吡喃葡萄糖基取代的吲哚脲衍生物及其作为sglt抑制剂的用图
【专利说明】吡喃葡萄糖基取代的吲哚脲衍生物及其作为SGLT抑制剂的 用途
[0001] 本发明涉及新的脲化合物、包含该化合物的药用组合物、使用该化合物治疗生理 学疾病的方法以及该化合物合成中使用的中间体和方法。
[0002] 本发明为治疗糖尿病和与高血糖症相关的其它疾病和病症的领域。糖尿病是特征 在于血糖水平高的一组疾病。根据2011美国糖尿病情况说明书（2011National Diabetes Fact Sheet)(美国健康和人类服务部，疾病控制和预防中心），它影响了大约2500万美国 人，也是美国位居第七位的主要死亡原因。钠偶合的葡萄糖协同转运蛋白（SGLT's)是已知 负责碳水化合物(例如葡萄糖)吸收的转运蛋白之一。更具体地讲，SGLT1负责将葡萄糖转运 通过小肠的刷状缘膜。SGLT1的抑制能够导致小肠中葡萄糖吸收的减少，从而为糖尿病的治 疗提供了有用的途径。
[0003] 美国专利申请公开号2008/0139484A1公开了含有l-(i3-D-吡喃葡萄糖基)-3-取代 的氮的杂环化合物，其具有SGLT1和/或SGLT2抑制活性，还公开了其用于预防或治疗与高血 糖症相关的疾病，例如糖尿病。另外，美国专利号7，851，617公开了为SGLT抑制剂的吲哚衍 生物，还公开了其用于治疗或预防糖尿病及相关疾病。
[0004] 需要糖尿病的可替代的药物和疗法。本发明提供了某些新的SGLT1的抑制剂，其可 以适用于治疗糖尿病。
[0005] 因此，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：
[0006]
〇
[0007] 本发明还提供了在患者中治疗糖尿病的方法，该方法包括给予需要此类治疗的患 者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了在患者中治疗1型糖尿病的 方法，该方法包括给予需要此类治疗的有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。此外， 本发明提供了在患者中治疗2型糖尿病的方法，该方法包括给予需要此类治疗的患者有效 量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了在患者中治疗葡萄糖耐量异常 (IGT)、空腹血糖异常（IFG)或代谢综合征的方法，该方法包括给予需要此类治疗的患者有 效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0008] 此外，本发明提供了用于治疗的式I化合物或其药学上可接受的盐，特别是用于治 疗糖尿病。另外，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗1型糖尿病。另 外，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗2型糖尿病。本发明还提供了 式I化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗葡萄糖耐量异常（IGT)、空腹血糖异常（IFG)或 代谢综合征。本发明还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗糖尿病的 药物中的用途。另外，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗1型 糖尿病的药物中的用途。本发明还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治 疗2型糖尿病的药物中的用途。本发明还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在生产用 于治疗IGT、IFG或代谢综合征的药物中的用途。
[0009] 本发明还提供了药用组合物，其含有式I化合物或其药学上可接受的盐以及一或 多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还包括用于合成式I化合物的新的中间 体和方法。
[0010] 本文中使用的术语"治疗"包括抑制、减缓、终止或逆转现有症状或病症的进展或 严重性。
[0011] 本文中使用的术语"患者"是指哺乳动物，例如如小鼠、豚鼠、大鼠、狗或人。可以理 解的是优选的患者是人类。
[0012] 本文中使用的术语"有效量"是指本发明化合物或其药学上可接受的盐的数量或 剂量，当单剂量或单剂量给予患者时，其能够为诊断或治疗患者提供需要的作用。
[0013] 通过使用已知技术和通过观察类似情况下获得的结果，主治医师，如所属领域的 技术人员，可以容易地确定有效量。在确定用于患者的有效量时，主治医生需要考虑多种因 素，包括但不限于:哺乳动物的种类;其身材大小、年龄和一般健康状况;相关的特定疾病或 病症;该疾病或病症的严重程度或损害程度;个体患者的反应;施用的特定化合物;给药方 式;给药制剂的生物利用度特性;选择的剂量方案;共同使用的药物以及其它相关情况。
[0014] 式I化合物通常在较宽的剂量范围内有效。例如，每日剂量通常在约0.01至约 30mg/kg体重的范围内。在某些情况下，低于上述范围低限的剂量水平可能也是足够的，而 在其它情况下，可以采用较高的剂量而不会引起任何有害的副作用，因此，上述剂量范围不 应当以任何方式限定本发明的范围。
[0015] 本发明化合物优选制成可以通过任何途径给药的药用组合物，所述途径使得化合 物生物可利用。最优选此类组合物用于口服给药。此类药用组合物及其制备方法在本领域 中是众所周知的。（参见，例如，雷明顿：药学科学与实践（Remington:The Science and Practice of Pharmacy)(D.B.Troy,Editor,第21版，Lippincott，Williams&Wilkins， 2006) 〇
[0016] 在本发明的另一方面中，本发明化合物可以与一或多种治疗药物组合给药，例如 抗糖尿病药物。组合给药包括同时或顺序给药。此外，组合同时给药可以是单一组合剂量给 药，或者是每种治疗药物的不同的剂量给药。抗糖尿病药物的示例包括:二甲双胍;DPPIV抑 制剂，例如西他列汀或利拉利汀;磺酰脲类，如格列美脲;噻唑烷二酮类，如吡格列酮;基础 胰岛素，如甘精胰岛素;速效胰岛素，如优泌乐(HUMAL0G)或诺和锐(NOVO LOG) ;GLP-1激动 剂，如艾塞那肽或利拉鲁肽;SGLT2抑制剂，如达帕格列净或依帕列净;胰高血糖素受体拮抗 剂，如LY2409021 等。
[0017] 式I化合物根据下列的制备、实施例和流程中所述方法制备。试剂和原料对于本领 域技术人员而言可以轻松获得。除非另有规定，所有的取代基如前述定义。应当理解，这些 流程、制备和实施例不应当以任何方式限定本发明的范围。
[0018] 拆分的示例包括选择性结晶技术或手性色谱方法。（参见，例如J. Jacques等人， "对映体、外消旋体和拆分（Enantiomers,Racemates,and Resolutions)"，John Wiley and Sons，Inc·，1981;和E·L·ElielandS·H·Wilen，"有机化合物的立体化学 (Stereochemistry of Organic Compounds)''，Wiley_Interscience，1994) 〇本令页域技术人 员还应当理解，通过色谱、手性色谱法或选择性结晶对式I的各个非对映异构体或几何异构 体或者制备式I的中间体的各个非对映异构体或几何异构体的分离可以在合成的任何适当 的阶段进行。
[0019] 本文中使用的"δ"是指由四甲基硅烷向低场移动的百万分之几；"mins"是指分钟； "hrs"是指小时；"THF"是指四氢呋喃；"EtOAc"是指乙酸乙酯；"MeOH"是指甲醇或甲基醇； "EtOH"是指乙醇或乙基醇；"TFA"是指三氟乙酸；"DPPA"是指二苯基磷酰基叠氮化物； "HATU"是指0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'四甲基鑰六氟磷酸盐；"CDI"是指1，1'_ 幾基二味唑；"DDQ"是指2，3_二氣代_5，6_二氛基_1，4_苯并醒；"Xphos"是指2_二环己基勝 基，6~三异丙基联苯；"MTBE"是指甲基叔-丁基醚；"HPLC"是指高效液相色谱；"Ac" 是指下列结构的乙酰基取代基：
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[0021 ]并且术语"B0C"是指叔-丁基氧基羰基保护基团。
[0022]药学上可接受的盐和制备它们的常规方法在本领域中众所周知。参见，例如， Gould，P.L·，"喊性药物的盐的选择（Salt selection for basic drugs)/'International Journal of Pharmaceutics ,33: 201 - 217(1986) ;Bastin等人"药用新化学实体的盐的选 择和优化方法（Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities)/'Organic Process Research and Development,4:427 - 435 (2000);和S.M.Berge 等人，"药用盐（Pharmaceutical Salts)，"Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，第1期，1977年1月。合成领域的技术人员应当理解，作 为胺的式I化合物为有机碱，它们通过本领域技术人员熟知的技术和条件易于转化为并分 离为药学上可接受的盐。
[0023]流程 I
[0024]
[0025] 制备 1
[0026] 4-甲基吲哚啉.
[0027]
[0028] 方法 A
[0029] 于室温下，将4_甲基-1H-吲噪（500g; 1 ·Oequiv;3 ·811moles)和乙酸（2000mL)加至 20L烧瓶中。将溶液冷却至0 °C (内部温度），然后分五等份加入氰基硼氢化钠（359.2g; 1.5equiv;5.71moles)，同时使得反应混合物温热不高于10°C。当添加完成后，于室温下搅 拌反应混合物2小时。将反应混合物冷却至0°C，加入冰(5Kg)。非常缓慢地加入预冷的（5°C) 氢氧化钠溶液(4M)，使得反应混合物pH为14。反应混合物用乙酸乙酯萃取(2 X 10L)。合并有 机层，用水(IX 10L)和盐水（IX 10L)洗涤。经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，获得目标化 合物(460g，90% 的收率）：质谱(m/z):134(M+l)。
[0030] 方法 B
[0031] 将三氟乙酸(7.62moles; 576.42mL)添加至2000mL的三颈烧瓶中，该烧瓶配备温度 计、磁力搅拌器、氮气导管和滴液漏斗。将烧瓶置于冰/水浴中，将混合物冷却至13°C(内部 温度）。3分钟内加入4-甲基-1H-吲哚（762 · 33mmoles; 94 · 25mL; 100 · 00g)，使得反应混合物 的温度不超过25°C。添加完成后，将混合物搅拌约1分钟，使得反应混合物的温度达到20°C， 然后自冰浴上移除烧瓶，于2 0 °C搅拌10分钟。41分钟内向反应物中滴加三乙基硅烷 (876.68mm〇leS; 140.47mL; 101.94g)，使得温度升高至25°C，然后根据需要采用冷水浴将温 度保持在25°C - 30°C。当添加完成时，将反应混合物搅拌80分钟。将反应混合物冷却至10 °C，然后在搅拌下倒入冰（1000g)、5M盐酸（800ml)和MTBE(2000ml)的混合物中。注意：非常 重要的是必须骤冷到两相