波生坦的制剂及其稳定剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药学领域，特别涉及波生坦的制剂。
【发明内容】
[0002] 肺动脉高压Pulmonary Arterial Hypertension(PAH)是由多种病因引起肺血管 床受累而使肺循环阻力进行性增加，最终导致右心衰竭的一类病理生理综合征。肺动脉高 压分为特发性PAH、家族性PAH和其它相关因素 PAH，包括先天性心脏病、结缔组织病（硬皮 病等）、慢性肺血栓栓塞、HIV感染、服用减肥药（anorexigen)等。国外报道严重肺动脉高 压患病率为30~50/10万 [2]。根据国内文献资料判断，目前国内医院每年确诊的肺动脉高 压约6. 2~9. 5万人，平均约8万人/年。2006年之前，我国特发性肺动脉高压的1年、2 年、3年和5年生存率分别为68. 0%、56. 9%、38. 9%和20. 8%，与美国上世纪80年代的生 存率相似。肺动脉血管扩张剂治疗（靶向治疗）药物的使用明显改善了患者的临床症状， 推迟临床恶化时间，提高生活质量，使得我国肺高压患者的生存率有了显著提高。特发性肺 动脉高压患者确诊后的平均生存时间仅为2. 8年已成为历史，目前超过50%的患者生存时 间大于5年，已接近于发达国家的水平。目前肺动脉高压治疗药物的研宄集中在3条病理 生物学途径：前列环素途径、一氧化氮途径、内皮素途径。
[0003] 内皮素途径治疗途径的代表性药物为波生坦。其为FDA批准的首个内皮素受体拮 抗剂，对ET-A、ET-B受体均有拮抗作用；为III期一线用药，短期及长期疗效也疗效显著， IV期重要治疗药物之一，推荐等级为B级。数项多中心、随机、双盲临床试验表明，波生坦治 疗原发性或结缔组织疾病（硬皮病）相关PAH，能显著提高患者运动能力（6MWD)、降低肺血 管阻力、改善血流动力学情况且不影响患者心率或整体血压，降低Borg呼吸困难指数、改 善或维持大多数患者的WHO功能分级，从而延缓PAH进展的时间，提高患者生活质量及整体 生存率，是治疗原发性或硬皮病相关PAH的有效药物。
[0004] 药物发挥疗效，需要经过释放、渗透、吸收等过程，这些过程任何环节出现问题，均 会影响药物最佳疗效。波生坦在水中几乎不溶，溶解性随着pH值增加而增大。FDA对BCS 分类中的高溶解性定义为"在37°C条件下，单次最高剂量可溶解于pHl~7. 5介质250ml 中的药物为高溶解性药物"，而根据波生坦单次最高剂量125mg，需在pH值7. 5的291ml水 溶液中溶解，故其为低溶解性。EMEA波生坦片评估报告中披露波生坦为高渗透性药物。结 合其如前所述的低溶解性，故本品波生坦属于生物药剂学分类（BCS) II类，低溶解高渗透 性药物。对于低溶解性-高渗透性药物，溶出是药物吸收的限速步骤。因此，波生坦制剂的 溶出对药效的发挥至关重要。
[0005] 通常影响口服固体制剂溶出的因素有原料药自身理化性质，如溶解性、晶型、粒 度、稳定性等；另外，制剂处方组成也会影响固体制剂的崩解、溶出，甚至影响和改变制剂中 原料药的某些性质，如溶解性、晶型、稳定性等。如前所述波生坦为低溶解性药物，因此，要 改善其制剂溶出需提高其溶解性；另外，据文献报道波生坦存在16种晶型，晶型不同，自 然药物溶解性不一样、稳定性也会存在差异，因此，制剂中原料药需选择一种具有良好溶解 性的晶型，并且保持该晶型的稳定性，防止其在制剂制备、贮存、使用过程中转晶型，而影响 药物溶解、溶出及疗效。本发明的就是从这两方面入手，解决了波生坦的溶解性问题、晶型 稳定性问题，制得了溶出度良好，晶型、含量及有关物质等质量指标稳定的口服固体制剂。
[0006] 现有技术中，专利CN101175484公开了一种波生坦分散片，通过分散崩解成含细 小颗粒的悬浮液以便于儿童用药。其发明目的仅为提供一种便于儿童所用的波生坦口服片 剂，未考虑或未从根本上解决波生坦低溶解性的问题，虽然解决了片子较快崩解分散问题， 但本领域技术人员可知，药片崩解分散，不代表药物一定能有效溶出，该发明中15min也仅 有70%药物溶解，从而影响药物的起效时间及效果。
[0007] 专利CN1001162A公开了包含波生坦、填充剂、粘合剂、崩解剂的组合物，并采用湿 法制粒方式制得湿颗粒，干燥、加入润滑剂后装胶囊。该法因粘合剂采用粉末内加方式，制 得颗粒过硬，影响波生坦溶出，降低了其生物利用度。
[0008] 专利CN102114005公开了一种波生坦胶囊及其制备方法，该胶囊含波生坦原料 药、固体分散体、填充剂、崩解剂、粘合剂及润滑剂，其中固体分散体采用聚乙二醇6000、聚 乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000与聚乙烯吡咯烷酮的组合物。固体分散体也是提高溶出度常 用方法，但其存在一些共性的问题，固体分散体易老化，长期贮存会影响溶出的均一性，甚 至会阻碍溶出；另一问题就是产业化问题，目前大生产规模化运用固体分散体技术尚未成 熟，大多处于实验室研宄阶段。此外，就该发明虽然提高了波生坦胶囊的溶出度，但仍不理 想，且导致产品杂质过高，存在药物安全性隐患。
[0009] 专利CN103768068A公开一种波生坦组合物，其包含波生坦、稀释剂、崩解剂和粘 合剂，不含固体分散体。该发明也是着眼于提高波生坦溶出，采用控制波生坦原料药粒径 来达到增容目的，如发明中控制活性成分波生坦的粒径小至D(0. 9)为80 μπι以下，优选 10-50 μπι。粒径越小，比表面积越大，与溶液（包括溶出介质、胃溶液等）接触面广，能有 效增加药物的溶出度。但正如该专利所述，粒径也不能过小，不然会增加制备工艺复杂性， 如粉碎工艺难度增加，若要再低于5 μπι以下，采用气流粉碎或球磨机也难以达到此粒径要 求。另外，原料越细、质量越轻，流动性越差，需粘合剂越多，严重影响制剂和压片工艺的复 杂性。此外，该发明未考虑原料再粉碎、研磨、喷雾干燥过程中是否会影响波生坦晶型的转 变，粉碎、研磨、喷雾干燥通常伴随着高温、较强的剪切力或摩擦力，或是喷雾溶剂，此类因 素通常会加速原料晶型的不稳定性。该发明虽然通过控制原料的粒径提高了制剂产品的溶 出度，但制备过程增加了工序，如粉碎、研磨或喷雾干燥等，同时增加了这些工艺给原料药 晶型稳定性带来的不利影响。该专利整个制备工艺相对复杂、成本及能耗相对高昂。
[0010] 目前，国内波生坦制剂为进口瑞士 Actelion公司的波生坦片，价格昂贵，零售价 19980元/盒，每月治疗费用高达21407元，大多数患者难以承受。另据文献报道，口服片剂 的生物利用度仅有50%左右。因此，有必要研发生产出一种高溶出、高吸收、高生物利用 度，含量、杂质、晶型等质量指标稳定性良好，价格适宜的国内波生坦口服固体制剂，真正实 现质优价廉以减轻患者经济负担。
[0011] 为了克服上述技术缺陷和工艺复杂性，我们将波生坦与表面活性剂、亲水性乳糖 一水合物、微晶纤维素 KG802等辅料形成组合物，通过表面活性剂能降低表面张力的作用 增强了疏水性药物波生坦的亲水性能力，增加了波生坦的溶出度。其次，亲水性辅料乳糖适 当比例的运用也有利于波生坦的溶出。此外，本发明利用一水乳糖和波生坦形成氢键的能 力解决了波生坦多晶型互变问题。通过本发明组合物制得的口服固体制剂，其溶出度良好， 晶型稳定，含量、有关物质等质量指标均良好。本发明工艺简单，普通湿法制粒工艺便可实 现，省去了打粉或研磨或喷雾干燥工艺，节约了成本和能耗，经大生产验证表明本发明工艺 合理、可行，并具有重现性。本发明能为广大肺动脉高压患者提供一种质优价廉的波生坦口 服固体制剂。
【发明内容】
[0012] 本发明的目的之一在于提供一种波生坦固体制剂，其具有高溶解性。
[0013] 为实现上述目的，本发明的技术方案为：
[0014] 波生坦的固体制剂，包括主药波生坦和辅料，所述辅料中含有表面活性，所述表面 活性剂包括所述表面活性剂包括泊洛沙姆F188、脂肪酸甘油酯、硬脂酸、吐温80或十二烷 基硫酸钠中任一种或多种。所述的辅料，除了提及的表面活性剂之外，其它的均为药物制 剂学中的常规辅料。
[0015] 对于口服的固体制剂，尤其是对低溶解高渗透药物药物来说，溶出是吸收的限速 因素。波生坦为难溶性药物，在水及弱酸条件下几乎不溶，溶解情况如表1所示。
[0016] 提高难溶性药物的方法常有：
[0017](一）减小难溶性药物的粒径
[0018] 根据 Noyes-Whitney 方程 dC/dt = kDA (Cs-Ct)，该式中 dC/dt 为溶解速度；kD 为 溶解速度常数;A为表面积；Cs为药物饱和溶解度；Ct为药物浓度。可知，粒径越小，比表面 积（A)越大，与相关溶液接触的面积就越广，溶出就越快。我们在摸底实验中，选择了借鉴 发明专利CN103768068A中（即减少粒径的方法）解决波生坦口服制剂的溶出度问题，得到 了溶出度好，杂质少的制剂。但在实验中发现，其工艺复杂、需要粉碎或研磨或喷雾干燥等 方式处理波生坦原料药，这些工艺所用设备昂贵，能耗高，操作环节恶劣，粉尘飞扬，不利于 环保及操作者的健康。另外，粉碎或研磨过程常随着时间推移会出现机器发热、物料温度过 高情况，对于喷雾干燥还需要溶剂溶解或混悬波生坦原料，这些过高温度和溶剂可能会使 波生坦晶型发生转变，从而影响溶出度。特别是采用波生坦的A5晶型作为原料时，在温度 超过60°C时会发生晶型转变，失去该晶型的结晶水，片子溶出度从100%降低至60%左右。
[0019] (二）采用固体分散体方式