均匀地充填由不锈钢制成并且具有5. 03cm的直径和5. 03cm的高度（容量：100ml)的 圆柱形容器，其中样品通过容器上方23cm处的具有710 μm开口的JIS 22目筛，从而使样 品的顶表面变平，并且然后称重。
[0019] 羟烷基烷基纤维素是通过醚化纤维素的葡萄糖环上的羟基中的一些而获得的非 离子聚合物。羟烷基烷基纤维素的实例包括羟丙基甲基纤维素和羟乙基甲基纤维素。其中， 从可成形性和崩解性的角度来看，羟丙基甲基纤维素是特别优选的。
[0020] 羟烷基烷基纤维素的取代度没有具体限制。例如，羟丙基甲基纤维素具有的甲氧 基取代度为优选以重量计16. 5%至30. 0%，更优选以重量计19. 0%至30. 0%;并且具有的 羟基丙氧基取代度为优选以重量计3. 0%至32. 0%，更优选以重量计3. 0%至12. 0%。这 些取代度可使用日本药典（第16版）中基于羟丙基甲基纤维素（羟丙甲纤维素）的取代 度的测定的方法进行测量。
[0021] 接下来，将描述包含羟烷基烷基纤维素的固体制剂。
[0022] 由于羟烷基烷基纤维素具有高可成形性，当通过干法直接压片或干法制粒压片制 备片剂时即使以少量添加所述羟烷基烷基纤维素也可增强片剂硬度。虽然"少量"中的术 语"少"的含义取决于片剂的重量或形状或片剂所包含的药物的类型而不同，固体制剂中的 羟烷基烷基纤维素含量优选为以重量计20%或更少，更优选以重量计10%或更少，仍然更 优选以重量计5%或更少。当所述含量大于以重量计20%时，崩解时间可能劣化，但是片剂 硬度增加。虽然羟烷基烷基纤维素含量的下限取决于片剂的重量或形状或片剂所包含的药 物的类型而不同，但羟烷基烷基纤维素含量优选为以重量计0. 1 %或更多，更优选以重量计 1%或更多。当所述含量低于以重量计〇. 1%时，可能不能获得所需可成形性。
[0023] 接下来，将描述一种用于制备羟烷基烷基纤维素的方法。
[0024] 通过传统方法使碱金属氢氧化物溶液与浆柏彼此相接触以获得碱性纤维素。所述 浆柏可呈薄片形式或芯片形式，优选呈通过在研磨机中研磨所获得的粉末形式。使浆柏与 碱金属氢氧化物溶液相接触的步骤可优选地在具有内部搅拌结构的反应器中进行。
[0025] 通过常规方法使因此获得的碱性纤维素与醚化剂反应以获得第一（高聚合度，解 聚前）羟烷基烷基纤维素。
[0026] 适用于产生所述第一羟烷基烷基纤维素的醚化剂是已知的并且没有具体限制。醚 化剂的实例包括烷化剂如甲基氯和羟基烷基化剂如环氧丙烷或环氧乙烷。
[0027] 通过醚化反应获得的第一羟烷基烷基纤维素可任选地通过常规方法纯化和/或 干燥。
[0028] 纯化方法或待用于纯化的装置没有具体限制。纯化方法或装置优选地是洗涤方法 或使用优选水、更优选优选85°C至100°C的热水的洗绦装置。
[0029] 干燥方法或待用于干燥的装置没有具体限制。干燥方法或装置优选地是能够将第 一羟烷基烷基纤维素的温度在干燥过程中设定在40°C至80°C的方法或装置。
[0030] 在20°C所述第一羟烷基烷基纤维素的以重量计2%的水溶液的粘度（任选地在纯 化和/或干燥之后）优选地为大于20mPa · s，更优选50至200, OOOmPa · s，仍然更优选100 至10, OOOmPa *s，特别优选100至3000mPa *s。关于在20°C所述第一羟烷基烷基纤维素的 以重量计2%的水溶液的粘度，可根据JIS Z8803使用B型粘度计来测量600mPa *s或更大 的粘度，而可根据JIS K2283-1993使用乌氏粘度计来测量小于600mPa · s的粘度。
[0031] 将所述第一羟烷基烷基纤维素任选地在纯化和/或干燥之后研磨成具有优选5至 200 μ m、更优选10至100 μ m平均颗粒大小的颗粒，以便具有上述比表面积的羟烷基烷基纤 维素作为最终产物。在研磨之后，所得到的颗粒可任选地通过具有预定开口大小的筛进行 分级以控制比表面积。
[0032] 研磨方法或待用于研磨的装置没有具体限制。所述装置优选地是冲击式（impact) 研磨机如"Turbo Mill"（商品名；福氏-特博有限公司（Freund-Turbo Corporation)的产 品）、"PPSR"（商品名：帕尔曼公司（Pallmann Industries)的产品）、"Victory Mill"（商 品名；细川密克朗株式会社（Hosokawa Micron)的产品）以及"Jet Mill"（商品名；日 本气动制造株式会社（Nippon Pneumatic Mfg Co. ,Ltd.)的产品）；或压式研磨粉碎机 (compaction mill)，如振动研磨粉碎机、球磨粉碎机、辊磨粉碎机以及珠磨粉碎机，以便获 得高比表面积。
[0033] 接下来，将所述第一羟烷基烷基纤维素解聚成第二（低聚合度，解聚后）羟烷基烷 基纤维素。对可成形性的进一步改进可预期来自降低聚合度的解聚。解聚通过在酸催化剂 存在下水解或在氧化剂存在下氧化降解来进行。解聚优选地通过在酸催化剂存在下水解来 进行。
[0034] 待用于通过在酸催化剂存在下水解来解聚的酸的实例优选包括无机酸如盐酸、硫 酸、硝酸和磷酸。所述酸可单独或以两种或更多种酸的组合使用。
[0035] 待添加至系统的酸呈气体形式或溶液形式。所述酸优选地以溶液形式添加。待添 加的酸的量相对地基于羟烷基烷基纤维素的重量优选为以重量计〇. 1%至3. 0%，更优选 以重量计0. 15%至1. 5%。
[0036] 在解聚过程中内部温度没有具体限制，并且优选地是50°C至130°C，更优选60°C 至110°c，仍然更优选60°C至90°C。解聚时间优选地基于在20°C所述第一（解聚前）羟烷 基烷基纤维素和所述第二（解聚后）羟烷基烷基纤维素的以重量计2%的水溶液的各自粘 度和解聚条件来设定。
[0037] 在解聚之后所获得的第二羟烷基烷基纤维素的以重量计2%的水溶液的粘度优选 地是1至15mPa · s。
[0038] 当因此获得的第二羟烷基烷基纤维素具有的比表面积超出本发明的范围时，该第 二羟烷基烷基纤维素可以进行进一步研磨以获得具有本发明的比表面积的羟烷基烷基纤 维素。比表面积可通过将研磨的羟烷基烷基纤维素通过具有预定开口大小的筛等分级来进 行控制。研磨方法或待用于研磨的装置没有具体限制，并且可使用上述装置或类似物。待 用于分级的筛没有具体限制，并且优选地包括筛如具有75μπι开口的JIS 200目筛、具有 63 μπι开口的JIS 235目筛、具有45 μπι开口的JIS 330目筛、具有38 μπι开口的JIS 390 目筛。
[0039] 接下来，将描述一种用于产生固体制剂的方法，所述固体制剂包含所得到的用于 压片的羟烷基烷基纤维素。
[0040] 固体制剂可通过以下方式来获得：将用于压片的羟烷基烷基纤维素与药物和本领 域中通常使用的不同类型的添加剂如赋形剂、崩解剂、粘合剂、防聚集剂或用于药物化合物 的增溶剂一起压片或制粒。所述固体制剂的实例包括片剂、颗粒、粉剂和胶囊。
[0041] 在上述之中，片剂可通过干法直接压片、干法制粒压片、湿法搅拌制粒压片和流化 床制粒压片中的任一种来制备。干法直接压片和干法制粒压片是特别优选的，因为它们不 需要羟烷基烷基纤维素的溶解。
[0042] 干法直接压片是包括以下步骤的方法：将用于压片的羟烷基烷基纤维素、药物、任 选的赋形剂、任选的崩解剂、任选的润滑剂等干混合以获得混合物并且将所述混合物压片。 由于干法直接压片不包括造粒步骤，因此可简化制备方法。因此，干法直接压片是高产方 法。
[0043] 干法制粒压片是包括以下步骤的方法：将用于压片的羟烷基烷基纤维素、药物、任 选的赋形剂、任选的崩解剂、任选的润滑剂等压缩制粒以获得颗粒并且将所述颗粒压片。干 法制粒压片是有效用于对水或溶剂敏感的药物的方法。所述颗粒可例如通过使用压实制 粒机如滚压机通过辊压缩来获得。辊压力取决于粉末的物理性质而不同，并且优选为1至 30MPa，更优选2至12MPa。辊的旋转速度优选为1至50rpm，更优选2至20rpm。螺杆的旋 转速度优选为1至l〇〇rpm，更优选2至50rpm。将通过辊压缩获得的薄片通过使用研磨机 或粉碎机如驱动式研磨仪（comil)、快速研磨粉碎机或电动研磨粉碎机研磨并且大小设定 成压片粉末。
[0044] 用于压片的羟烷基烷基纤维素也可用于近年来已经积极研宄的口服崩解片剂。
[0045] 包含本发明的羟烷基烷基纤维素的固体制剂所要包含的药物没有具体限制，只要 其可经口服施用。这种药物的实例包括用于中枢神经系统的药物；用于心血管系统的药物； 用于呼吸系统的药物；用于消化系统的药物；抗生素；止咳药和祛痰药；抗组胺药；止痛、解 热和抗炎药物；利尿剂；植物神经药物；抗疟药；止泻剂；精神药物；以及维生素及其衍生 物。
[0046] 用