作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物及其在药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物及其在药物中的用途。所述一种化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。此外，本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物，所述化合物和所述药物组合物用于抑制HCV复制和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一的用途，以及所述化合物和所述药物组合物用于预防、处理、治疗或减轻患者的HCV感染或丙型肝炎疾病的用途。
【专利说明】作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物及其在药物中的应用
发明领域
[0001]本发明属于药物领域并且涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、所述化合物的组合物及其用途和使用方法。特别地，本发明所述的化合物是可以作为NS5A抑制剂的螺环化合物。更具体地，本发明涉及可以抑制由丙型肝炎病毒编码的NS5A蛋白功能的化合物、所述化合物的药物组合物和用于抑制NS5A蛋白功能的方法。
[0002]发明背景
[0003]HCV是主要的人类病原体，估计全球感染约1.7亿人，为人免疫缺陷病毒I型感染人数的5倍。而这些HCV感染个体当中的大部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染将是全球患者因肝病而过早死亡的主要原因。
[0004]目前，最有效的HCV疗法是采用α-干扰素和利巴韦林的联合用药，在40%患者中产生持续功效。最新临床结果表明，作为单一疗法时，聚乙二醇化α-干扰素优于未修饰的α-干扰素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案，大部分患者也无法持续降低病毒负荷，且很多患者往往会伴随一些副反应，而不能长久治疗。因此，新的有效的治疗HCV感染的方法是目前迫切所需的。
[0005]HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较,HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridae family)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断开放阅读框(ORF)的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。 [0006]在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内存在相当多的异质性。已经鉴定出至少7个主要的基因型，并且披露了 50多个亚型。在受HCV感染细胞中，病毒RNA被翻译为多聚蛋白，并分裂为10种个体蛋白。在氨基末端为结构蛋白，El和E2紧随其后。另外，还有6种非结构蛋白，即NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中扮演着非常重要的角色(参见，例如，Lindenbach, B.D.和 C.M.Rice, Nature.436，933-938，2005)。
[0007]HCV的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了大量基因型对发病机制和治疗作用的研究，但仍不清楚HCV遗传异质性的临床重要性。
[0008]单链HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个开放阅读框，编码单个约3000个氨基酸的大型多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为第一种是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3 (本文中亦称为NS3蛋白酶)N端区域的丝氨酸蛋白酶，它介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其他病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白与NS4A复合物的形成似乎是加工事件、在所有位点上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B (本文中亦称HCV聚合酶)是参与HCV复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。
[0009]本发明化合物是用于治疗患者HCV感染，该化合物选择性地抑制HCV病毒的复制。具体地说，本发明化合物是有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白参见例如 Tan, S.-L.，Katzel, M.G.，Virology2001, 284，1-12;和 Park, K.-J.; Choi, S.-H, J.Biological Chemistry, 2003。
发明摘要
[0010]本发明涉及到新的螺环化合物和抗HCV感染的方法。本发明化合物或药物组合物对HCV感染，特别是对HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。
[0011]一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
[0012]
【权利要求】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中W为C3_8碳环基或C2_1(l杂环基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
4.根据权利要求1所述的化合物,其中，
5.根据权利要求1所述的化合物，其中各A和A’独立地为一个键、CV6亚烷基、C2_6亚烯基、C3_8 亚环烷基、C2_1Q 亚杂环烷基、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-, -(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、- (CR8R8a) n-S (=0) r-N (R5) - (CR8R8a) p-、- (CR8R8a) n_C (=0) -N (R5) - (CR8R8a) p-、- (CR8R8a)n-N (R5) -C (=0) -N (R5) - (CR8R8a) p-、- (CR8R8a) n_C (=0) -0- (CR8R8a) p-、- (CR8R8a) n_N (R5) -S (=0)r-N (R5) - (CR8R8a) p-、- (CR8R8a) n_S (=0) r- (CR8R8a) p-、- (CR8R8a) n_S (=0) r_0_ (CR8R8a) p-、- (CR8R8a)n-C (=0) - (CR8R8a) p-、- (CR8R8a) n-C (=S) - (CR8R8a) p-、- (CR8R8a) n_N (R5) -C (=0) -0- (CR8R8a) p-，或各A和A’独立地为以下的基团:? -桃禮樣-键HtX、'KiX、、-KU、、
6.根据权利要求1所述的化合物，其中各A和A’独立地为一个键、-CH2-, -(CH2)2-、-CH=CH-、 -CH=CH-CH2-' -N(R5)-, -C (=0)-、-C (=S)-, -C(=0)_0-、-C(=0)N(R5)-、-OC (=0)N(R5)-、-OC (=0)0-、-N(R5)C(=0)N(R5)-、- (R5) N-S (=0) 2_、_S(=0)2_、-0S(=0)2-、-(R5)N-S (=0) -、-S (=0) -、-OS (=0)-，或各A和A’独立地为以下的基团:
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R1、R2> R3和R4独立地为选自H、氘、C1^8烷基、Ci_8杂烷基、C6_1(l芳基CV6烷基、C3,环烷基、C2_1(l杂环基、Ci_9杂芳基或C6_1(l芳基，或R1、R2和X-CH任意地形成3-8元杂环或3-8元碳环、C5_12稠合双环、C5_12稠合杂双环、C5_12螺双环或C5_12螺杂双环；R3、R4和V -CH任意地形成3-8元杂环或3-8元碳环、C5_12稠合双环、C5-12桐合杂双环、C5_12螺双环或C5_12螺杂双环。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1、R2和X-CH，或R3、R4和V-CH任意地形成3_8兀杂环、C5_12桐合双环、C5_12桐合杂双环、C5_12螺双环或C5_12螺杂双环。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中R\R2和Y-X-CH所形成的杂环或稠环或螺环体系选自以下子结构式:
10.根据权利要求7所述的化合物，其中R3、R4和Y’-V -CH所形成的杂环或稠环或螺环体系选自以下子结构式:.(R15Xi1`^
11.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(II)所示的结构:
12.根据权利要求11所述的化合物，其具有如式(III)所示的结构:
13.根据权利要求11所述的化合物，其具有如式(IV)所示的结构:
14.根据权利要求11所述的化合物，其具有如式(V)所示的结构:
15.根据权利要求1所述的化合物，其中，各Y和Y’独立地为α-氨基酸基团。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中α-氨基酸基团选自异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷酰胺、脯氨酸、丝氨酸、对酪氨酸、精氨酸、组氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、肌氨酸、N，N-二甲基甘氨酸、高丝氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、鸟氨酸、高半胱氨酸、高苯丙氨酸、苯基甘氨酸、邻酪氨酸、间酪氨酸或羟基脯氨酸所形成的基团。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述α-氨基酸基团中的α -氨基酸为D构型。
18.根据权利要求16 所述的化合物，其中所述α-氨基酸基团中的α -氨基酸为L构型。
19.根据权利要求1-14所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-[U-(CR9R9a)t-N (Riq)-(CR9R9a)t] k-U-(CR9R9a)t-N (Rn) - (CR9R9a) t-R12、-U-(CR9R9a)t-R12 或-[U- (CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-[U-(CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t_N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-U-(CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a)「U- (CR9R9a) t_N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。
22.根据权利要求20所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-U-(CR9R9a)t-N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。
23.根据权利要求20所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为_[C(=0)-(CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t_N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(=0) - (CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a)「U- (CR9R9a) t_N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。
25.根据权利要求23所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为_[C(=0)-(CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) J k-C (=0) - (CR9R9a) t_N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(=0) - (CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) t-C (=0) - (CR9R9a) t_N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。
27.根据权利要求23所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(=0) - (CR9R9a)t-N (Rn) - (CR9R9a) t-R12。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(=0) - (CR9R9a)t-N (Rn) - (CR9R9a) t-C (=0) -R13。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(=0) - (CR9R9a)t-N (Rn)-C (=0) -R130
30.根据权利要求27所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(=0) - (CR9R9a)t-N (Rn) - (CR9R9a) t-C (=0) -O-R130
31.根据权利要求30所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(=0) - (CR9R9a)t-N(Rn)-C (=0) -O-R130
32.根据权利要求19所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-U-(CR9R9a)t-R1215
33.根据权利要求32所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(=0) - (CR9R9a) t-R12。
34.根据权利要求19所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-[U-(CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-U-(CR9R9a)t-N (R10) - (CR9R9a) t-U- (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(=0) - (CR9R9a)t-N (Riq) - (CR9R9a)「C (=0) - (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。
37.根据权利要求34所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-U-(CR9R9a) t_0_ (CR9R9a)t-R12。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(=0) - (CR9R9a)t-0- (CR9R9a)t-R120
39.根据权利要求19所述的化合物，其中各Y和Y’独立地为-C(=0) - (CR9R9a)t-N(R11)-R12,其中R11、R12和与之相连的原子可形成4-7元环。`
40.根据权利要求19所述的化合物，其中，各R9、R9a、R10和R11独立地为H、氘、C1^6烷基、C2_6杂烷基、C3_1(l环烷基、C2_1(l杂环基、C6_1(l芳基、Cg杂芳基、C6_1(l芳基Cp6烷基、C1^齒代烷基、Cu羟基烷基、CV9杂芳基Cu烷基、c2_1(l杂环基Cu烷基或c3_8环烷基CV6烷基；
各 R12 独立地为 R13aR13N-' -C (=0) R13、-C (=S) R13、-C (=0) -O-R13, -C (=0) NR13R1' -OC (=0)NR13R1' -OC (=0) 0R13、-N (R13) C (=0) NR13R1' -N (R13) C (=0) 0R13a、-N (R13) C (=0)-R13\R13R13aN-S (=0) 2_、R13S (=0) 2_、R13S (=0) 2N(R13a) -、R13OS (=0) 2_、C卜6 烷基、C2_6 杂烷基、C3_1(l 环烷基、C2_1(l杂环基、C6_1(l芳基、Cu杂芳基或C6_1(l芳基Cu烷基； 或R11、R12和与之相连的原子可形成4-7元环； 各R13和R13a独立地为H、氘、C^6烷基、C2_6杂烷基、C3_1(l环烷基、C2_1(l杂环基、C6_1(l芳基、CV9杂芳基或C6,芳基CV6烷基；当R13和R13a连在同一个氮原子上，R13、R13a和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元环、螺双环或稠合双环； 各t独立地为0、1、2、3或4; 和各k独立地为O、I或2。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中， 各R9、R9a、R10和R11独立地为H、兒、甲基、乙基、异丙基、环己基、异丁基或苯基； 各R12独立地为-C(=0)R13、-C (=0) -O-R13, -C (=0) NR13R1'甲基、乙基、丙基、苯基、环己基、吗啉基或哌啶基； 或R11、R12和与之相连的原子可形成4-7元环； 和各R13和R13a独立地为H、氣、甲基、乙基、丙基、苯基、环己基、吗啉基或哌啶基。
42.根据权利要求11所示的化合物，其具有如式(VI)所示的结构:
43.根据权利要求42所述的化合物，其具有如式(VII)所示的结构:
44.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(VIII)所示的结构:
45.根据权利要求1所述的 化合物，其具有如式(IX)所示的结构:
46.根据权利要 求1所述的化合物，其具有如式(X)所示的结构
47.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(XI)所示的结构
48.根据权利要求46或47任一项所述的化合物，其中 各R5a独立地为H、氘、甲基、乙基、F、Cl、或I; 各R6、R7和R7a独立地为氣、兒、甲基、乙基、异丙基、苯基、环己基或苄基； 各R14和R14a独立地为甲基、乙基、苯基、环己基、1-甲基丙基、异丙基或叔丁基；和各R16和R16a独立地为羟基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、
49.根据权利要求1所述的化合物，包含以下其中之一的结构:
50.一种药物组合物，其中所述的药物组合物包含根据权利要求1-49中任一项所述的化合物。
51.根据权利要求50所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
52.根据权利要求50所述的药物组合物，其更进一步地包含其他的抗HCV的药物。
53.根据权利要求52所述的药物组合物，其中所述抗HCV的药物为干扰素、利巴韦林、白介素2、白介素6、白介素12、促进产生I型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、肌苷5’ -单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺、金刚乙胺、巴维昔单抗(Bavituximab)、Civacir?、波普瑞韦(boceprevir)、替拉瑞韦(telaprevir)、埃罗替尼(erlotinib)、daclatasvir、simeprevir、asunaprevir、vaniprevir、faldaprevir、ABT-450、danoprevir> sovaprevir> MK-5172、vedroprevir> BZF-961、GS-9256、narlaprevir, ANA975、ABT-267、EDP239、PP1-668、GS-5816、samatasvir (IDX-719)、MK-8742、MK-8325、GSK-2336805、PP1-461、TMC-435、MK-7009、B1-2013335、ciluprevir,BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、IDX-316、EP-013420、VBY-376、TMC-649128、R-7128、PS1-7977、INX-189、IDX-184、IDX102、R1479、UNX-08189、PS1-6130、PS1-938、PS1-879、HCV-796、HCV-371、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、B1-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109, Gl-59728、GL-60667、AZD-2795、TMC647055 或其组合。
54.根据权利要求53所述的药物组合物，其中所述干扰素为干扰素a_2b、聚乙二醇化的干扰素α、干扰素a _2a、聚乙二醇化的干扰素a _2a、复合α -干扰素、干扰素Y或其组口 O
55.根据权利要求50-54中任一项所述的药物组合物，其更进一步地包含至少一种HCV抑制剂。
56.根据权利要求55所述的药物组合物，其中所述HCV抑制剂用于抑制HCV复制过程和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一。
57.根据权利要求56所述的药物组合物，其中所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装或释放的HCV的完整病毒周期。
58.根据权利要求56所述的药物组合物，所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B ;以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
59.根据权利要求1-49中任一项所述的化合物或权利要求50-58中任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制HCV复制和抑制HCV病毒蛋白功能的至少之一 O
60.根据权利要求59所述的用途，所述HCV复制过程选自HCV进入、脱壳、翻译、复制、组装或释放的HCV的完整病毒周期。
61.根据权利要求60所述的用途，所述的HCV病毒蛋白选自金属蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B ;以及HCV病毒复制所需要的内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
62.根据权利要求1-49中任一项所述的化合物或权利要求50-58中任一项所述的药物组合物在制备药物中的用 途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者的HCV感染或丙型肝炎疾病。
【文档编号】A61K31/4178GK103880823SQ201310711751
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2013年12月20日 优先权日:2012年12月21日
【发明者】张英俊, 张健存, 谢洪明, 任青云, 胡柏林, 巫锡伟, 付长萍, 李石凤, 王朝禾, 李静 申请人:广东东阳光药业有限公司