一种头孢曲松钠的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种头孢曲松钠的合成方法，先用碳酸二甲酯和有机酸为混合溶剂，三氟化硼碳酸二甲酯为催化剂将7-ACA与三嗪环缩合生成7-ACT，再用四甲基胍作为助溶剂使7-ACT与AE活性酯反应生成头孢曲松，最后加入乙酸钠成钠盐。该发明操作方法简单，条件温和，原料易得，污染小、成本很低，并且最终得到的曲松钠产品纯度在99.6%以上，摩尔收率在94%以上。
【专利说明】一种头孢曲松钠的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，具体涉及头孢曲松钠的合成方法。
【背景技术】
[0002]头孢曲松钠，又称头孢三嗪，是瑞士 Rochen公司于上个世纪80年代推广的第三代头孢菌素类抗生素，英文名称是Ceftriaxone Sodium,化学名称是(6R, 7R) _7_[ [ (2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[[(1，2，5，6_四氢-2-甲基-5，6- 二氧代-1,2,4- 二嚷-3-基)硫代]甲基]-5-硫杂-氣杂双环[4.2.0]羊~2~稀~2~竣酸二钠盐三倍半水合物。化学结构式如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种头孢曲松钠的合成方法，所述方法包括以下工艺步骤: (1)制备7-ACT 干燥的四颈瓶中加入碳酸二甲酯、三氟化硼碳酸二甲酯、有机酸；快速搅拌并降温至10~12°C，加入三嗪环、7-ACA，保持1(T12°C反应约2(T30min ;取样用HPLC(高效液相色谱)检测7-ACA残留小于1%时结束反应；反应结束后加入一定量冷水、EDTA-2Na、连二亚硫酸钠保持温度13°C以下，滴加稀释氨水调节pH为2.3^2.6，析出白色固体；滴毕，5~10°C养晶Ih,过滤，分别用一定量纯化水洗涤滤饼两次，过滤；再用一定量乙醇洗涤滤饼一次，过滤，真空干燥得到产品； (2)制备头抱曲松纳 将上述所得固体投入到二氯甲烷和乙醇组成的二元溶剂中，降温至-10°c以下，搅拌条件下滴加四甲基胍，保持温度-5~-10°C，然后加入AE活性酯-5~-10°c反应4h，反应结束后升温至1(T15°C加入一定量纯化水，搅拌后静置分层，弃去有机相，水相加入钠盐，搅拌使钠盐溶解后滴加丙酮，当有晶体析出后停止滴加丙酮，缓慢搅拌养晶lh，继续滴加丙酮直至不再有晶体析出停止滴加丙酮，养晶2h， 过滤，用一定量丙酮洗涤滤饼，过滤后真空干燥，得到产物。
2.根据权利要求1所述的头孢曲松钠的合成方法，所述有机酸为甲磺酸或冰乙酸。
3.根据权利要求1所述的头孢曲松钠的合成方法,所述钠盐为乙酸钠。
4.根据权利要求1所述的头孢曲松钠的合成方法，所述碳酸二甲酯与有机酸的摩尔比为 5.32~63.9:1。
5.根据权利要求1所述的头孢曲松钠的合成方法，所述7-ACT与四甲基胍的摩尔比为1:2.42^3.02。
【文档编号】C07D501/36GK104130273SQ201410406285
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年8月18日 优先权日:2014年8月18日
【发明者】王喜军, 石成 申请人:哈药集团制药总厂