一种新的ns5a抑制剂药物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种NS5A抑制剂药物的制备方法，具体地说，涉及一种雷迪帕维的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 雷迪帕维是吉利德抗丙肝重镑产品Harvoni的复方组合的成分之一，NS5A抑制 剂抑制剂。Harvoni是美国吉利德研制的抗HCV药物，是第一个批准用于治疗基因1型丙 肝感染，且不需要联合干扰素或利巴韦林的全口服抗丙肝方案。Harvoni既可以单药使用， 也可以和其它口服制剂比如利巴韦林联合使用。Harvoni获得FDA"优先评审"资格，也是 第7个获得"突破性药物"资质的药物。雷迪帕维，Ledipasvir，一种NS5A抑制剂抑制剂， 化学结构如式1所示，化学名称为： Methyl，[ (2S) -I- [ (6S) -6- [5- [9, 9-Difluor0-7- [2- [ (IS, 2S，4R) -3- [ (2S) -2-(meth oxycarbonylamino) -3-methylbutanoyI] -3-azabieyeIo[2. 2.l]heptan-2-yl] -3H-benzim idazol-5-yl]fluoren-2-yl]-lH-imidazol-2-yl]-5-azaspiro[2. 4]heptan_5_yl]-3_met hyl-l-〇xobutan_2-yl]carbamate。
[0003]
式I 在原研专利US2013324740中报道了雷迪帕韦的化学合成工艺路线：2, 7-二溴-9-芴 酮经氟化试剂氟代后，与四氢吡咯甲酸中间体对接，环合成咪唑环得到主要中间体等反应 制备得到雷迪帕韦。该工艺路线存在合成工艺繁琐、路线长、步骤多、中间体不易纯化、反应 收率低等缺点，不适合于大规模地工业化生产。
【发明内容】
[0004] 为解决现有制备雷迪帕韦中存在的合成工艺路线长、制备工艺繁琐、中间体不易 固化纯化处理、合成路线收率等问题，本发明提供了一种新的、合成工艺路线简短、中间体 质量易于控制、反应收率尚的雷迪帕韦制备方法。
[0005] 本发明采用的技术方案是： 一种新的NS5A抑制剂药物的制备方法，其包括如下步骤： A、 中间体Ll的制备：
以（IR, 3S，4S)-3-(6-溴-IH-苯并咪唑-2-基）-2-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸 叔丁酯为起始原料，与联硼酸频那醇酯在金属催化剂作用下反应得到中间体Ll; B、 中间体L2的制备：
1-(7-溴-9, 9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮与（6S)-5-氮杂螺[2. 4]庚烷-5, 6-二 羧酸5-苄酯在碱作用下进行反应得到中间体L2; C、 中间体L3的制备：
中间体Ll与中间体L2在金属催化剂作用下进行反应得到中间体L3 ; D、 中间体L4的制备：
中间体L3与胺试剂进行环合反应得到中间体L4 ; E、中间体L5的制备：
中间体L4在甲磺酸作用下脱去保护基，最终得到甲磺酸盐形式的中间体L5 ; F、 雷迪帕韦的制备：
中间体L5与MOC缬氨酸在缩合剂作用下进行反应得到雷迪帕维成品。
[0006] 所述A步骤中，所用金属催化剂为氯化钯、四三苯基膦钯或双三苯基膦二氯化钯， 所用溶剂为醋酸异丙醋、乙酸乙醋、DMF、四氢呋喃、乙腈或甲苯或其中任意两种或多种的混 合物，所用金属催化剂与反应底物的配比为〇. 5:1-0. 1:1。
[0007] 所述B步骤中，所用碱为哌啶、DIPEA、DMAP或三乙胺，所用溶剂为乙酸乙酯、DMF、 四氢呋喃、乙腈或甲苯或其中任意两种或多种的混合物，所述中间体Ll与碱的配比为 1:2. 0~1:5. 0〇
[0008] 所述C步骤中，所用金属催化剂为氯化钯、四三苯基膦钯或双三苯基膦二氯化钯， 所用金属催化剂与反应底物的配比为〇. 5:1-0. 1:1。
[0009] 所述D步骤中，所用胺试剂为乙酸铵、甲酸铵、丙酸铵或碳酸铵；所用溶剂为乙二 醇二甲醚、乙二醇单甲醚、乙酸乙酯、DMF、四氢呋喃、乙腈或甲苯或其中任意两种或多种的 混合物，所述中间体L4和碱的配比为：1:1. 5- 1:4. 5。
[0010] 所述E步骤中，所用溶剂为乙酸乙醋、DMF、四氢呋喃、乙腈或甲苯或其中任意两种 或多种的混合物；反应底物和甲磺酸的配比为：1:4. 5-1:6. 5。
[0011] 所述F步骤中，所用缩合剂为DCC、⑶I、HOBT、HOAT或EDC;所用溶剂为乙酸乙酯、 DMF、四氢呋喃、乙腈或甲苯或其中任意两种或多种的混合物，所述中间体L5和MOC缬氨酸 的配比为：1:1. 〇5~1:3. 05。
[0012] 本发明的优点是：工艺路线短、制备工艺简单、中间体易于控制、反应收率高。
【附图说明】
[0013] 图1为本发明的反应方程式。
【具体实施方式】
[0014] 实施例1 (1).中间体Ll的制备： 在反应瓶中，依次加入40g(IR, 3S，4S) -3- (6-溴-IH-苯并咪唑-2-基）-2-氮杂双环 [2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯、38. 2g联硼酸频那醇酯、4g丙酸钾和500mL醋酸异丙酯，搅 拌，降温至10-15°C，搅拌，加入2g四三苯基磷钯，然后在氮气保护下升温至60-65°C进行反 应，TLC监控反应。反应完毕，加入300mL水，搅拌，静置分液，水层用150mL醋酸异丙酯萃 取两次，合并有机相，用300mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，得38. 4g 固体产品，收率85. 6%。
[0015] 中间体L2的制备： 在反应瓶中加入35gl- (7-溴-9, 9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮、49g(6S)-5-氮 杂螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸5-苄酯、3.58〇麻?、2801^和50〇1^乙腈，搅拌，然后升温至 35-45°C进行反应，TLC进行监控反应。反应完毕，减压蒸除乙腈，加入600mL乙酸乙酯，搅 拌，用300mLIN盐酸溶液进行洗绦，再用300mL饱和氯化钠溶液洗绦，无水硫酸钠干燥，抽 滤，减压蒸干，得65g粗品。将该粗品至于800mL甲基叔丁基醚中打衆，抽滤，干燥，得54. 6g 固体产品，收率90. 8%。
[0016] 中间体L3的制备： 在反应瓶中加入30g中间体Ll、45g中间体L2、3. 5g四三苯基磷钯和800mL醋酸异丙 酯，搅拌，降温至l〇_15°C，然后滴加13g磷酸钾溶液；滴毕，升温至50-55°C进行反应，TLC 监控反应。反应完毕，降温至室温，加入24. 7gN-乙酰-L-半胱氨酸，在室温下反应过夜， TLC监控反应；反应完毕，加入500mL水，搅拌，静置分液，水相用200mL醋酸异丙酯萃取两 次，合并有机相，用500mL饱和氯化钠洗绦，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得48. 6g淡黄 色固体产品，收率88. 6%。
[0017] 中间体L4的制备： 在反应瓶中，加入45g中间体L3和500mLDMF，搅拌，升温至50°C，加入5. 6g乙酸铵， 搅拌1小时，然后升温至回流反应，TLC监控反应。反应完毕，降至室温，加入1000L水，搅 拌，用500mL甲苯萃取三次，合并有机相，再用800mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，抽 滤，减压蒸干，得46. 3g粗品，用450mL乙醚打浆，得40. 5g固体产品，收率92. 2%。
[0018] 中间体L5的制备： 在反应瓶中，加入40g中间体L4，500mL四氢呋喃，搅拌，升温至45-50 °C，然后滴加 14.Sg甲磺酸的四氢呋喃溶液；滴毕，在45-50°C下反应，TLC监控反应。反应完毕，降温至 室温，滴加200mL无水乙醇，有大量固体析出，抽滤，滤饼用50mL冷乙醇洗绦，干燥，得37. 2g 白色固体产品，收率93. 8%。
[0019] 雷迪帕韦的制备： 在反应瓶中，无水无氧条件下，加入35g中间体L5,400mLDMF，搅拌，降温至5-10°C，然 后加入18. 8gDCC、12. 3H0BT，搅拌30分钟，再将24. 2gMOC缬氨酸的DMF溶液滴加到上述 反应液中，保持5-10°C，反应2小时，然后升温至20-25°C反应，5小时后加入500mL水，继续 反应过夜，TLC监控翻反应。反应完毕，向反应液中加入SOOmL乙酸乙酯，静置分液，水相用 300mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用800mL饱和碳酸氢钠溶液、800mL饱和氯化钠溶液 洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，得39g淡黄色固体产品。将该粗品置于200mL乙酸 乙酯和IOOmL丙酮溶液中，升温溶清，将为至5-10°C，加入适量晶种，析晶过夜，抽滤，干燥， 得32. 4g白色固体产品，收率78. 8%。
[0020] 实施例2 (1).中间体Ll的制备： 在反应瓶中，依次加入50g(IR, 3S，4S) -3- (6-溴-IH-苯并咪唑-2-基）-2-氮杂双环 [2. 2. 1]庚烷-2-羧酸叔丁酯、48. 7g联硼酸频那醇酯、5g乙酸钾和SOOmL乙酸乙酯，搅拌， 降温至10-15°C，搅拌，加入3g氯化钯，然后在氮气保护下升温至60-65°C进行反应，TLC监 控反应。反应完毕，加入500mL水，搅拌，静置分液，水层用300mL乙酸乙酯萃取两次，合并 有机相，用300mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，蒸干，得48. 7g固体产品，收 率 86. 5%。
[0021] 中间体L2的制备： 在反应瓶中加入43. 8gl-(7-溴-9, 9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮、61. 3g(6S)-5-氮 杂螺[2. 4]庚烷-5, 6-二羧酸5-苄酯、4. 4g哌啶、3gDMF和800mL四氢呋喃，搅拌，然后 升温至35-45°C进行反应，TLC进行监控反应。反应完毕，减压蒸除四氢呋喃，加入SOOmL甲 苯，搅拌，用400mLIN盐酸溶液进行洗涤，再用400mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干 燥，抽滤，减压蒸干，得82g粗品。将该粗品至于800mL乙醚中打衆，抽滤，干燥，得69. 3g固 体产品，收率91. 5%。
[0022] 中间体L3的制备： 在反应瓶中加入38g中间体Ll、56. 3g中间体L2、4. 5g氯化钯和1000 mL乙酸乙酯，搅 拌，降温至10_15°C，然后滴加16. 5g磷酸钾溶液；滴毕，升温至50-55°C进行反应，TLC监控 反应。反应完毕，降温至室温，加入30. 8gN-乙酰-L-半胱氨酸，在室温下反应过夜，TLC监 控反应；反应完毕，加入800mL水