中间体(z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种阿哌沙班中间体(Z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的制备方法：把相转移催化剂用于阿哌沙班中间体(Z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的制备。以对甲氧基苯胺重氮盐水溶液与2-氯乙酰乙酸乙酯的一种与水互不溶的有机溶液在相转移催化剂作用下，制备阿哌沙班重要中间体(Z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯。与现有技术相比，本发明的优势在于缩短反应时间、简化后处理方法和提高收率，获得的产品纯度高，有利于后续反应，更适合工业化生产。
【专利说明】中间体(Z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种阿哌沙班中间体的制备方法，尤其涉及中间体(Z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的制备方法。
【背景技术】
[0002]阿哌沙班(apixaban)是一种可口服的选择性活化X a因子抑制剂，由百时美-施贵宝和辉瑞公司联合研发，2011年5月首次获得欧盟的批准，适应证为防止接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞。2012年11月欧盟新增阿哌沙班用于非瓣膜性房颤患者预防卒中和全身性栓塞。2012年12月28日美国批准用于降低非瓣膜性房颤患者的卒中和系统性栓塞发生的风险。
[0003]阿哌沙班是一种高选择性，可逆的凝血酶因子X a抑制剂。安全性上同肝素和华法林比较，阿哌沙班总出血率明显较低。口服有效。此外，阿哌沙班经肝肾双通道代谢，因而可用于有轻中度肝肾损害的患者。
[0004]阿哌沙班(Apixaban)的化学名为:1_(4_甲氧基苯基)_7_氧代_6-[4_(2_氧代-1-哌啶基)苯基]_4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺；CAS号:503612-47-3 ;其结构式如下:
[0005]
【权利要求】
1.一种中间体(Z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯的制备方法，其特征在于，按照如下两个步骤依次进行: 步骤(a):以对甲氧基苯胺为起始原料，在酸性条件下与亚硝酸钠反应，生成其对甲氧基苯胺重氮盐溶液； 步骤(b):2_氯乙酰乙酸乙酯在相转移催化剂催化下，与对甲氧基苯胺重氮盐溶液反应生成阿哌沙班重要中间体(Z)-2-氯[(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，(b)步骤中，所述相转移催化剂为季鎗盐类、冠醚类或聚乙二醇类化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，(b)步骤中，所述相转移催化剂为季鎗盐类化合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，(b)步骤中，所述相转移催化剂为三乙基苄基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三辛基甲基氯化铵或十六烷基三甲基氯化铵。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，(b)步骤中，所述相转移催化剂为三乙基苄基氯化铵。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，(b)步骤中，所述相转移催化剂与对甲氧苯胺的摩尔比为0.05:1~0.5:1。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，(b)步骤中，所述相转移催化剂与对甲氧苯胺的摩尔比为0.1:1~0.2:1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，(b)步骤中，所述对甲氧基苯胺重氮盐水溶液与2-氯乙酰乙酸乙酯的反应是在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯的溶剂中进行。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，(b)步骤中，所述非质子性溶剂为二氯甲烷。
【文档编号】C07C249/16GK104130159SQ201410406143
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年8月18日 优先权日:2014年8月18日
【发明者】马淑涛, 王常德, 姬胜利 申请人:山东大学