专利名称：N-[6-氯-5(2-甲氧基苯氧基)[2，2’-二嘧啶]-4-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域制备药物波生坦的一种中间体，特别涉及一种N-[6-氯-5 (2-甲氧基苯氧基)[2，2’ - 二嘧啶]-4_基]-4-叔丁基-苯磺酰胺的制备方法。
背景技术：
波生坦片是一种双重内皮素受体拮抗剂，具有对ETA和ETB受体的亲和作用。波生坦可降低肺和全身血管阻力，从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量。波生坦的传统制备工艺如下所示应得到，副反应比较多，产品纯度不高，大大增加了生产成本，也会影响波生坦最后的纯度和得率。国内外关于N-W-氯-5 (2-甲氧基苯氧基)[2，2’ - 二嘧啶]-4-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺的制备飞相关报道比较少，公开号为US005292740A的美国专利中公开了先合成对叔丁基苯磺酰胺钾，然后再合成N-W-氯-5 (2-甲氧基苯氧基)[2，2’ - 二嘧啶]-4-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺的方法，但没有记载具体的制备方法，按照专利材料提供的数据，得出其收率为79%。《中国药物化学杂志》2005年8月66期中军事医学科学院和毒物药物研究所的杨宁、董俊军、刘克良发表了一篇《内皮素受体阻断剂波生坦的合成》的文章，其中提到合成 N-[6-氯-5 (2-甲氧基苯氧基)[2,2'-二嘧啶]-4_基]-4-叔丁基-苯磺酰胺的方法，使用了无机碱氢氧化钠来制备对叔丁基苯磺酰胺钠，物料后处理过程是典型的浓缩出料法， 这种方法是一种最无奈的方法，是在其他所有结晶方法都不适用的情况下才选择的一种方法，其浓缩出去的只有溶剂，其他的都残留在了物料里，最终收率为92. 7%。
发明内容
为了解决以上副反应比较多，产品收率低，纯度不高，生产成本高的问题，本发明提供了一种能够有效地阻止副反应的发生、产品收率高、产物纯度高、可操作化程度高、生产成本低的一种波生坦中间体N-[6-氯-5 (2-甲氧基苯氧基)[2，2’ - 二嘧啶]-4-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺的制备方法。制定合成路线时，能否保证反应产物的高纯度、反应是否顺利及可操作化程度的高低才是决定工艺成败的关键。对于中间体来讲纯度只要达到98. 5% — 般就认为是合格的，中间体纯度不必刻意控很高，保证收率才是最重要的。本发明是通过以下措施实现的
一种N-[6-氯-5 (2-甲氧基苯氧基)[2，2’ - 二嘧啶]-4-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺的制备方法，包括以下步骤
(1)甲醇与金属钠反应制成甲醇钠溶液；
(2)将甲醇钠溶液滴加到对叔丁基苯磺酰胺的乙酸乙酯溶液中，过滤，烘干得对叔丁基苯磺酰胺钠；
(3)用二甲基亚砜溶解对叔丁基苯磺酰胺钠和4，6_二氯-5- (2-甲氧基苯氧基)-2， 2’ - 二嘧啶，搅拌升温至90-120°C，反应，蒸馏脱除溶剂得到粗品，
(4)用甲醇溶解粗品，过滤，向滤液中滴加去离子水析晶，过滤得白色物料，将所得物料溶于甲醇中，滴加盐酸，有白色固体析出，至pH为3. 0 5. 0时停止滴加盐酸，过滤得 N-[6-氯-5 (2-甲氧基苯氧基)[2，2’ - 二嘧啶]-4-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺。优选步骤(1)中甲醇与金属钠的质量比为50-150:5-9。优选步骤(2)中对叔丁基苯磺酰胺的乙酸乙酯溶液的浓度为7 14. 5wt%，对叔丁基苯磺酰胺与甲醇钠的摩尔比为0. 9 1. 6:1。优选步骤(3)中对叔丁基苯磺酰胺钠与4，6_ 二氯-5- (2-甲氧基苯氧基)-2， 2’ -二嘧啶的摩尔比为2. 1:1。优选步骤(4)中溶解粗品的甲醇与去离子水的重量比为1:0.5-2，白色物料与甲醇的重量比为1:2. 5 5。优选步骤(1)中甲醇与金属钠的质量比为80:6. 9。
优选步骤(3)中温度为120°C。优选步骤(2)中滴加完甲醇钠溶液后析晶30min。本发明方法的关键就在于选择合适的溶剂以及与其相配套的碱。溶剂的选择标准是
1、对叔丁基苯磺酰胺一定要能溶于所选择的溶剂且溶解度不能太小；
2、对叔丁基苯磺酰胺钠一定不能溶于所选择的溶剂；
而与之相配套的碱的选择标准是所选碱一定要与所选溶剂有较好的相混溶性。从物料后处理过程中出料方式来看，文献上所用的方法大都是典型的浓缩出料法，这种方法是一种最无奈的方法，是在其他所有结晶方法都不适用的情况下才选择的一种方法，其浓缩出去的只有溶剂其他的都残留在了物料里，而我们所选用的方法是在合适的溶剂中滴加结晶，结晶出来的只有物料其他的都残留在了溶剂里。本发明的有益效果
(1)该方法能够有效地阻止副反应的发生，更能高效率的对产品进行提纯和结晶，操作简单，生产成本低，污染小，适合工业化大生产；
(2)采用先进的后处理方法，确保已经反应完成的物料结晶充分而且结晶后纯度高， 99%以上，收率可达到93%以上；
(3)后处理采用的溶剂为水和甲醇，价廉易处理，污染小；
(4)采用先进行对叔丁基苯磺酰胺钠盐制作方法，保证钠盐纯度的同时，保证了其卤代反应能充分杜绝副反应发生。
具体实施例方式为了更好的理解本发明，下面结合具体实施例来进一步说明。实施例1
(1)向250ml三口瓶中加入甲醇80g，加入金属钠6.9g，反应制成甲醇钠溶液，其中含有甲醇钠0. 3mol ；
(2)向IOOOml三口瓶中加入对叔丁基苯磺酰胺63g(0. 295mol)，加入乙酸乙酯400g， 搅拌溶解，于室温下滴加上步制得甲醇钠溶液，滴加完毕后析晶30min，过滤，烘干得对叔丁基苯磺酰胺钠68. Og (0. 286mol)；
(3)卤代向IOOOml三口瓶中，加入二甲基亚砜330g，加入对叔丁基苯磺酰胺钠68.Og, 加入4，6_ 二氯-5- (2-甲氧基苯氧基)-2，2，- 二嘧啶47.6g (0. 136mol)，搅拌升温至 120°C，计时反应池，减压蒸馏脱除溶剂得到粗品95. 2g ；
(4)将粗品转入2000ml三口瓶中，加入600g甲醇，搅拌溶解清澈后降温过滤，向滤液中滴加600g去离子水析晶，过滤得白色物料81. 6g，将所得物料溶于MOg甲醇中，滴加盐酸， 有白色固体析出，至PH为4. 0滴加完毕，过滤烘干，得N-[6-氯-5 (2-甲氧基苯氧基)[2， 2，- 二嘧啶]-4-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺66. Ig,测得纯度为99. 3%，收率为93. 2%。实施例2
(1)向250ml三口瓶中加入甲醇50g，加入金属钠5.0g，反应制成甲醇钠溶液，其中含有的甲醇钠的物质的量是0. 217mol ；
(2)向IOOOml三口瓶中加入对叔丁基苯磺酰胺50g(0. 234mol)，加入乙酸乙酯300g，
5搅拌溶解，于室温下滴加上步制得甲醇钠溶液，滴加完毕后析晶30min，过滤，烘干得对叔丁基苯磺酰胺钠50. Og (0. 21mol)；
(3)卤代向IOOOml三口瓶中，加入二甲基亚砜250g，加入对叔丁基苯磺酰胺钠50g， 加入4，6_ 二氯-5- (2-甲氧基苯氧基)-2，2’ - 二嘧啶!35g (0. Imol)，搅拌升温至120°C， 计时反应池，减压蒸馏脱除溶剂得到粗品量70. Og ；
(4)将粗品转入2000ml三口瓶中，加入500g甲醇，搅拌溶解清澈后降温过滤，向滤液中滴加IOOOg去离子水析晶，过滤得白色物料60. 0g，将所得物料溶于150g甲醇中，滴加盐酸，有白色固体析出，至PH为3. 0滴加完毕，过滤烘干，得N-[6-氯-5 (2-甲氧基苯氧基) [2,2' - 二嘧啶]-4-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺49. 6g。测得纯度为99. 0%，收率为94. 2%。实施例3
(1)向250ml三口瓶中加入甲醇150g，加入金属钠9.0g，反应制成甲醇钠溶液，其中含有的甲醇钠的物质的量是0. 39Imol ；
(2)向IOOOml三口瓶中加入对叔丁基苯磺酰胺80g(0.256mol)，加入乙酸乙酯lOOOg， 搅拌溶解，于室温下滴加上步制得甲醇钠溶液，滴加完毕后析晶30min，过滤，烘干得对叔丁基苯磺酰胺钠88. Og (0. 37mol)；
(3)卤代向IOOOml三口瓶中，加入二甲基亚砜450g，加入对叔丁基苯磺酰胺钠88.Og, 加入4，6_ 二氯-5- (2-甲氧基苯氧基)-2，2，- 二嘧啶61.6g (0. 176mol)，搅拌升温至 120°C，计时反应池，减压蒸馏脱除溶剂得到粗品125g ；
(4)将粗品转入2000ml三口瓶中，加入IOOOg甲醇，搅拌溶解清澈后降温过滤，向滤液中滴加500g去离子水析晶，过滤得白色物料105g，将所得物料溶于500g甲醇中，滴加盐酸， 有白色固体析出，至PH为5. 0滴加完毕，过滤烘干，得N-[6-氯-5 (2-甲氧基苯氧基)[2， 2，- 二嘧啶]-4-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺86. Og,测得纯度为99. 5%，收率为93%。作为一个有机反应收率达到90%以上就算是非常高的了，在此基础上的哪怕一点点的提高都必须要付出相当大的心血进行必要合理的改进才行。本发明经过充分的改进在不影响产品质量的前提下已将收率提高到极致，且并没有增加操作的难度，反而更有利于产品的放大生产。
权利要求
1.一种N-[6-氯-5 (2-甲氧基苯氧基)[2，2’-二嘧啶]-4-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)甲醇与金属钠反应制成甲醇钠溶液；(2)将甲醇钠溶液滴加到对叔丁基苯磺酰胺的乙酸乙酯溶液中，过滤，烘干得对叔丁基苯磺酰胺钠；(3)用二甲基亚砜溶解对叔丁基苯磺酰胺钠和4，6_二氯-5- (2-甲氧基苯氧基)-2， 2’ - 二嘧啶，搅拌升温至90-120°C，反应，蒸馏脱除溶剂得到粗品，(4)用甲醇溶解粗品，过滤，向滤液中滴加去离子水析晶，过滤得白色物料，将所得物料溶于甲醇中，滴加盐酸，有白色固体析出，至pH为3. 0 5. 0时停止滴加盐酸，过滤得 N-[6-氯-5 (2-甲氧基苯氧基)[2，2’ - 二嘧啶]-4-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中甲醇与金属钠的质量比为 50-150:5-9。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中对叔丁基苯磺酰胺的乙酸乙酯溶液的浓度为7 14. 5wt%，对叔丁基苯磺酰胺与甲醇钠的摩尔比为0. 9 1. 6:1。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中对叔丁基苯磺酰胺钠与4，6_ 二氯-5- (2-甲氧基苯氧基)_2，2’ - 二嘧啶的摩尔比为2. 1:1。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中溶解粗品的甲醇与去离子水的重量比为1:0. 5-2，白色物料与甲醇的重量比为1:2. 5 5。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(1)中甲醇与金属钠的质量比为 80:6. 9。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤(3)中温度为120°C。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中滴加完甲醇钠溶液后析晶 30mino
全文摘要
本发明涉及医药波生坦中间体N-[6-氯-5(2-甲氧基苯氧基)[2，2’-二嘧啶]-4-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺的制备方法，包括以下步骤甲醇与钠反应得甲醇钠溶液；甲醇钠与对叔丁基苯磺酰胺反应得对叔丁基苯磺酰胺钠；用二甲基亚砜溶解对叔丁基苯磺酰胺钠和4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2’-二嘧啶，升温反应得粗品，甲醇溶解粗品，去离子水析晶，甲醇溶解后盐酸析晶，过滤。能够有效地阻止副反应的发生，更能高效率的对产品进行提纯和结晶，操作简单，生产成本低，污染小，适合工业化大生产；采用先进的后处理方法，纯度达99%以上，收率达93%以上；后处理采用的溶剂为水和甲醇，价廉易处理，污染小。
文档编号C07D239/69GK102250020SQ20111014372
公开日2011年11月23日 申请日期2011年5月31日 优先权日2011年5月31日
发明者牛华英, 赵利军, 郭庆军 申请人:济南大成医药发展有限公司