专利名称：制备2－氯－3－(苯甲氧基)丙酸钾盐的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备式(I)的螯合剂4-羧基-5，8，11-三(羟甲基)-1-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸(通称BOPTA)的新方法。
螯合剂与特定的适合金属的配合物已在以下的诊断技术中用作造影剂X射线显影、核磁共振显影(M.R.I.)和闪烁法。
特别是，核磁共振显影是一种用于医学实践中更新的强有力的诊断方法(Stark，D.D.，Bradley，W.G.，Jr.编辑，“磁共振显影”，The C.V.Mosby Company，圣路易，密苏里州(USA)，1988)它主要利用顺磁的药物组合物，优选含有二价或三价的顺磁金属离子与氨基多羧酸的螯合配合物和/或它们的衍生物或类似物。
它们中的一些目前在临床中用作M.R.I.造影剂(Gd-DTPA，钆与二亚乙基三氨基五乙酸配合物的N-甲基葡糖胺盐，MAGNEVIST_，Schering；Gd-DOTA，钆与1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸的配合物的N-甲基葡糖胺盐，DOTARE_，Guerbet)。
在市场中上述造影剂用作十分一般的用途。事实上，给药以后M.R.I.造影剂在排泄以前分布在身体不同部位的细胞外空间。在这个意义上，它们以类似在X射线医学诊断中使的用碘化合物的方式起作用。
目前，医学同行不断增加对造影剂的要求，这些造影剂针对用已商业供应的一般产品不能很好显影的特定器官。特别是，需要用于肝脏、特别是证实肿瘤转移的器官的造影剂，这些肿瘤转移几乎总是癌转移。正在开发的M.R.I.造影剂中，配合物盐Gd-BOPTA-Dimeg除一般应用外还特别适用于肝组织的显影，也就是它也通过胆路排泄(例如参见Vittadini G.等，研究放射学，(1990)，25(增刊1)，S59-S60)。
式(I)螯合剂的合成首先在EP230893中公开，然后在以下论文中描述Uggeri F.等，无机化学，1995，34(3)，633-42，该合成总是由二亚乙基三胺出发。
在这两篇参考文献中公开的合成流程如下 以及它包括二亚乙基三胺(DETA)(大量过量，大约为化学计量的13倍)的伯氮与2-氯-3-苯甲氧基丙酸在水存在下在50℃下选择性单烷基化然后将中间化合物式(III)的N-[2-[(2-氨乙基)氨基]乙基]-O-(苯甲基)丝氨酸作为三盐酸化物盐回收。
在第二步中，将得到的中间化合物在水存在下在pH值10下与溴乙酸完全羧甲基化，得到式(I)的化合物。
使用这类方法观测到的问题如下
——类似在Grassman等(化学简报，1958，91，538)中描述的溴衍生物合成的2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸的制备涉及在蒸馏前相应的乙基酯的最后水解，它有不令人满意的纯度(HPLC分析90-92％)，它影响最后的化合物(I)的处理；——从阴离子树脂中置换所有化合物所需的盐酸数量是惊人的，以及在加热下它的浓缩使对应于酸基和相邻氨基之间的6元内酰胺的式(IV)副产物增加 在化合物(I)的制备过程中，总是观测到化合物(IV)的生成，作为由缩合反应产生的二次产物，它们从阴离子树脂柱上的含有过量DETA的含水洗脱液中回收，浓度10％。酸性洗脱液随后的浓缩必需在受控的温度下进行，以便避免生成上述产物(40℃)。
所以，这一方法的工业规模的应用需要在受控的温度下浓缩在大规模制备中产生的这样大量的酸性洗脱液，以致使所述的方法不能实施在110摩尔规模的实验中，在热浓缩结束时，大约70％产物转化成内酰胺(IV)。
而且，在上述参考文献中未证实的一个问题是生成产物的纯度，其纯度必需满足(例如联邦记录(Federal Register)，第61卷，第3期，6月4日，1996)和各管理当局(例如ICH、新药物和新药方法的技术规格试验方法和验收标准，化学物质，7月16日，1996)要求的指导原则，还需考虑由于肠胃外给药和给药剂量，这类产品所涉及的固有危险。因此，这些要求可总结为化合物(I)的纯度大于或等于99％，存在的杂质小于或等于1％，而单个杂质不大于0.1％。
应当清楚地认识到，鉴于这种新型M.R.I.造影剂的商业化，从工业观点看，得到上述产率的合成是完全不能令人满意的，因此需要一种制备化合物(I)的新方法。
因此，本申请提供下列发明1.一种制备式(I)化合物的方法，该法包括以下面流程1表示的步骤 式中，在步骤a)中，在碱金属或碱土金属(Me)的氧化物或氢氧化物存在下，式(II)的2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸钾盐与DETA反应，生成有相应金属阳离子的式(III)的N-[2-[(2-氨乙基)氨基]乙基]-O-(苯甲基)丝氨酸盐；在步骤b)中，含有化合物(III)的溶液被纯化和浓缩；在步骤c)中，化合物(III)与溴乙酸反应，同时保持碱性pH值；在步骤d)中，化合物(I)被纯化和分离。
2.根据上款1的方法，其中步骤a)的反应在水中进行。
3.根据上款2的方法，其中水的用量为0.1-0.3克/克DETA。
4.根据上款1的方法，其中步骤a)的反应在50-70℃下进行。
5.根据上款4的方法，其中温度为60℃。
6.根据上款1的方法，其中在步骤a)中，将pH值保持在约12。
7.根据上款6的方法，其中通过加入数量为约0.9摩尔OH-/摩尔化合物(II)的氢氧化钠使pH值保持在约12。
8.根据上款1的方法，其中在步骤a)中使用的DETA比化合物(II)的摩尔量过量6-7倍。
9.根据上款8的方法，其中DETA与化合物(II)的摩尔比为1∶5至1∶8。
10.根据上款1的方法，其中在步骤b)中，用以下步骤进行含有化合物(II)的溶液的纯化用OH-型的强阴离子树脂处理步骤a)的溶液，随后用水和用NaCl/HCl溶液洗脱，随后用聚苯乙烯大孔吸附树脂处理洗脱液以及用毫微过滤法脱盐。
11.根据上款10的方法，其中阴离子树脂选自有三甲基铵和三乙基铵功能基团的强树脂，所述的大孔吸附树脂为交联度为8-80％的聚苯乙烯基质。
12.根据上款1的方法，其中在步骤b)中，通过加热蒸发进行含有化合物(III)的溶液的浓缩，以便达到20-50％化合物(III)最后浓度。
13.根据上款1的方法，其中步骤c)的反应在pH值11-12下进行。
14.根据上款13的方法，其中pH值为11.5。
15.根据上款13-14的方法，其中通过加入氢氧化钠来保持pH值。
16.根据上款1的方法，其中步骤c)的反应在55℃下进行。
17.根据上款1的方法，其中步骤c)的反应在溴乙酸与化合物(III)的摩尔比为6.7∶1下进行。
18.根据上款1的方法，其中步骤d)按以下步骤进行将含有化合物(I)的溶液渗透到色谱树脂上，用水洗脱，毫微过滤，保留溶液的浓缩，酸化以及加丙酮晶化。
19.根据上款18的方法，其中色谱树脂选自交联度大于60％的聚苯乙烯大孔树脂。
20.根据上款18的方法，其中保留溶液的浓缩在减压和40-60℃下进行。
21.根据上款18的方法，其中酸化在pH值2.0和45℃下进行。
22.根据上款18的方法，其中无水化合物(I)与丙酮的重量比为1∶15。
23.根据上款18的方法，其中晶化步骤至少重复3次。
24.一种制备2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸钾盐(II)的方法，该法包括以下面流程2表示的步骤，而不进行中间化合物分离 式中，在步骤a′)中，将丙烯酸甲酯氯化，得到式(V)的二氯丙酸甲酯；在步骤b′)中，化合物(V)与无水苄醇钠反应，随后用氢氧化钠处理，得到式(VI)的2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸钠盐；在步骤c′)中，将步骤b′)得到的有机相酸化，得到式(VII)的2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸的水溶液；
在步骤d′)中，用氢氧化钾中和步骤c′)得到的酸性含水相，然后回收化合物(II)。
25.根据上款24的方法，其中步骤a′)在催化数量的二甲基甲酰胺存在下进行。
26.根据上款25的方法，其中二甲基甲酰胺的数量为约3％(摩尔)。
27.根据上款24的方法，其中步骤a′)在最大超过常压0.1巴的内压下进行。
28.根据上款24的方法，其中步骤a′)在45℃下进行。
29.根据上款24的方法，其中步骤b′)在10℃以下进行。
30.根据上款24的方法，其中步骤b′)的苄醇钠通过苄醇和氢氧化钠反应，随后通过共沸蒸馏脱水制得。
31.根据上款24的方法，其中步骤b′)中使用的苄醇钠为残留水含量低于0.4％(重量)的溶液。
32.根据上款24的方法，其中在步骤b′)中，将相当于丙烯酸甲酯化学计算量的120-140％数量的上款31的苄醇钠溶液加入。
33.根据上款24的方法，其中在步骤b′)中使用相当于丙烯酸甲酯化学计算量的80-100％的30％氢氧化钠。
34.根据上款24的方法，其中步骤c′)的酸化用34％(重量)HCl进行到pH2.5。
35.根据上款24的方法，其中步骤d′)的中和通过加入50％KOH进行到pH值7.2。
36.根据上款24的方法，其中通过晶化进行步骤d′)化合物(II)的分离。
37.根据上款36的方法，其中通过含有化合物(II)的溶液的部分脱水以及随后加入作为晶化溶剂的2-丁醇来进行所述的分离。
38.根据上款37的方法，其中通过在约20毫巴的分压和低于55℃的温度下蒸馏来进行部分脱水。
39.根据上款38的方法，其中将蒸馏进行到水含量为4-10％(重量)。
40.根据上款37的方法，其中2-丁醇的加入在50℃下进行。
41.按照上款24-40的方法制得的2-氯-(苯基甲氧基)丙酸(II)钾盐。
42.按照上款1-23的方法，其中使用上款24-40的方法制得的化合物(II)。
所以，本发明的目的是一种制备化合物(I)的新方法，该法包括以下面流程1表示的步骤 式中，在步骤a)中，在50-70℃和pH值约12(通过加入碱金属或碱土金属(Me)的氧化物或氢氧化物达到)下，式(II)的2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸钾盐与DETA(比(II)过量6-7倍摩尔量)反应，得到新化合物相应金属阳离子的N-[2[(2-氨乙基)氨基]乙基]-O-(苯甲基)丝氨酸盐(式(III))的水溶液；
在步骤b)中，将步骤a)的溶液送入OH-型的强阴离子树脂中，然后用水和NaCl/HC1溶液洗脱，然后送入聚苯乙烯为基础的大孔吸附树脂中，用毫微过滤脱盐和加热蒸发，以便使化合物(III)的最后浓度达到20-50％(重量)，它可直接用于步骤c)；在步骤c)中，在pH值11-12下，将溴乙酸缓慢加到步骤b)的溶液中，得到粗化合物(I)的水溶液；在步骤d)中，将步骤c)的化合物(I)的溶液纯化，然后分离出化合物(I)，它符合纯度质量的技术规格。
本发明的方法可解决现有技术方法中产生的问题，即——2-氯-3-[(苯甲氧基)甲基]丙酸钾盐的使用能分离出更高纯度的产物(HPLC杂质≤1％)。
——化合物(III)不再作为三盐酸化物回收，而作为碱金属盐或碱土金属盐、优选钠盐回收 以及反应在受控的碱性pH值下进行。
对步骤的这一改变令人吃惊地使化合物(IV)副反应生成量减少，比现有技术低得多的百分数生成化合物(III)，即0.8-3％。
此外，根据本发明的方法，为了回收化合物(III)，不再需要酸性水溶液的加热浓缩事实上，大部分水在室温下通过毫微过滤除去，而为了除去少量残留水，在碱性pH值下进行加热浓缩，在碱性pH值下，产物令人吃惊地更稳定。
根据本发明的方法，纯化步骤b)和c)的引入能以完全再现的方式得到总是符合药典规格的最终产品。
步骤a)包括化合物(II)在DETA过量中反应，最佳比例为1∶5至1∶8，所以比上述参考文献中明显更低。这一步骤的总产率可高达80％。
开始反应在水量为0.1-0.3克/克DETA下操作是优选的。
在水加到冷的反应物混合物过程中，由于DETA在水中的放热溶解，反应温度自发升到50℃。
当温度超过50℃时，反应开始；由于反应放热，温度进一步升高；然后将温度调节到大约60℃，以便使反应完全。
令人吃惊地发现，随着pH值和水量增加，内酰胺化速率下降。
已发现，水的存在和pH值为约12会大大抑制生成内酰胺(IV)的二次反应，而由OH-离子引起的与取代和消除反应有关的副产物不会明显增加。可使用的无机碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物，优选氢氧化钠和氢氧化钾。
特别优选的是氢氧化钠，而所用的溶液优选为30％(重量)。
碱溶液以大约0.9摩尔OH-/摩尔比合物(II)的数量加入。
然后将溶液冷却到25℃，用水稀释，然后进行纯化步骤b)。
在步骤b)中，首先将溶液渗透到OH-型的强阴离子树脂上，类似上述参考文献中描述的。可使用的阴离子树脂选自强树脂，优选有三甲基铵或三乙基铵功能基团的树脂。
反应混合物中的产物和阴离子杂质被树脂吸附，而DETA、非阴离子杂质和阳离子(钠、钾)用水洗脱。
在这一步骤中，可除去式(IV)的副产物，它总是不超过3％(重量)。
方法的下一步骤是用含有氯化钠(约0.5N)和盐酸(约0.3N)的水溶液从树脂中洗脱目的产物。调节这一混合物，使残留OH-位置饱和，而酸不过量，它将使产物转变成化合物(IV)因此树脂上的交换反应可表示为可将柱出口处基本上中性或弱碱性的洗脱液的pH值调节到11.5，然后送至聚苯乙烯为基础的大孔吸附树脂，它除去产物中的亲脂杂质，其中为式(VIII)的化合物。
适合用于这一目的的树脂选自交联度为8-80％的大孔聚苯乙烯基质的树脂，例如Bayer OC 1062和Diaion HP21。
来自吸附树脂的洗脱液含有化合物(III)和氯化钠，最后用毫微过滤将它浓缩和脱盐。
然后将pH值调节到12，以便阻止内酰胺化，将最后的溶液在大约50℃下加热浓缩到20-50、优选40％(重量)的最后浓度，用NaOH调节pH值到12.5。
可将生成的化合物(III)钠盐水溶液保持在25℃以下，经分析后直接用于下一步。
在步骤c)中，将步骤b)的化合物(III)钠盐溶液与溴乙酸在55℃和碱性pH值11-12下进行羧甲基化反应，溴乙酸与化合物(III)的摩尔比为约6.7。
这些条件使反应完全，同时避免过量生成季铵盐。
在大约4小时内将80％(重量)溴乙酸溶液滴加到化合物(III)钠盐的溶液中；通过同时加入无机碱、特别是30％NaOH使pH值保持碱性，它使溴乙酸和在反应中形成的溴化物离子(Br-)成盐。
与上述参考文献中描述的步骤相比，本发明的方法颠倒了加入反应物的顺序，同时在整个反应中保持碱性pH值。这些改变得到更好的再现性、更短的反应物临界加入时间以及由于更好的选择性有更高的产率。
此外，溴乙酸的逐步加入能更好的控制反应放热，从而反过来能在更高的浓度下操作。
将pH值保持在约11.5，从而避免生成三羧甲基化的化合物(III)的季铵盐，在低pH值下，它的生成是与化合物(I)的生成竞争的。由于在溴的取代中OH-的竞争，更高的pH值需要大量的溴乙酸。
反应在约55℃下大约5小时内完成。通过加入34％(重量)盐酸溶液将溶液的pH值调节到大约5，以便得到含有粗化合物(I)的水溶液。
在上述参考文献中，报导了产物纯化和回收步骤，它由两步组成
——将生成的溶液渗滤到强酸性阳离子交换剂上，用氢氧化铵溶液洗脱，然后浓缩和用盐酸酸化；——从水中慢慢分离得到的残留物的无定形固体，得到化合物(I)。
事实上，这两步是不适合工业规模生产。使产物固定所需的阳离子树脂的体积是很大的；而洗脱步骤所需的时间又是相当长的，所以该步骤的生产率很低。
此外，有相当大数量的氨洗脱液要加热浓缩。在固体的分离步骤中，首先分离油状粘稠相，它迟早会固化形成硬表面，随后必需机械改变。
所以，已研究了一种更有利于工业开发的化合物(I)纯化和回收的供选择的方法。
本发明的方法与上述方法在回收和纯化步骤中有很大的差别，它在步骤d)中包括以下另外的几个步骤d.1.在色谱树脂上来自步骤b)的化合物(I)的最后溶液的另外洗脱；d.2.用毫微过滤浓缩和脱盐；d.3.在化合物(I)的晶化步骤中加入丙酮作为不溶料。
本发明方法的纯化方法能得到比现有技术步骤可得到的有相同质量或更好质量的结晶形式的最后产物。
所以，本发明的操作步骤消除了与使用阳离子交换剂床层有关的问题，并得到结晶形式的化合物(I)，它易于离心分离并适合于干燥，甚至在动态干燥器中和在工业规模上。
在步骤d.1.中，将含有粗化合物(I)的溶液渗透到色谱树脂上，以便除去亲脂的杂质，产物用水洗脱。
最后的溶液洗脱到有限数量的树脂上使副产物显著下降，这些副产物难以仅通过晶化来除去。
适合的色谱树脂选自交联度大于60％的聚苯乙烯为基础的大孔树脂，例如Rohm&Haas XAD 16000 1600T、Bayer OC 1064、Diaion ReliteSP800。
步骤d.2.为毫微过滤，以便使洗脱液浓缩和脱盐以及使它从低分子副产物例如乙醇酸、溴乙酸和苄醇中和纯化。
将保留溶液在减压下、在40-60℃下加热浓缩，得到粗化合物(I)的水溶液。
随后在45℃下将它酸化到pH值2.0，然后开始步骤d.3.，也就是化合物(I)的晶化步骤。
令人吃惊地发现，在适合的浓度、pH值和温度条件下，丙酮的加入能得到结晶形式的化合物(I)，从母液中分离以后，它生成潮湿的沉淀物，这种沉淀物很脆并易于干燥。
特别是避免pH值低于所示的pH值是重要的它可产生粘性的难以搅拌形式的产物沉淀，从而危及晶化的纯化效果。
相反，高于所述pH值的pH值会使分离产率大大降低。
加到酸化的水溶液中的无水化合物(I)与丙酮的重量比为1∶15。
在溶剂中较低的丙酮百分数对粗化合物(I)的产率有负影响，而较高的数量(直到27％)是无用的。
在约41℃下加入丙酮和化合物(I)的晶体，并在搅拌下在相同温度下将晶化混合物保持至少18小时，然后将它在25℃下缓慢冷却约5小时，并在另外24小时冷却到17℃。用10％(重量)丙酮水溶液洗涤通过离心分离得到的固体。
当生成的产物不满足所需的纯度规格时，还可重复步骤d.3.。特别是优选进行三次晶化步骤。
本发明的另一目的是制备2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸钾盐，它包括以下面流程2表示的步骤，而不分离中间化合物
式中，在步骤a)中，在催化数量的二甲基甲酰胺存在下将丙烯酸甲酯氯化，得到式(V)的2，3-二氯丙酸甲酯；在步骤b′)中，在不超过10℃下将步骤a′)的溶液加到苄化钠无水溶液中，苄化钠通过苄醇和氢氧化钠反应、随后共沸蒸馏脱水制得，然后用氢氧化钠处理，得到含有式(V)的2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸钠盐的有机相；在步骤c′)中，用盐酸酸化步骤b′)的有机相，得到式(VII)的2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸的水溶液；在步骤d′)中，用氢氧化钾中和步骤c′)的酸性含水相，在加入仲丁醇以后通过晶化回收式(II)的2-氯-(苯甲氧基)丙酸钾盐。
在步骤a′)中，在约3％摩尔量的二甲基甲酰胺作为催化剂存在下，使丙烯酸甲酯与化学计量的氯反应。氯在室温下通过丙烯酸甲酯和DMF的反应溶液鼓泡不立刻反应的氯使反应器顶部饱和，从而促进反应物交换。通过计量氯气流使内压保持在最大比常压高0.1巴。反应为放热的，通过用水冷却将温度控制在大约45℃。当提供的化学计量数量被吸收时，认为反应完全。
已发现，较低的温度使氯吸收动力学减慢。二甲基甲酰胺作为催化剂的应用是必须的在没有催化剂的条件下，由于氯的吸收时间过长，试验进行不完全。
传统上苄化钠通过苄醇和30％NaOH反应来制备。通过在110℃和真空下蒸馏不均匀共沸物水/苄醇、随后潮湿的苄醇蒸馏到压力低于20毫巴来使溶液脱水(残留的水含量低于0.4％(重量)，Karl Fischer法)。
将相当于丙烯酸甲酯化学计量的120-140％的苄化钠溶液数量冷却到5℃，然后在不超过10℃的条件下将步骤a′)的溶液滴入其中。结束时，将混合物在5-10℃下搅拌15-30分钟，然后在不超过15℃的条件下，将相当于丙烯酸甲酯化学利量的80-100％的30％NaOH数量滴入其中。
停止冷却，加入水。搅拌后将混合物放置一直到两相完全明显分离为止。
放弃主要的底层水相。含有2-氯-3-苄氧基丙酸钠盐的上层苄基相加入氯化钠溶液。在一般的处理以后，达到明显的完全的两相分离，放弃下层酸性含水相。
在步骤c′)中，在搅拌和温度不超过20℃下，用34％(重量)HCl将有机相酸化到pH值2.5，中断搅拌，然后将混合物放置，一直到两相明显地和完全地分离。
在步骤d′)中，通过加入50％KOH将含有2-氯-3-苄氧基丙酸的有机相的pH值调节到7.2。
钾盐的生成是放热的，通常用循环水将温度保持在35℃以下。
在约20毫巴的分压和不超过55℃的温度下，通过蒸馏使含有化合物(II)的溶液部分脱水。水含量应为4～10％(重量)。过低或过高的数值都应通过加水或继续蒸馏来校正。
在50℃下加入2-丁醇，缓慢冷却使目的产物晶化。将生成的潮湿产物在60℃和减压下、优选在20毫巴下干燥。
从丙烯酸甲酯出发的产率为60-70％。
以下实施例说明实施本发明方法的最好的实验条件。
实验部分实施例l根据在EP230893和Uggeri F.等，无机化学，1995，34(3)，633-42中描述的方法制备的1-(氨乙基)-2-氧代-3-[(苯甲氧基)甲基]哌嗪的分离。
将42.9克2-氯-3-[(苯甲氧基)甲基]丙酸(0.2摩尔)在50℃下在400毫升水中与268.2克DETA(2.58摩尔)反应，然后将溶液渗透在Amberlite_IRA400柱(1880毫升)上，然后用水洗涤，收集碱性相。该碱性相含有过量DETA和目的产物。用37％HCl(465毫升)中和溶液，再蒸发至较小体积，然后用37％HCl(365毫升)酸化到pH值2。浓缩到约800克和在室温下放置过夜以后，将溶液过滤，用无水乙醇洗涤和干燥，得到DETA三盐酸化物(173.5克，0.81摩尔)。将母液浓缩到约450克，用上述使用的洗涤乙醇和800毫升无水乙醇吸收，在0-5℃下2小时以后过滤，用无水乙醇洗涤和干燥，得到DETA三盐酸化物(313.4克，1.47摩尔)。合并晶化水和洗涤液，并蒸发至残留物，然后用乙醚吸收、磨碎、过滤和干燥，得到DETA三盐酸化物和目的产物的混合物。然后将混合物溶于80毫升水中，渗透到700毫升XAD2柱上，用水洗涤。收集馏分，每一馏分约70毫升，并进行TLC(Rf＝0.38)。收集含有目的产物的馏分并蒸发至残留物，它从无水乙醇中晶化出来。过滤沉淀物，用无水乙醇洗涤并干燥，得到7.1克目的产物(0.021摩尔)。
产率10.5％ 熔点163℃HPLC分析95.8％(面积％)元素分要 C H Cl N％计算值50.06.89 21.08 12.50％测得值49.64 6.73 21.24 12.72TLC固定相硅胶板60F 254Merck
洗脱剂CHCl3/AcOH/H2O＝5/5/1检测1％ KMnO4于1N NaOH中，Rf＝0.381H-NMR、13C-NMR、IR和MG光谱与所示结构一致。
实施例2按实施例1中所引文献描述的步骤以工业规模制备化合物(III)使用23.7公斤(110摩尔)2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸和149公斤(1430摩尔)DETA在250升水中按传统的步骤进行反应。将最后的溶液渗透到Amberlite_IRA400柱(1000升，OH-)上和用1N HCl洗脱产物以后，将用盐酸酸化的水溶液蒸发至浓度为约1摩尔/升，相当于2200升。
在50℃下在大约15小时内将溶液浓缩至较小体积。将生成的残留物吸收在无水乙醇中。冷却时，产物沉淀，将沉淀物过滤并用无水乙醇洗涤。从无水乙醇中晶化随后干燥得到24公斤目的产物(71.5摩尔)。
产率65％化学-物理特性与实施例1中所述的一致。
实施例32-氯-3-(苯甲氧基)丙酸 A)1，2-二氯丙酸甲酯的制备在真空下将3.23公斤丙烯酸甲酯和0.096公斤二甲基甲酰胺装入反应器。在操作完成以后，将反应器隔离、保持在减压下并与装有流量控制阀的氯气瓶连接。
在室温下氯气通过反应溶液鼓泡。这样选择内压，使之比常压最大高0.1巴。反应为放热的，通过用水冷却使温度保持在45℃。当2.66公斤氯气被提供和吸收时，则认为反应已完全。操作进行约2小时30分钟。通过称重气瓶来控制提供的氯气数量。
B)在苄醇溶液中制备苄化钠将34.5公斤苄醇和6.7公斤30％NaOH装入有搅拌器的适合真空蒸馏的钢制反应器中。将溶液干燥，在真空下蒸馏不均匀的水/苄醇共沸物，然后在小于20毫巴和110℃下蒸馏潮湿的苄醇。
C)2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸钾盐的制备将苄化钠溶液装入在5℃下冷却的有搅拌器和冷却套的不锈钢反应器中，然后在不超过10℃的条件下，将1，2-二氯丙酸甲酯滴入其中。加入时间取决于该装置使温度保持在预定范围内的能力；加入时间应不超过4小时，因为在这种情况下会生成显著数量的不希望的副产物。在加完以后，在5-10℃下将混合物搅拌15-30分钟；然后在不超过15℃的条件下将4.4公斤30％NaOH滴加入。停止冷却并加入适量的水。再搅拌30分钟，然后停止搅拌，将反应混合物放置一直到两相完全明显分离为止。放弃下层主要水相。将含有2-氯-3-苄氧基丙酸钠盐的上层苄基相与NaCl水溶液一起加入以便促进两相分离，放弃下层水相。有机相在20℃以下搅拌，并用34％HCl(重量)将pH值调节到2.5-3.0。进行相分离，将下层酸性水相放弃，加水，再次进行相分离，除去上层水相。用50％KOH将含有2-氯-3-苄氧基丙酸的有机相的pH值调节到7.2，反应是放热的，用循环水将温度保持在35℃以下。在分压约20毫巴和温度不超过55℃下通过蒸馏部分干燥含有目的化合物的溶液。此后，用Karl Fischer法测定水含量，并调节到相当于5％的数值。
在50℃下将生成的溶液加到54公斤2-丁醇中，并在搅拌下自发冷却。一旦达到40℃，给溶液加晶种大部分产物在38-30℃之间沉淀。当温度达到25℃时，用循环水将溶液冷至15℃，并在这一温度下保持1小时，然后离心分离并用2-丁醇洗涤，得到潮湿产物，将它在60℃和20毫巴分压下干燥10小时。得到5.8公斤干产物。
产率66％(按开始的丙烯酸甲酯摩尔数计)K.F.3.0％(重量)HPLC分析1000.0％(外标)HPLC杂质0.15％(％面积)包谱柱LiChrospher 100 RP8(5毫米，25厘米×4毫米)移动相A)含有1.2毫升/L 85％(重量)H3PO4的水溶液B)乙腈斜率直线t(分) ％B(体积)04015 6025 6026 4036 40流速1毫升/分温度30℃检测UV，215纳米化学-物理分析特性与Aime S.，无机化学，1992，31，1100的论文中所示的一致。
实施例4没有DMF的1，2-二氯丙酸甲酯的制备在真空下将34.83克丙烯酸甲酯装入与装有流速控制阀的氯气瓶相连的反应器中。
在室温下将氯气通过反应溶液鼓泡。氯气很缓慢地吸收。将混合物加热到40℃。2小时以后，12.5克氯气被吸收。再经8小时以后，又有6克氯气被吸收。在40℃下10小时过程中，仅有18.5克氯气被吸收，相当于理论值的64％。
实施例5化合物(I)的制备
A)N-[2-[(2-氨乙基)氨基]乙基]-O-(苯甲基)丝氨酸钠盐水溶液的制备在129公斤水存在下265公斤化合物(II)(1.05千摩尔)与758公斤(7.35千摩尔)DETA反应；温度自发升至50℃。当温度超过50℃时，反应开始，由于反应放热，温度进一步升高，并用冷却使温度保持在约60℃。在约10小时内通过加入30％(重量)氢氧化钠溶液使pH值保持在约12，同时使温度保持在60℃。然后将溶液冷却到25℃，用水稀释，并渗透到1200升OH-型的聚苯乙烯基质的强阴离子树脂上。产物和阴离子杂质被树脂吸附，而DETA、非阴离子杂质和阳离子(钠、钾)用水洗脱。此后，用含有氯化钠和盐酸的水溶液洗脱产物，将洗脱液的pH值调节到11.5，然后送入装有210升聚苯乙烯大孔吸附树脂的柱中，除去产物中大部分亲脂的杂质。
来自吸附树脂含有化合物(III)和氯化钠的洗脱液通过毫微过滤将它浓缩和脱盐，此后将pH值调节到12，以防止内酰胺化，然后在减压下进行加热浓缩。得到650公斤40％(重量)目的产物溶液(0.67千摩尔，由化合物(II)计算的产率63％)。
然后将溶液在25℃以下贮存，分析并直接用于下一步骤。
B)化合物(I)的制备将195.4公斤(0.20千摩尔)化合物(III)钠盐溶液加热到55℃，然后与136.2公斤80％溴乙酸水溶液反应，后者缓慢加入。用30％(重量)氢氧化钠溶液将pH值保持在11.6。在约55℃和pH值11.2下，在约5小时内反应完全。然后将溶液冷却到25℃，用34％(重量)盐酸溶液将pH值调节到约5.5。将含有粗化合物(I)的溶液渗透在色谱树脂(XAD 1600，150升)上，除去亲脂杂质；用水洗脱产物，用毫微过滤将洗脱液浓缩和部分脱盐。
保留溶液在减压下加热浓缩，得到化合物(I)/水为约1/6的粗溶液。此后，将pH值调节到2.0和温度调节到45℃；在约41℃下加入丙酮和化合物(I)的晶体。在搅拌下在相同温度下将晶化混合物保持至少18小时；然后在大约5小时内将它缓慢冷却到25℃，再经24小时冷却到17℃。
用离心分离法回收固体，并用10％(重量)丙酮水溶液洗涤，然后在约55℃下将粗产物溶于去离子水中。当溶解完全后，将溶液冷却到约47℃；重复以前的加晶料和随后的晶化。然后在约55℃下将得到的固体再次溶于去离子水中。当溶解完全后，将溶液过滤，除去颗粒物，然后部分蒸发除去在以前两次晶化中使用的丙酮中含有的任何微量可挥发性有机杂质。然后将溶液冷却到47℃，并在如上规定的相同条件下晶化。
用离心分离法回收127公斤潮湿的结晶产物，然后在35℃和35毫巴下干燥，得到68公斤目的产物(0.121千摩尔)。
产率60.5％，由化合物(II)计算K.F.8％(重量)滴定100.1％(外标)HPLC杂质0.15％
权利要求
1.一种制备2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸钾盐(II)的方法，该法包括以下面流程2表示的步骤，而不进行中间化合物分离 其中，在步骤a′)中，将丙烯酸甲酯氯化，得到式(V)的二氯丙酸甲酯；在步骤b′)中，化合物(V)与无水苄醇钠反应，随后用氢氧化钠处理，得到式(VI)的2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸钠盐；在步骤c′)中，将步骤b′)得到的有机相酸化，得到式(VII)的2-氯-3-(苯甲氧基)丙酸的水溶液；在步骤d′)中，用氢氧化钾中和步骤c′)得到的酸性含水相，然后回收化合物(II)。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤a′)在催化数量的二甲基甲酰胺存在下进行。
3.根据权利要求2的方法，其中二甲基甲酰胺的数量为约3％(摩尔)。
4.根据权利要求1的方法，其中步骤a′)在最大超过常压0.1巴的内压下进行。
5.根据权利要求1的方法，其中步骤a′)在45℃下进行。
6.根据权利要求1的方法，其中步骤b′)在10℃以下进行。
7.根据权利要求1的方法，其中步骤b′)的苄醇钠通过苄醇和氢氧化钠反应，随后通过共沸蒸馏脱水制得。
8.根据权利要求1的方法，其中步骤b′)中使用的苄醇钠为残留水含量低于0.4％(重量)的溶液。
9.根据权利要求1的方法，其中在步骤b′)中，将相当于丙烯酸甲酯化学计算量的120-140％数量的权利要求8的苄醇钠溶液加入。
10.根据权利要求1的方法，其中在步骤b′)中使用相当于丙烯酸甲酯化学计算量的80-100％的30％氢氧化钠。
11.根据权利要求1的方法，其中步骤c′)的酸化用34％(重量)HCl进行到pH2.5。
12.根据权利要求1的方法，其中步骤d′)的中和通过加入50％KOH进行到pH值7.2。
13.根据权利要求1的方法，其中通过晶化进行步骤d′)化合物(II)的分离。
14.根据权利要求13的方法，其中通过含有化合物(II)的溶液的部分脱水以及随后加入作为晶化溶剂的2-丁醇来进行所述的分离。
15.根据权利要求14的方法，其中通过在约20毫巴的分压和低于55℃的温度下蒸馏来进行部分脱水。
16.根据权利要求15的方法，其中将蒸馏进行到水含量为4-10％(重量)。
17.根据权利要求14的方法，其中2-丁醇的加入在50℃下进行。
全文摘要
一种制备2－氯－3－(苯甲氧基)丙酸钾盐的方法。
文档编号C07C227/08GK1699325SQ20051007131
公开日2005年11月23日 申请日期1999年6月29日 优先权日1998年7月10日
发明者M·奥索尼奥, C·迪斯塔索, G·G·艾里亚, A·勒西格诺里, R·皮瓦, C·塞克, C·F·维斯卡迪 申请人:伯拉考成像股份公司