Pi3k抑制剂与微管去稳定剂的药物组合的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及包括以下的组合：(a)磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂，选自 5- (2, 6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二 羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基）-吡啶-4-基]-噻 唑-2-基}-酰胺），或其药学上可接受盐，和（b)微管去稳定剂，用于同时、分开或顺序应用 以治疗肿瘤疾病；含所述组合的药物组合物；治疗患有肿瘤疾病的对象的方法，所述方法 包括向需要的对象施用所述组合；所述组合在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用；和其商 业包装品。
【背景技术】
[0002] 流行病学和实验研究支持磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K)在人类癌症生物学中具有 重要作用。磷脂酰肌醇3-激酶（PI-3激酶或PI3K)包括脂质和丝氨酸/苏氨酸激酶家 族，所述酶催化磷酸转移到肌醇脂质D-3'位产生磷脂酰肌醇-3-磷酸（PIP)、磷脂酰肌 醇-3, 4-二磷酸（PIP2)和磷脂酰肌醇-3, 4, 5-磷酸（PIP3)，其进而通过使含普列克底物 蛋白同源物、FYVE、Phox和其它磷脂结合域的蛋白停泊于通常在质膜上的多种信号复合体 内来担当信号级联中的第二信使（Vanhaesebroeck 等，Annu. Rev. Biochem 70:535(2001); Katso 等，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615(2001))。2 种 1 类PI3K 中，IA 类PI3K 是异二 聚体，其构成为催化亚基ρ11〇(α，β，S亚型）组成型连接以调节亚基，后者可以是Ρ85α、 ρ55α、ρ50α、ρ85β或ρ55γ。IB类亚组有一个家族成员，即由催化亚基ρΙΙΟγ连接2个调 节亚基 pl〇l 或 ρ84 之一所构成的异二聚体（Fruman 等，Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire 等，Curr. Biol. 15:566(2005))。p85/55/50 亚基的模块结构域包括 Src 同源（SH2) 结构域，其结合活化受体和胞质酪氨酸激酶上特定序列上下文中的磷酸酪氨酸残基，引起 IA类PI3K活化和定位。IB类PI3K通过G蛋白偶联受体直接活化，所述受体结合肽和非 肽配体的多样性库（Stephens 等，Cell 89:105(1997)) ;Katso 等，Annu. Rev.Cell Dev. Biol. 17:615-675(2001))。因此，所得I类PI3K的磷脂产物连接上游受体与下游细胞活 性，包括增殖、存活、趋化性、细胞运输、移动、代谢、炎症和过敏反应、转录与翻译（CantIey 等，Cell 64:281(1991) ;Escobedo 和 Williams, Nature 335:85(1988) ;Fantl 等，Cell 69:413(1992))〇
[0003] PI3K异常调节是人类癌症中最常见的事件之一。在一些肿瘤中，pllOa亚型 PIK3CA和Akt的基因得到扩增，数种人类癌症中已显示其基因产物的蛋白表达提高。此 外，在广泛的多种人类癌症中以显著频率记载了激活下游信号通路的PIK3CA体细胞 错义突变（Kang 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802(2005) ;Samuels 等，Science 304:554(2004) !Samuels 等，Cancer Cell 7:561-573(2005))。
[0004] 乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤形式，发生率高达每100, 000个女性中 99. 4例。已在约10% -40%乳腺癌患者中观察到PIK3CA的功能获得突变。肿瘤抑制基因 PTEN灭活也导致PI3K通路活化且已在15% -48%乳腺癌患者中报道。尽管肿瘤疾病患者 有多种治疗选择，但仍需要有效且安全的治疗剂并需要其在联合疗法中的优选应用。
[0005] 现发现下述组合的抗肿瘤活性相较各单一疗法提高且可有效治疗肿瘤疾病，尤其 是乳腺癌，所述组合包括磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂，选自5-(2, 6-二-吗啉-4-基-嘧 啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲 基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基）-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺）或其 药学上可接受盐，和特定微管去稳定剂，尤其是艾瑞布林或其药学上可接受盐。预期此有益 相互作用允许降低各治疗剂所需剂量，使得治疗剂在治疗中的副作用减少并有效提高长期 临床效果。
【发明内容】
[0006] 本发明涉及以下的药物组合，其包括：(a)磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K)抑制剂，选 自5- (2, 6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺（"化合物A"）、 (S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙 基）-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺"化合物B"），或其药学上可接受盐，和（b)微 管去稳定剂，选自艾瑞布林、长春瑞滨、长春地辛、长春新碱、长春花碱、长春氟宁、ABT-751、 verubulin、lexibulin、德尼布林、吲地布林、考布他汀A4、考布他汀AUAVE8062,或其药学 上可接受盐，用于同时、分开或顺序应用以治疗肿瘤疾病，尤其是乳腺癌。
[0007] 在本发明的一个优选实施方式中，所述组合包括（a)磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂 化合物A或其药学上可接受盐，和（b)艾瑞布林或其药学上可接受盐，尤其是甲磺酸艾瑞布 林。
[0008] 在本发明的一个优选实施方式中，所述组合包括（a)磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂 化合物B或其药学上可接受盐，和（b)艾瑞布林或其药学上可接受盐，尤其是甲磺酸艾瑞布 林。
[0009] -方面，本发明提供含一定量本发明组合的药物组合物，所述量在治疗上共同有 效针对肿瘤疾病。
[0010] -方面，本发明提供治疗肿瘤疾病的方法，所述方法包括向需要的对象施用一定 量的本发明组合，所述量在治疗上共同有效针对所述肿瘤疾病。在一个实施方式中，待用本 发明组合治疗的肿瘤疾病是乳腺癌，优选对至少一种先前的化疗方案有抗性的乳腺癌。 [0011] 一方面，本发明还提供在患有肿瘤疾病尤其是乳腺癌的对象中抑制转移形成的方 法，所述方法包括向需要的对象施用一定量的本发明组合，所述量在治疗上共同有效针对 所述肿瘤疾病。
[0012] 一方面，本发明提供本发明组合在治疗肿瘤疾病尤其是乳腺癌中的应用，以及在 制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
[0013] 一方面，本发明提供本发明组合在患有肿瘤疾病的对象内抑制转移形成中的应 用。
[0014] -方面，本发明提供商业包装品，其中包括作为活性成分的本发明组合以及其同 时、分开或顺序应用的说明，用于治疗肿瘤疾病，尤其是乳腺癌。
[0015] -方面，本发明提供商业包装品，包括磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K)抑制剂，选自 5- (2, 6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二 羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2, 2, 2-三氟-1，1-二甲基-乙基）-吡啶-4-基]-噻 唑-2-基}-酰胺）或其药学上可接受盐，以及与微管去稳定剂在肿瘤疾病治疗中同时、分 开或顺序应用的说明，所述微管去稳定剂选自艾瑞布林、长春瑞滨、长春地辛、长春新碱、长 春花碱、长春氟宁、481'-751、￥6^*111111、161让111111、德尼布林、吲地布林、考布他汀厶4、考布 他汀AUAVE8062或其药学上可接受盐。
[0016] 附图简要说明
[0017] 图1显示用化合物A盐酸盐与甲磺酸艾瑞布林的组合、对照、化合物A盐酸盐单一 疗法或甲磺酸艾瑞布林单一疗法治疗后，膜联蛋白V阳性（调亡）HCC1143三阴性乳腺癌细 胞（PTEN正常）的百分比。数据显示在EC50和48小时的治疗结果。
[0018] 图2显示用化合物A盐酸盐与甲磺酸艾瑞布林的组合、对照、化合物A盐酸盐单一 疗法或甲磺酸艾瑞布林单一疗法治疗后，膜联蛋白V阳性（调亡）MDA-MB-468三阴性乳腺 癌细胞（表征为PTEN缺失）的百分比。数据显示在EC50和48小时的治疗结果。
[0019] 图3显示相较对照、化合物A盐酸盐单一疗法和甲磺酸艾瑞布林单一疗法，施用化 合物A盐酸盐与甲磺酸艾瑞布林的组合后，MDA-MB-468三阴性乳腺癌细胞（表征为PTEN缺 失）在异种移植模型中的最终肿瘤体积。
[0020] 图4显示相较对照、化合物A盐酸盐单一疗法和甲磺酸艾瑞布林单一疗法，化合物 A盐酸盐与甲磺酸艾瑞布林的组合在三阴性乳腺癌患者源性异种移植模型（PDX44)中的抗 肿瘤活性，所述模型特征为PIK3CA H1047R突变和PTEN缺失。
[0021] 图5显示相较对照、化合物A盐酸盐单一疗法和甲磺酸艾瑞布林单一疗法，化合物 A盐酸盐与甲磺酸艾瑞布林的组合在异种移植模型中针对CAL51三阴性乳腺癌细胞（表征 为PIK3CA E542K突变和PTEN缺失）的抗肿瘤活性。
[0022] 图6显示相较对照、化合物B单一疗法和甲磺酸艾瑞布林单一疗法，化合物B与甲 磺酸艾瑞布林的组合在三阴性乳腺癌患者源性异种移植模型（PDX44)中的抗肿瘤活性，所 述模型特征为PIK3CA H1047R突变和PTEN缺失。
【具体实施方式】
[0023] 本发明涉及包括以下的组合：（a)磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K)抑制剂，选自 5- (2, 6-二-吗啉-4-基-嘧啶-4-基）-4-三氟甲基-吡啶-2-基胺、（S)-吡咯烷-1，2-二 羧酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基）-吡啶-4-基]-噻 唑-2-基}-酰胺），或其药学上可接受盐，和（b)微管去稳定剂，选自艾瑞布林、长春瑞滨、 长春地辛、长春新碱、长春花碱、长春氟宁、ABT-751、verubulin、161：113111;[11、德尼布林、[1引地 布林、考布他汀A4、考布他汀AU AVE8062,或其药学上可接受盐，用于同时、分开或顺序应 用以治疗肿瘤疾病，尤其是乳腺癌。
[0024] 本文所用的一般术语用下列含义定义，除非另有明确说明：
[0025] 术语"包含"和"包括"在本文中以开放式和无限制意义使用，除非另有说明。
[0026] 在描述本发明的上下文中（特别是下列权利要求的上下文中），术语"一个"、"一 种"和"所述"及类似提及被解释为涵盖单数和复数，除非本文另有说明或与上下文明显矛 盾。复数形式用于化合物、盐等时，还用于指单个化合物、盐等。
[0027] 本文定义的术语"组合"或"药物组合"指采用一个剂量单位形式的任一