5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑类化合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑类 化合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 肿瘤，尤其是恶性肿瘤，是严重威胁人类健康和生命安全的重大疾病。据统计，恶 性肿瘤在2012年造成了全球820万人死亡；并且据预测，在未来20年中，全球每年癌症病 例将由2012年的1400万上升到2200万（Globocan2012,IARC)。在中国，肿瘤同样是最重 要的致死病因之一。因此，发现和寻找新的有效的抗肿瘤药是当前全球重要的课题。
[0003] 微管抑制剂是重要的抗肿瘤药物，其中包括了微管稳定剂与微管去稳定剂。微管 抑制剂药物主要是由植物来源，如长春碱类似物与紫杉醇类似物。这些药物都具有复杂的 化学结构，溶解度差，以及耐药问题。开发新型的小分子微管抑制剂，有望解决现有药物的 不足。
[0004] ErnestLacey等人发现（BiochemicalPharmacology，34, 7, 1073-1077;Biochemic alPharmacology，34, 19, 3603-3605)苯并咪唑类化合物具有较好抑制微管蛋白的活性以及 抑制相关肿瘤细胞的生长。
【发明内容】
[0005] 基于此，有必要提供一种抗肿瘤活性及溶解度好的5-芳基酚-2烷基取代脲苯并 咪唑类化合物。
[0006] -种5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑类化合物，具有式（I)结构：
[0007]
【主权项】
1. 一种5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑类化合物，其特征在于，具有式（I )结构：
其中，Ar为萘基或苯基，所述苯基为任被0，1，2或3个任选自氟，氯，溴，碘，甲基，乙基， 异丙基，羟基，甲氧基，乙氧基，二氣甲基，氛基，炔基，苯环，节氧基取代基取代； R为甲基或乙基。
2. 根据权利要求1所述的5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑类化合物，其特征在于，所 述Ar为苯基时，取代基不取代苯基的第2、6位。
3. 根据权利要求1或2所述的5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑类化合物，其特征在 于，所述Ar为苯基，所述苯基为任被0，1，2或3个任选自氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，异丙基， 羟基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基，氰基，炔基，苯环，苄氧基取代基取代； 所述R为甲基。
4. 根据权利要求1或2所述的5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑类化合物，其特征在 于，所述苯基为任选自氯，异丙基，羟基取代基取代。
5. 根据权利要求1所述的5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑类化合物，其特征在于，所 述化合物选自： 1- (5-苯氧基-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5-苯氧基-IH-苯并咪唑-2) -3-乙基脲； 1- (5- (2-氯苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (3-氯苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (4-氯苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (2-甲氧基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (3-甲氧基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (4-甲氧基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (3, 4-二甲氧基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2)-3-甲基脲； 1- (5- (3, 5-二甲氧基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (3, 4, 5-三甲氧基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (3-氟苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (5-氟苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (3-溴苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (3-甲基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (3-三氟甲基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2)-3-甲基脲； 1- (5- (3-乙基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (3-异丙基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2)-3-甲基脲； 1- (5- (3-氰基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2)-3-甲基脲； 1- (5- (3-苯基联苯氧基）-IH-苯并咪唑-2)-3-甲基脲； I- (5- (4-苯基联苯氧基）-IH-苯并咪唑-2)-3-甲基脲； 1- (5- (3-乙炔基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5-(萘1-氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (4-羟基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2)-3-甲基脲； 1- (5- (4-乙氧基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2) -3-甲基脲； 1- (5- (4-苄氧基基苯氧基）-IH-苯并咪唑-2)-3-甲基脲。
6. 权利要求1~5任意一项所述的5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑类化合物或其药 学上可接受的盐在制备预防和治疗肿瘤药物中的应用。
7. 根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤包括肝癌、白血病、肺癌、宫颈 癌、结肠癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、肉瘤或胰腺癌。
8. -种治疗预防和治疗肿瘤药物的组合物，其特征在于，其活性成分为权利要求1-4 所述的5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑类化合物或其药学上可接受的盐。
9. 权利要求1~5任意一项所述的5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑类化合物或其药 学上可接受的盐在制备抑制微管蛋白聚合的抑制剂、有丝分裂抑制剂、化疗、放疗增敏剂、 诱导细胞凋亡诱导剂、阻滞细胞周期的阻滞剂中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑类化合物及其应用，所述化合物具有式（Ⅰ）结构。本发明涉及的5-芳基酚-2烷基取代脲苯并咪唑类化合物在体外能够显著抑制多种肿瘤细胞的增殖，对肿瘤细胞的微管形成与细胞周期G2/M期的阻滞呈现出剂量依赖性；同时为临床治疗肿瘤提供了新的药物选择。
【IPC分类】C07D235-30, A61P35-00, A61K31-4184, A61P35-02
【公开号】CN104876878
【申请号】CN201410069823
【发明人】丁克, 程辉敏, 李迎君, 谈理, 王雪聪, 张章, 庄晓曦, 龙活尤
【申请人】中国科学院广州生物医药与健康研究院
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2014年2月27日