专利名称：1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种可用来作为抗微生物的1-氧杂头孢菌素合成用中间体l-氧 杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的合成方法技术领域。
背景技术：
如下反应式所示，1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物(式I)是l-氧杂头孢 菌素例如拉氧头孢(Latamoxef)或氟氧头孢(Flomoxef)的工业上高效率生产 用的重要中间体。
<formula>formula see original document page 6</formula>
目前l-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备均是以6APA为起始原料制备的:
5o2R3 5o2R3中间体l-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的具体生产方法也有公开的文献 报道，方法之一是使用一种原料l-氧杂头孢菌素-3-亚甲基化合物在添加氯气后 通过光照反应发生加成反应，然后再添加碱得到1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生 物。然而在光照下，氯气非常活泼，既能够发生双键自由基加成反应，也能够发 生烯丙基位自由基取代反应，为了抑制烯丙基位自由基取代，需要极低的反应温 度。如果光照面积和能量不足，氯气无法及时参与反应；而一旦发生链式反应， 剧烈的反应又会瞬间释放大量的热量，容易引发事故，因此在生产上要求使用昂 贵的特殊反应设备和极低的反应温度，并做好防护措施，这需要工厂投入大量的 资金用于设备建设，因而在工业生产上并不是有利的。
例如，Tetrahedron Letterl980， 21， 351-354描述了如下的反应
PhCOHN
k。、
Cl2 P薩N/々,
light
7
PhCOHN々,， DBU_ '
Cl
C02CHPh2
C02CHPh2
C02CHPh2
l-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物在-2(TC下添加氯气光照反应，然后在-20 。C下和碱DBU反应，得到1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物。在实验中发现，氯 代的收率高低取决于光照的能量与面积，若光照不足，则大部分产品变为杂质， 导致收率变低；脱除氯化氢时，如果反应温度过高(高于-2(TC)，由于DBU碱性 过强，会将产品破坏掉，降低收率。
US4604460也报道了下面的合成路线
PhCOHN々,，_|^。,
Cl2PhCOHN々,,^|^0.
light
C02CHPh2
C02CHPh2
C02CHPh2
l-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物在-2(TC下添加氯气光照下反应，然后在
7-5(TC和碱CH30Li反应，得到1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物。用甲醇锂脱除 氯化氢，甲醇锂需要用甲醇溶解后参与反应，这使得反应溶剂是混合溶剂，增加 了溶剂回收的难度，增加了成本支出。
在以上反应中，均用到了光照反应，而且在低温下反应，这在工业上均是不 利的；在用碱脱除氯化氢中，也是在超低温下反应，同样不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的就是解决现有合成l-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物方法的 上述缺陷，提供一种能适应工业化生产的制备方法，且产率比现有的方法高。
经过大量的实验研究，本发明的发明人发现，同样以1-氧杂头孢菌素-3-亚 甲基衍生物作为起始原料，根本不需要使用光照反应，只需通过添加合适的卤代 试剂催化反应，反而能高产率的得到1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物。在卤代 试剂存在下，卤素在卤代试剂催化下产生带正电荷的卤素离子，与双键发生亲电 加成反应，从而能顺利的实现双键的加成。在脱除卤化氢时，用碱性小于DBU 的碱作为卤化氢脱除试剂，也高收率的得到了 1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生 物。
本发明采取的具体技术方案如下
l-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法，其步骤包括 a、在卤代试剂作用下，l-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物(II)与卤素加成 反应生成氧杂头孢菌素化合物(III)C02R3
C02R3
b、在有机碱作用下，氧杂头孢菌素化合物(iii)反应生成i-氧杂头孢
菌素-3-氯甲基衍生物(I)
Ri 乂N
H R2
R N
H R2
C02R3
I C02R3
其中R,为酰基残基，R2为氢或甲氧基，Rs为羧基保护基；卤代试剂为无
R6
R7》 e
机盐RJ、有机碱的卤化氢盐RsX或卤代季铵盐8r9 ， X代表氯或溴，&代表 铜、铁、锌或镁，R5代表含氮芳香杂环或脂肪族三元胺，R6、 R7、 R8、 R9代表C1
C20的烷烃、C2 C10的不饱和烷烃或C6-C14的芳香烃，R6、 R7、 &可相同 也可以不同。
上述R !所代表的酰基残基是头孢菌素化学领域中常用的，可以使用各种不 同的酰基残基，只要他们是从能够与氧杂头孢菌素主链上的7-氨基键合的酰基 衍生的即可。这样的酰基可以是能够生成目标抗生素化合物的7-位侧链的酰基， 也可以是能够在该化合物的合成中充当氨基保护基的酰基，这样的酰基实例包括 任意取代的苯基或苄基(取代基可以是低级烷基(如甲基，乙基)、低级烷氧 基(如甲氧基，乙氧基)、卤素、硝基或苯氧甲基)，优选为苯基、4-甲基苯基、 苄基、4-氰基苯基或4-甲氧基苯基，最优选为苯基、4-甲基苯基或苄基。上述R 3所代表的羧基保护基包括头孢菌素行业内众所周知的能够与羧基反
应或脱除而不引起该分子内其他部分的任何所不希望变化的羧基保护基。典型的
实例包括C1 C8的成酯性烷基(如甲基、甲氧甲基、乙基、乙氧乙基、碘乙基、 丙基、异丙基、丁基、异丁基、三氯乙基、叔丁基等)、C3 C8的链烯基(如丙 烯基、乙烯基、异丙烯基、苯丙烯基、己烯基)、C7 C19的芳香烷基(如苄基、 甲基节基、二甲基苄基、甲氧基苄基、乙氧基苄基、硝基苄基、氨基苄基、二苯 甲基、苯乙基、三苯甲基、二叔丁基羟基苄基、苯甲酰甲基等)、C6 C12的芳 香基(如苯基、甲苯基、二异丙基苯基、二甲苯基、三氯苯基、五氯苯基等)、 C1 C12的氨基(如丙酮肟、苯乙酮肟等)、C3 C12的烃化甲基垸基(如三 甲基硅烷基、二甲基甲氧基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基等)。较佳的为二苯甲 基、对硝基苄基、苄基或对甲氧基苄基，最佳的为二苯甲基。
上述卤代试剂RJC优选为氯化铜或溴化铜；有机碱的卤化氢盐R5X，所说的R5 代表含氮芳香杂环或脂肪族三元胺，其中含氮芳香杂环包括吡啶、4-二甲氨基吡 啶、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2,4，6-三甲基吡啶和吡咯等；脂肪族三元胺 包括三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯垸、N-甲基哌 啶和三丁胺等。有机碱的卤化氢盐R5X最优选的是吡啶盐酸盐或吡啶氢溴酸盐。
上述Re、 R7、 R8、 R9所代表的C1 C20的垸烃包括甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、己基、庚基、壬基、葵烷基、辛烷基、十 二烷基、十四烷基、和十八烷基，C2 C10的不饱和垸烃包括乙烯基、丙烯基、 异丙烯基、丁烯基、戊烯基、异戊烯基和己烯基，C6-C14的芳香烃包括苄基、 甲基节基、二甲基苄基、甲氧基苄基、乙氧基苄基、硝基苄基、氨基苄基和二苯 甲基。卤代季铵盐较佳的为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、 苄基三乙基溴化铵、甲基三乙基溴化铵、甲基三乙基氯化铵、十八垸基二甲基苄 基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、双葵烷基二甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、 十八烷基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基溴化铵、十四垸基三甲基氯化铵或十四 烷基三甲基溴化铵，最佳的为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基溴化铵 或苄基三乙基氯化铵。
步骤b所说的有机碱为芳香含氮杂环、脂肪族三元胺、脂肪族二元胺等碱性
化合物，其中芳香含氮杂环有机碱包括吡啶、4-二甲氨基吡啶、2-甲基吡啶、2， 6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶和吡咯；脂肪族三元胺有机碱包括三甲胺、三乙 胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶和三丁胺；脂肪
族二元胺有机碱包括乙二胺、丙二胺、丁二胺、哌啶、吗啉、甲基乙基胺和四氢 吡咯等。最优选的有机碱是吡啶、哌啶或乙二胺。
上述的步骤a中，卤代试剂的用量一般为1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物 摩尔量的0. 1 20. 0倍，优选为1. 0 10. 0倍。卤素的用量为1-氧杂头孢菌素 -3-亚甲基衍生物摩尔量的1.0 10.0倍。反应温度在-3(TC 2(TC为宜，实验中 发现，温度太低时(低于-3CTC)，反应速度过慢，反应时间太长；温度过高(高 于20'C)时，杂质太多，经验证最佳的反应温度为-5°C 5°C。经TLC检测，反 应完全所需要的反应时间一般在1-20小时。
上述的步骤b中，有机碱的用量一般为氧杂头孢菌素化合物摩尔量的1.0 IO.O倍，优选1.0 5.0倍，最优选为L0 2.0倍。反应温度为-3(TC 20。C， 最佳的为-1(TC 5。C。经TLC检测，反应完全所需要的反应时间一般为0.3 3 小时。本发明两步反应所使用的溶剂没有特别限制，只要他们不对该反应产生有害 影响即可，可以选择如下C1 C4的卤代浣烃，如二氯甲垸、氯仿、二氯乙烷 等；C1 C4的腈类，如乙腈或丙腈等；C1 C8乙酸酯，如乙酸乙酯、乙酸 甲酯等；C1 C4的醚，如乙醚、四氢呋喃等；C3 C4的酰胺，如二甲基甲
酰胺、二甲基乙酰胺等；C6 C10的含苯溶剂，如甲苯、二甲苯、氯苯等。如
果选用酯类、烃类，苯类、醚类溶剂，由于对卤代试剂溶解度偏小，反应时间会
长些；若选用腈类、酰胺类溶剂，反应结束后，需要用乙酸酯或氯代烃提取，增
加了后处理难度，增加了生产成本。所以最优选的溶剂为二氯甲烷。 本发明方法所用的试剂和原料均市售可得。 各步反应结束后可按照本领域常规处理方法进行。
本发明的有益效果本发明的方法根本不需要使用光照反应，只需通过添加
合适的卤代试剂进行卤素加成，反应平稳，不会瞬间释放巨大的热量，不需要超 低温反应，大大降低了危险发生的几率，因此避免了在工业生产中使用昂贵的特 殊设备，减少了生产设备投资，在工业生产中具有较大的竞争力。另一方面，该
方法由于避免光照反应而变得简单，反而能高产率的得到l-氧杂头孢菌素-3-氯
甲基衍生物。
具体实施方式
实施例1
化合物II (Rl为苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基)溶解在10倍量二氯 甲烷中，冷却到0'C，加入化合物II摩尔质量1. 5倍的四丁基氯化铵，相同温 度下缓慢通入氯气，TLC检测反应完全，倾入到亚硫酸钠水溶液中，搅拌，分液，
12有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后有机相水洗涤，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，
过滤，滤液冷却到-5。C，加入化合物II摩尔质量1.2倍的哌啶，反应20分钟， 加入稀盐酸洗涤，盐水洗涤，减压蒸干，甲醇结晶，得到化合物I (Rl为苯基， R2为氢原子，R3为二苯甲基，X为氯)，收率92%。 MP 130-134。C 实施例2
化合物II (Rl为苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基)溶解在10倍量乙酸 乙酯中，冷却到or，加入化合物II摩尔质量2倍的四丁基氯化铵，相同温度 下缓慢通入氯气，TLC检测反应完全，倾入到亚硫酸钠水溶液中，搅拌，分液， 有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后有机相水洗涤，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤，滤液冷却到-5。C，加入化合物II摩尔质量1.2倍的二乙胺，反应180分 钟，加入稀盐酸洗涤，盐水洗涤，减压蒸干，甲醇结晶，得到化合物I (Rl为苯 基，R2为氢原子，R3为二苯甲基，X为氯)，收率65%。 MP 130-134°C
实施例3
化合物II (Rl为苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基)溶解在10倍量二氯 甲烷中，冷却到ox:，加入化合物II摩尔质量5倍的苄基三乙基氯化铵，相同 温度下缓慢通入氯气，TLC检测反应完全，倾入到亚硫酸钠水溶液中，搅拌，分 液，有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后有机相水洗涤，盐水洗涤，无水硫酸钠 干燥，过滤，滤液冷却到-5。C，加入化合物II摩尔质量1.2倍的哌啶，反应30 分钟，加入稀盐酸洗涤，盐水洗涤，减压蒸干，甲醇结晶，得到化合物I (Rl 为苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基，X为氯)，收率87%。 MP 130-134°C
实施例4
化合物II (Rl为苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基)溶解在10倍量乙腈中，冷却到0。C，加入化合物II摩尔质量4.5倍的苄基三乙基氯化铵，相同温 度下缓慢通入氯气，TLC检测反应完全，倾入到亚硫酸钠水溶液中，搅拌，二氯 甲垸提取，有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后有机相水洗涤，盐水洗涤，无水 硫酸钠干燥，过滤，滤液冷却到-5°C，加入化合物II摩尔质量1.2倍的吡啶， 反应120分钟，加入稀盐酸洗涤，盐水洗涤，减压蒸干，甲醇结晶，得到化合物 I (Rl为苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基，X为氯)，收率83%。 MP 130-134 °C
实施例5
化合物II (Rl为苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基)溶解在10倍量二氯 甲垸中，冷却到0'C，加入化合物II摩尔质量8倍的吡啶盐酸盐，相同温度下 缓慢通入氯气，TLC检测反应完全，倾入到亚硫酸钠水溶液中，搅拌，分液，有 机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后有机相水洗涤，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤，滤液冷却到-5t:，加入化合物II摩尔质量1.2倍的哌啶，反应30分钟， 加入稀盐酸洗涤，盐水洗涤，减压蒸干，甲醇结晶，得到化合物I (Rl为苯基， R2为氢原子，R3为二苯甲基，X为氯)，收率75%。 MP 130-134°C
实施例6
化合物II (Rl为苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基)溶解在10倍量二氯 甲垸中，冷却到O"C，加入化合物II摩尔质量10倍的无水氯化铜，相同温度下 缓慢通入氯气，TLC检测反应完全，倾入到亚硫酸钠水溶液中，搅拌，分液，有 机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后有机相水洗涤，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤，滤液冷却到-lCrC，加入化合物II摩尔质量1.2倍的哌啶，反应30分钟， 加入稀盐酸洗涤，盐水洗涤，减压蒸干，甲醇结晶，得到化合物I (Rl为苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基，X为氯)，收率80%。 MP 130-134°C 实施例7
化合物n (Rl为苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基)溶解在10倍量二氯 甲烷中，冷却到O'C，加入化合物II摩尔质量3.0倍的四丁基氯化铵，相同温 度下缓慢通入氯气，TLC检测反应完全，倾入到亚硫酸钠水溶液中，搅拌，分液， 有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后有机相水洗涤，盐水洗漆，无水硫酸钠干燥， 过滤，滤液冷却到OX:，加入化合物II摩尔质量1.2倍的二乙胺，反应180分 钟，加入稀盐酸洗涤，盐水洗涤，减压蒸干，甲醇结晶，得到化合物I (Rl为苯 基，R2为氢原子，R3为二苯甲基，X为氯)，收率89%。 MP 130-134。C
实施例8
化合物II (Rl为苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基)溶解在10倍量二氯 甲烷中，冷却到0°C，加入化合物II摩尔质量2. 5倍的四丁基氯化铵，相同温 度下缓慢通入氯气，TLC检测反应完全，倾入到亚硫酸钠水溶液中，搅拌，分液， 有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后有机相水洗涤，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤，滤液冷却到5"C，加入化合物II摩尔质量1.2倍的吡啶，反应120分钟， 加入稀盐酸洗涤，盐水洗涤，减压蒸干，甲醇结晶，得到化合物I (Rl为苯基， R2为氢原子，R3为二苯甲基，X为氯)，收率85%。 MP 130-134°C
实施例9
化合物II (Rl为苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基)溶解在10倍量二氯 甲烷中，冷却到0。C，加入化合物II摩尔质量2.5倍的三辛基甲基氯化铵，相 同温度下缓慢通入氯气，TLC检测反应完全，倾入到亚硫酸钠水溶液中，搅拌， 分液，有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后有机相水洗涤，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液冷却到5"C，加入化合物II摩尔质量1.2倍的吡啶，反应 120分钟，加入稀盐酸洗涤，盐水洗涤，减压蒸干，甲醇结晶，得到化合物I (Rl 为苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基，X为氯)，收率83%。 MP 130_134°C 实施例10
化合物II (Rl为苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基)溶解在10倍量二氯 甲烷中，冷却到0。C，加入化合物II摩尔质量3.0倍的甲基三乙基氯化铵，相 同温度下缓慢通入氯气，TLC检测反应完全，倾入到亚硫酸钠水溶液中，搅拌， 分液，有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后有机相水洗涤，盐水洗涤，无水硫酸 钠干燥，过滤，滤液冷却到5'C，加入化合物II摩尔质量1.2倍的吡啶，反应 120分钟，加入稀盐酸洗涤，盐水洗涤，减压蒸干，甲醇结晶，得到化合物I (Rl 为苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基，X为氯)，收率80%。 MP 130-134°C
实施例11
化合物II (Rl为4-甲基苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基)溶解在15倍 量二氯甲烷中，冷却到0。C，加入化合物1I摩尔质量5.0倍的十八垸基三甲基 氯化铵，相同温度下缓慢通入氯气，TLC检测反应完全，倾入到亚硫酸钠水溶液 中，搅拌，分液，有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后有机相水洗涤，盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液冷却到-5'C，加入化合物II摩尔质量1. 2倍的哌 啶，反应30分钟，加入稀盐酸洗涤，盐水洗涤，减压蒸干，甲醇结晶，得到化 合物I (Rl为4-甲基苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基，X为氯)，收率91%。 MP 185-188°C
实施例12
化合物II (Rl为4-甲基苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基)溶解在20倍量二氯甲烷中，冷却到0'C，加入化合物II摩尔质量5.0倍的四丁基氯化铵， 相同温度下缓慢通入氯气，TLC检测反应完全，倾入到亚硫酸钠水溶液中，搅拌， 分液，有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后有机相水洗涤，盐水洗涤，无水硫酸 钠干燥，过滤，滤液冷却到0'C，加入化合物II摩尔质量1. 2倍的二乙胺，反 应150分钟，加入稀盐酸洗涤，盐水洗涤，减压蒸千，甲醇结晶，得到化合物I (Rl为4-甲基苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基，X为氯)，收率87%。MP 185-188 °C
实施例13
化合物II (Rl为4-甲基苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基)溶解在15倍 量二氯甲烷中，冷却到0°C，加入化合物II摩尔质量2. 0倍的苄基三乙基氯化 铵，相同温度下缓慢通入氯气，TLC检测反应完全，倾入到亚硫酸钠水溶液中， 搅拌，分液，有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后有机相水洗涤，盐水洗涤，无 水硫酸钠干燥，过滤，滤液冷却到-5°C，加入化合物II摩尔质量1.2倍的吡啶， 反应110分钟，加入稀盐酸洗涤，盐水洗涤，减压蒸干，甲醇结晶，得到化合物 I(Rl为4-甲基苯基，R2为氢原子，R3为二苯甲基，X为氯)，收率85%。MP 185-188 °C
实施例14
化合物II(R1为苄基，R2为氢，R3为二苯甲基)溶解在8倍量二氯甲烷中， 冷却到(TC，加入化合物II摩尔质量10倍的吡啶盐酸盐，相同温度下缓慢通入 氯气，TLC检测反应完全，倾入到亚硫酸钠水溶液中，搅拌，分液，有机相用碳 酸氢钠水溶液洗涤，然后有机相水洗涤，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤 液冷却到-5"C，加入化合物II摩尔质量2倍的哌啶，反应60分钟，加入稀盐酸洗涤，盐水洗涤，减压蒸干，得到化合物I (Rl为苄基，R2为氢，R3为二苯甲 基，X为氯)，收率76%。 MP 175-179°C 实施例15
化合物II (Rl为苄基，R2为氢，R3为二苯甲基)溶解在15倍量二氯甲垸 中，冷却到ox:，加入化合物II摩尔质量6倍的甲基三乙基氯化铵，相同温度 下缓慢通入氯气，TLC检测反应完全，倾入到亚硫酸钠水溶液中，搅拌，分液， 有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后有机相水洗涤，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤，滤液冷却到-5'C，加入化合物II摩尔质量2倍的二乙胺，反应160分钟， 加入稀盐酸洗涤，盐水洗涤，减压蒸干，得到化合物I (Rl为苄基，R2为氢， R3为二苯甲基，X为氯)，收率87%。 MP 175-179°C
实施例16
化合物II (Rl为噻吩乙酰基，R2为甲氧基，R3为二苯甲基)溶解在20倍 量二氯甲垸中，冷却到0°C，加入化合物II摩尔质量3. 0倍的甲基三乙基氯化 铵，相同温度下缓慢通入氯气，TLC检测反应完全，倾入到亚硫酸钠水溶液中， 搅拌，分液，有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后有机相水洗涤，盐水洗涤，无 水硫酸钠干燥，过滤，滤液冷却到-5'C，加入化合物II摩尔质量2倍的哌啶， 反应40分钟，加入稀盐酸洗涤，盐水洗涤，减压蒸干，得到化合物I (Rl为苄 基，R2为氢，R3为二苯甲基，X为氯)，收率87%。 MP 175-179°C
实施例17
化合物II (Rl为噻吩乙酰基，R2为甲氧基，R3为二苯甲基)溶解在20倍 量二氯甲烷中，冷却到0°C，加入化合物II摩尔质量4. 0倍的十八烷基三甲基 氯化铵，相同温度下缓慢通入氯气，TLC检测反应完全，倾入到亚硫酸钠水溶液中，搅拌，分液，有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后有机相水洗涤，盐水洗涤，
无水硫酸钠干燥，过滤，滤液冷却到-5"C，加入化合物II摩尔质量2倍的哌啶， 反应40分钟，加入稀盐酸洗涤，盐水洗涤，减压蒸干，得到化合物I (Rl为苄 基，R2为氢，R3为二苯甲基，X为氯)，收率85%。 MP 175_179°C 实施例18 26
反应使用溶剂均为原料摩尔量15倍的二氯甲垸，有机碱为哌啶，原料摩尔 量的1. 2倍。具体实验操作同以上实施例。其结果和使用的具体原料等见下表1:
表l
实起始原料卤 素产物施 例RlR2R3X收率 a)
18Ph--H-CH(Ph)2Br2-Br75
19Ph--OMe-CH(Ph)2C12-C190
20Ph--OMe-CH(Ph)2Br2-Br80
214-ClPh-_H-CH(Ph)2C12-C180
22^CNPh-_H-CH(Ph)2C12-Cl83
23PhCH2--H-tBuC12-ci64
244-CNPh--OMe-CH(Ph)2C12-ci86
25PhCH2-_HPhCH2-C12-ci57
26PhOCH2-H--CH(Ph)2C12-C179.权利要求
1.1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法，其步骤包括a、在卤代试剂作用下，1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物(II)与卤素加成反应生成氧杂头孢菌素化合物(III)b、在有机碱作用下，氧杂头孢菌素化合物(III)反应生成1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物(I)其中R1为酰基残基，R2为氢或甲氧基，R3为羧基保护基；卤代试剂为无机盐R4X、有机碱的卤化氢盐R5X或卤代季铵盐 id="icf0003" file="A2009100464780002C3.tif" wi="21" he="19" top= "164" left = "129" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>X代表氯或溴，R4代表铜、铁、锌或镁，R5代表含氮芳香杂环或脂肪族三元胺，R6、R7、R8、R9代表C1～C20的烷烃、C2～C10的不饱和烷烃或C6-C14的芳香烃，R6、R7、R8、R9可相同也可以不同。
2. 如权利要求1所述的l-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法，其特征 在于Ri为苯基、4-甲基苯基、苄基、4-氰基苯基或4-甲氧基苯基。
3. 如权利要求2所述的1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法，其特征 在于！^为苯基、4-甲基苯基或苄基。
4. 如权利要求1所述的1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法，其特征在于R3为二苯甲基、对硝基苄基、苄基或对甲氧基节基。
5. 如权利要求4所述的l-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法，其特征 在于R3为二苯甲基。
6. 如权利要求1所述的l-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法，其特征 在于卤代试剂R4X为氯化铜或溴化铜。
7. 如权利要求1所述的1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法，其特征 在于所说的含氮芳香杂环化合物R5是指吡啶、4-二甲氨基吡啶、2-甲基吡 啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶或吡咯。
8. 如权利要求1所述的l-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法，其特征 在于所说的脂肪族三元胺R5是指三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲 基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶或三丁胺。
9. 如权利要求7所述的l-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法，其特征 在于有机碱的卤化氢盐R5X为吡啶盐酸盐或吡啶氢溴酸盐。
10. 如权利要求1所述的l-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法，其特征 在于所说的卤代季铵盐为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三乙基溴化铵、甲基三乙基溴化铵、十八垸基二甲基苄基氯化铵、 三辛基甲基氯化铵、双葵垸基二甲基氯化铵、十六垸基三甲基溴化铵、十八 烷基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基溴化铵、十四垸基三甲基氯化铵或十四 垸基三甲基溴化铵
11. 如权利要求10所述的1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法，其特征在于所说的卤代季铵盐为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基溴化铵或苄基三乙基氯化铵。
12. 如权利要求1所述的l-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法，其特征 在于步骤a中，卤代试剂的用量为l-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物摩尔 量的O. 1 20.0倍。
13. 如权利要求12所述的l-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法，其特征 在于步骤a中，卤代试剂的用量为1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物摩尔 量的L0 10.0倍。
14. 如权利要求1所述的1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法，其特征 在于步骤a中，卤素的用量为1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物摩尔量的 L0 10.0倍。
15. 如权利要求1所述的1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法，其特征 在于步骤a的反应温度为-3(TC 2(TC。
16. 如权利要求15所述的1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法，其特征 在于步骤a的反应温度为-5。C 5'C。
17. 如权利要求1所述的l-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法，其特征 在于步骤b所说的有机碱为芳香含氮杂环、脂肪族三元胺或脂肪族二元胺 碱性化合物。
18. 如权利要求17所述的1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法，其特征 在于所说的芳香含氮杂环有机碱包括吡啶、4-二甲氨基吡啶、2-甲基吡啶、 2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶和吡咯。
19. 如权利要求18所述的l-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法，其特征 在于所说的脂肪族三元胺有机碱包括三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶和三丁胺。
20. 如权利要求17所述的1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法，其特征 在于所说的脂肪族二元胺有机碱包括乙二胺、丙二胺、丁二胺、哌喷、吗 啉、甲基乙基胺和四氢吡咯。
21. 如权利要求18—19所述的任一 l-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方 法，其特征在于步骤b使用的有机碱是吡啶、哌啶或乙二胺。
22. 如权利要求1所述的1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法，其特征 在于步骤b中有机碱的用量为氧杂头孢菌素化合物摩尔量的1. 0 10. 0倍。
23. 如权利要求22所述的1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法，其特征 在于步骤b中有机碱的用量为氧杂头孢菌素化合物摩尔量的1. 0 2. 0倍。
24. 如权利要求1所述的l-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法，其特征 在于步骤b的反应温度为-3(TC 2CTC。
25. 如权利要求1所述的l-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的制备方法，其特征 在于步骤b的反应温度为-l(TC 5X:。
全文摘要
本发明涉及可用来作为抗微生物的1-氧杂头孢菌素合成用中间体1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物的合成方法技术领域。本发明的方法是在卤代试剂作用下，1-氧杂头孢菌素-3-亚甲基衍生物与卤素加成反应；然后在有机碱作用下生成1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物。本发明的方法避免了光照反应，反应平稳，不会瞬间释放巨大的热量，不需要低温反应，大大降低了危险发生的几率，因此避免了在工业生产中使用昂贵的特殊设备，减少了生产设备投资，在工业生产中具有较大的竞争力。另一方面，该方法由于避免光照反应而变得简单，反而能高产率的得到1-氧杂头孢菌素-3-氯甲基衍生物。
文档编号C07D505/00GK101538274SQ200910046478
公开日2009年9月23日 申请日期2009年2月23日 优先权日2009年2月23日
发明者雄 俞, 刘相奎, 志 胡, 袁哲东 申请人:上海医药工业研究院