Area by Gas Adsorption)"中的"方法2:体积方法"通 过BET(BET多点）方法来测量比表面积。通过使用自动比表面积和孔隙率测定法分析仪 "TriStar II 3020"（商品名；麦克默瑞提克公司的产品），它通过气体吸附方法进行测量， 其中在0. 05至0. 30的相对压力（P/P。）范围内采用氮吸附气体和液氮的制冷剂，其中P。表 示饱和蒸汽压力，并且P表示测量平衡压力。在测量之前对样品进行绝对干燥，因为样品已 在105°C保持两小时。用于测量的样品的量取决于样品的类型在0. 5至2g的范围内变化。
[0084] 如下测量在20°C以重量计2%的水溶液的粘度。当粘度为600mPa *s或更大时，根 据JIS Z8803使用B型粘度计来测量粘度。当粘度小于600mPa，s时，根据JIS K2283-1993 使用乌氏粘度计来测量粘度。
[0085] 使用"Mastersizer 3000"（商品名；英国马尔文仪器有限公司的产品），通过具有 夫琅和费近似的激光衍射在2至3巴的分散压力下和在2%至10%的散射强度下测量平均 颗粒大小。
[0086] 使用粉末测试仪"PT-S"（细川密克朗株式会社的产品）测量松散体积密度。将样 品从容器上方23cm处通过具有710 μπι开口的JIS 22目筛均匀地供应至由不锈钢制成并 且具有5. 03cm的直径和5. 03cm的高度（容量：100ml)的圆柱形容器中，并且在使样品的 顶表面变平之后称重。
[0087] 使用片剂硬度测试仪（商品名"TBH-125"；德国艾维卡有限责任公司（ERWEKA GmbH)的产品）来测量片剂硬度。将负载以Imm/秒的速度施加至片剂的直径方向并且测量 片剂破碎的最大断裂强度。
[0088] 根据日本药典（第16版），通过使用纯水作为测试液体来测量崩解时间。
[0089] 〈实施例2>
[0090] 将实施例1中获得的研磨的第二羟丙基甲基纤维素通过具有38μπι-开口的筛过 筛以获得意欲得到的羟丙基甲基纤维素粉末。所述粉末的物理特性和以与实施例1中相同 的方式通过干法直接压片获得的片剂的物理特性在表1中示出。
[0091] 〈实施例3>
[0092] 以与实施例1中相同的方式获得第一（高聚合度、解聚前）羟丙基甲基纤维素，除 了使用8. 2kg的以重量计49%的氢氧化钠水溶液、7. Ikg的甲基氯和I. 6kg的环氧丙烷。所 得到的第一羟丙基甲基纤维素具有的甲氧基取代度为以重量计22 %，羟基丙氧基取代度为 以重量计9%。
[0093] 向第一羟丙基甲基纤维素添加以重量计12 %的盐酸水溶液，添加的量为这样以便 基于第一羟丙基甲基纤维素具有以重量计0. 3%的浓度。将内部温度控制至79°C并且进行 解聚160分钟以获得第二（低聚合度、解聚后）羟丙基甲基纤维素。将因此获得的第二羟 丙基甲基纤维素使用气流冲击式研磨机"Jet Mill"（日本气动制造株式会社的产品）进行 研磨以获得意欲得到的研磨的第二羟丙基甲基纤维素。所研磨的第二羟丙基甲基纤维素的 粉末特性和以实施例1中相同的方式通过干法直接压片获得的片剂的片剂特性在表1中示 出。
[0094] 〈实施例4>
[0095] 以与实施例1中相同的方式获得第一（高聚合度、解聚前）羟丙基甲基纤维素，除 了使用15. 2kg的以重量计49%的氢氧化钠水溶液、12. 2kg的甲基氯和I. 7kg的环氧丙烷。 所得到的第一羟丙基甲基纤维素具有的甲氧基取代度为以重量计29. 5%，羟基丙氧基取代 度为以重量计6%。
[0096] 向第一羟丙基甲基纤维素添加以重量计12 %的盐酸水溶液，添加的量为这样以便 基于第一羟丙基甲基纤维素具有以重量计0. 3%的浓度。将内部温度控制至79°C并且进行 解聚140分钟以获得第二（低聚合度、解聚后）羟丙基甲基纤维素。将因此获得的第二羟 丙基甲基纤维素使用气流冲击式研磨机"Jet Mill"（日本气动制造株式会社的产品）进行 研磨以获得意欲得到的研磨的第二羟丙基甲基纤维素。所研磨的第二羟丙基甲基纤维素的 粉末特性和以实施例1中相同的方式通过干法直接压片获得的片剂的片剂特性在表1中示 出。
[0097] 〈实施例5>
[0098] 以与实施例1中相同的方式获得第一（高聚合度、解聚前）羟丙基甲基纤维素，除 了使用12. 4kg的以重量计49%的氢氧化钠水溶液、10.0 kg的甲基氯和0. 8kg的环氧丙烷。 所得到的第一羟丙基甲基纤维素具有的甲氧基取代度为以重量计29. 5%，羟基丙氧基取代 度为以重量计3. 1%。
[0099] 向第一羟丙基甲基纤维素添加以重量计12 %的盐酸水溶液，添加的量为这样以便 基于第一羟丙基甲基纤维素具有以重量计0. 3%的浓度。将内部温度控制至79°C并且进行 解聚160分钟以获得第二（低聚合度、解聚后）羟丙基甲基纤维素。将因此获得的第二羟 丙基甲基纤维素使用气流冲击式研磨机"Jet Mill"（日本气动制造株式会社的产品）进行 研磨以获得意欲得到的研磨的第二羟丙基甲基纤维素。所研磨的第二羟丙基甲基纤维素的 粉末特性和以实施例1中相同的方式通过干法直接压片获得的片剂的片剂特性在表1中示 出。
[0100] 〈实施例6>
[0101] 以与实施例5中相同的方式获得意欲得到的研磨的第二羟丙基甲基纤维素，除了 在研磨条件中通过使用气流冲击式研磨机"Jet Mill"改变分级区中的间隙和研磨压力。所 研磨的第二羟丙基甲基纤维素的粉末特性和以实施例1中相同的方式通过干法直接压片 获得的片剂的片剂特性在表1中示出。
[0102] 〈对比实施例1>
[0103] 以与实施例1中相同的方法获得第二羟丙基甲基纤维素。在无需通过使用高速旋 转冲击式研磨机"Victory Mill"研磨的情况下使用第二羟丙基甲基纤维素。所述第二羟 丙基甲基纤维素的粉末特性和以实施例1中相同的方式通过干法直接压片获得的片剂的 片剂特性在表1中示出。
[0104] 表 1
[0105]
【主权项】
1. 一种用于压片的羟烷基烷基纤维素，其具有通过BET方法所测量的0. 5至5. 0m2/g 的比表面积。
2. 根据权利要求1所述的用于压片的羟烷基烷基纤维素，其中其2重量％水溶液在 2〇°C具有1至15mPa?s的粘度。
3. 根据权利要求1或2所述的用于压片的羟烷基烷基纤维素，其具有5至70ym的平 均颗粒大小。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的用于压片的羟烷基烷基纤维素，其具有0. 05至 0. 5g/mL的松散体积密度。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的用于压片的羟烷基烷基纤维素，其中所述羟烷 基烷基纤维素是羟丙基甲基纤维素。
6. -种固体制剂，其包含如权利要求1至5中任一项所述的用于压片的羟烷基烷基纤 维素。
7. -种用于制备用以压片的羟烷基烷基纤维素的方法，所述羟烷基烷基纤维素具有通 过BET方法所测量的0. 5至5. 0m2/g的比表面积，所述方法包括以下步骤： 使浆柏与碱金属氢氧化物溶液相接触以获得碱性纤维素， 使所述碱性纤维素与醚化剂反应以获得第一羟烷基烷基纤维素， 研磨所述第一羟烷基烷基纤维素，以及 使经研磨的所述第一羟烷基烷基纤维素经受用于解聚的在酸催化剂存在下水解或在 氧化剂存在下氧化降解以获得第二羟烷基烷基纤维素。
8. -种用于制备固体制剂的方法，所述方法包括： 如权利要求7所述的用于制备用以压片的羟烷基烷基纤维素的方法的各步骤；以及 通过干法直接压片或干法制粒压片将所述羟烷基烷基纤维素压片的步骤。
【专利摘要】本发明提供一种少量添加时可成形性优异且不导致崩解显著延迟的羟烷基烷基纤维素；一种含所述羟烷基烷基纤维素的固体制剂；一种制备所述固体制剂的方法；一种用于压片的羟烷基烷基纤维素，该羟烷基烷基纤维素具有通过BET方法测量的0.5至5.0m2/g的比表面积；一种含所述羟烷基烷基纤维素的固体制剂；一种制备所述用于压片的羟烷基烷基纤维素的方法，该方法包括以下步骤：使浆粕与碱金属氢氧化物溶液接触以获得碱性纤维素，使所述碱性纤维素与醚化剂反应以获得第一羟烷基烷基纤维素，研磨所述第一羟烷基烷基纤维素，并使经研磨的所述第一羟烷基烷基纤维素经受在酸催化剂存在下水解或在氧化剂存在下氧化降解以获得第二羟烷基烷基纤维素。
【IPC分类】A61K9-20, C08B11-08, A61K47-38
【公开号】CN104840970
【申请号】CN201510075740
【发明人】横泽拓也, 丸山直亮
【申请人】信越化学工业株式会社
【公开日】2015年8月19日
【申请日】2015年2月12日
【公告号】EP2907508A1, US20150231082