1至约1000mg。26.根据权利要求22所述的方法，其中施用的所述环孢菌素衍生物的量为每天约25至150mg。27.组合物，其包含权利要求1所定义的通式(I)的环孢菌素衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及治疗有效量的第二试剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物。28.组合物，其包含3-[(R)-2-(N,N-二甲基氨基)乙硫基-肌氨酸]-4-(羟甲基亮氨酸)环孢菌素或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及治疗有效量的第二试剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物。29.权利要求25或26的组合物在制备预防和/或治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的应用。全文摘要本发明涉及通式(I)的环孢菌素衍生物，其中A、B、R₁、R₂和X在说明书中已定义，以及由该衍生物制备的用于治疗丙型肝炎病毒的药物组合物。文档编号A61K38/21GK101316606SQ200680044672公开日2008年12月3日申请日期2006年10月2日优先权日2005年9月30日发明者大卫·兰威克·霍克申请人:西尼克斯公司