用于压片的羟烷基烷基纤维素和包含所述羟烷基烷基纤维素的固体制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及（在药物和食品领域中）一种即使在以少量添加时也表现出高可成形 性的羟烷基烷基纤维素和一种包含所述羟烷基烷基纤维素的固体制剂。
【背景技术】
[0002] 在药物和食品领域中，生产固体制剂、特别是片剂的方法包括干法直接压片方法， 所述方法包括将药物与添加剂的混合物按原样压片的步骤；和湿法制粒压片方法，所述方 法包括以下步骤：在粘合剂溶液或适当溶剂如水存在下，将药物与添加剂的混合物制粒、干 燥并且压片。在干法直接压片方法中，当药物或添加剂具有差的流动性或可成形性时，可以 使混合物经受辊压（干法制粒）、压碎并且然后压片（干法制粒压片）。在湿法制粒压片方 法中，可使用搅拌制粒机或流化床制粒机。
[0003] 干法直接压片方法近年来已被频繁地采用，因为它即使在药物对水敏感时也可使 用，或其简单步骤有助于工艺控制。然而，与湿法制粒压片方法相比，干法直接压片方法通 常需要较大量的添加剂，以确保可成形性。具有高可成形性的添加剂的实例包括具有高可 成形性的结晶纤维素 （JP 06-316535A)、羟烷基纤维素精细颗粒（W0/2011/065350)以及具 有高可成形性和高流动性的低取代羟丙基纤维素 （JP 2010-254756A)。
[0004] 另一方面，近来存在以下趋势：减小片剂的大小以使其更易吞咽，并且因此抑制一 定量的添加剂如粘合剂。因此需要即使在以少量添加时也能够增强片剂的硬度的粘合剂。
【发明内容】
[0005] 然而，JP 06-316535A中公开的结晶纤维素应以较大量添加以确保可成形性，所以 它不适合用于具有高药物含量的固体制剂或小型片剂中。W0/2011/065350中公开的精细颗 粒在崩解性方面较差，但具有优异的可成形性。另一方面，JP 2010-254756A中公开的低取 代羟丙基纤维素在崩解性方面优异，但不具有令人满意的可成形性。因此，在常规技术中， 当这种添加剂以少量添加时，难以在不牺牲崩解性的情况下确保高可成形性。
[0006] 鉴于上述问题，进行了本发明。本发明的一个目的是提供一种即使以少量添加时 也表现出优异可成形性并且不会导致崩解的显著延迟的羟烷基烷基纤维素；一种包含所述 羟烷基烷基纤维素的固体制剂；以及一种用于制备所述固体制剂的方法。
[0007] 为了实现上述目的，本发明人已进行了深入研宄。结果，已发现所述目的可通过使 用具有一定比表面积的羟烷基烷基纤维素来实现，从而导致本发明的完成。
[0008] 在本发明的一方面，提供一种用于压片的羟烷基烷基纤维素，所述羟烷基烷基纤 维素具有通过BET方法所测量的0. 5至5. OmVg的比表面积；和一种包含用于压片的羟烷基 烷基纤维素的固体制剂。在本发明的另一方面，还提供一种用于制备用以压片的羟烷基烷 基纤维素的方法，所述羟烷基烷基纤维素具有通过BET方法所测量的0. 5至5. OmVg的比表 面积；所述方法包括以下步骤：使浆柏与碱金属氢氧化物溶液相接触以获得碱性纤维素， 使所述碱性纤维素与醚化剂反应以获得第一羟烷基烷基纤维素，研磨所述第一羟烷基烷基 纤维素，并且使所述研磨的第一羟烷基烷基纤维素经受用于解聚的在酸催化剂存在下水解 或在氧化剂存在下氧化降解以获得第二羟烷基烷基纤维素。在本发明的另一方面，还提供 一种用于制备固体制剂的方法，所述方法包括：用于制备用以压片的羟烷基烷基纤维素的 方法的各步骤和通过干法直接压片或干法制粒压片将所述羟烷基烷基纤维素压片的步骤。
[0009] 根据本发明，由于羟烷基烷基纤维素显示高可成形性，因此它能够在通过干法直 接压片或干法制粒压片制备片剂时增强片剂硬度。具体地说，它能有效用于其中添加剂的 量为有限的制剂，例如，其中应增加药物含量的制剂，用于小型片剂的制剂，或用于需要在 低压力下压片的含颗粒片剂的制剂。另外，根据本发明，由于羟烷基烷基纤维素显示高可成 形性，薄片在干法制粒过程中可以高产率获得，并且当将所述薄片重新研磨成颗粒或精细 颗粒时，所产生的精细粉末的量少并且所获得的片剂具有高片剂硬度。
【具体实施方式】
[0010] 将在以下更具体地描述本发明。
[0011] 如通过BET (BET多点）方法所测量，所述羟烷基烷基纤维素具有0. 5至5. 0m2/g、 优选0. 5至4. 0m2/g、更优选0. 6至3. 0m2/g、仍然更优选I. 0至3. 0m2/g的比表面积。当比 表面积小于0. 5m2/g时，可能不能获得所需可成形性。当比表面积大于5. OmVg时，当所述 羟烷基烷基纤维素被片剂包含时，与药物的可混合性或流动性降低。
[0012] 所述比表面积可使用BET(BET多点）方法进行分析，所述方法是基于惰性气体的 低温低湿物理吸附，所述方法允许具有已知吸附面积的分子在液氮温度吸附到样品的粉末 颗粒的表面上并且从吸附量确定所述样品的比表面积。它可以根据日本药典（第16版） 的常用试验（General Tests)中的"通过气体吸收法测比表面积（Specific Surface Area by Gas Adsorption)" 中的"方法 2:体积方法（Method 2: The volumetric method)" 并且 例如使用自动表面积和孔隙率测定法分析仪"TriStar II 3020"（商品名；麦克默瑞提克 公司(Micromeritics Instrument Corporation)的产品）进行测量。
[0013] 在20°C羟烷基烷基纤维素的按重量计2%的水溶液的粘度优选地为1至 15mPa · s，更优选2至6mPa · s，仍然更优选2. 5至4. 5mPa · s。当粘度小于ImPa · s时，崩 解性可能劣化。当粘度大于15mPa *s时，不仅崩解性而且可成形性可能劣化，从而导致不能 增加片剂硬度。如JP 06-316535A或WO 2011/065350中所描述，已知具有较低聚合度（即 低粘度）的聚合物通常具有较低可成形性。然而，出人意料的是，本发明人已发现具有较低 聚合度的羟烷基烷基纤维素在可成形性方面优异。据推测具有较低粘度（即较低聚合度） 的羟烷基烷基纤维素可能经历分子链的重排并且在压缩过程中容易引起塑性变形，以提高 可成形性并且增加片剂硬度。
[0014] 关于以上粘度，可根据JIS Z8803使用B型粘度计来测量600mPa· S或更大的 粘度，而可根据JIS K2283-1993使用乌氏粘度计（Ubbelohde viscometer)来测量小于 600mPa · s的粘度。
[0015] 羟烷基烷基纤维素具有的平均颗粒大小优选为5至70 μ m，更优选10至50 μ m，仍 然更优选10至30 μ m。当平均颗粒大小大于70 μ m时，可能不能确保足够的比表面积，所以 可能不能获得所需的可成形性。当平均颗粒大小小于5 μ m时，当所述羟烷基烷基纤维素被 片剂包含时，与药物的可混合性或流动性可能被降低。
[0016] 平均颗粒大小意指基于体积的平均颗粒大小并且如例如描述于由日经技术图书 株式会社（Nikkei Gijutsu Tosho Co.Ltd.，），1985年出版、由日本粉体工程协会（The Society of Powder Technology)和日本粉体工业技术协会（The Association of Powder Method Industry and Engineering)编辑的"粉末特征示例的修正和扩大版本（Kaitei Zoho Funtai Bussei Zusetsu)(修订增补版），带插图的粉末的物理性质（Physical Properties of Powder with Illustrations)"的第88 页中，它使用公式{Σ(η03)/Ση}1/3 进行计算，其中D是颗粒直径，η是各自具有颗粒直径D的颗粒的数目，并且Σ η是颗粒的总 数。术语"D5(l"意指当累积颗粒大小分布为50%时的颗粒大小（平均颗粒大小）。平均颗粒 大小可使用干法激光衍射方法来测量。例如，可以从通过将激光照射至由压缩空气喷射出 的粉末样品而获得的衍射强度来确定体积平均颗粒大小，如使用"Mastersizer 3000"（商 品名；英国马尔文仪器有限公司（Malvern)的产品）或"HEL0S"（商品名；德国新帕泰克有 限公司（Sympatec)的产品）的方法中。
[0017] 羟烷基烷基纤维素具有的松散体积密度优选为0. 05至0. 5g/mL，更优选0. 1至 0. 4g/mL，仍然更优选0. 1至0. 3g/mL。当松散体积密度小于0. 05g/mL时，当所述轻烷基烷基 纤维素被片剂包含时，与药物的可混合性或流动性可能被降低。当松散体积密度大于〇. 5g/ mL时，可成形性可能劣化。
[0018] 术语"松散体积密度"意指处于松散填充状态的体积密度并且通过以下方式来确 定：