专利名称：一种含有α手性的酰胺类化合物的合成方法
技术领域：
本发明是一类具有手性噁唑啉膦配体的铱络合物为催化剂不对称催化氢化 烯酰胺类化合物以合成含有a手性碳的酰胺类化合物中的方法。该类Ir络合物
具有a -手性碳的酰胺类化合物在有机合成中是一类非常有用的化合物，很多 种类的药物中间体活具有生物活性的分子都含有a手性的酰胺片段。(Some examples: C7 e附.Ze". 2005， /5， 5311; 5/oco"/wga e CTze/w. 2006， 77，
1568; / MW. C/jem. 2007， 50， 2399; J 乂w. C/ze附.Soc. 2007, "9， 139;历oorg. Med Ze". 2007, 77, 5614; / Med C/ em. 2007, 50, 5311; J! Ato. iVoa . 2007, 70, 1846; Cte附./"A ￡d 2007, 46, 9275;历oorg. Med C/zem. 2008,
3060.)。手性的酰胺类的化合物也可以通过不同的转化方式转化成其它的含有光 学活性的手性化合物( / X附.C/ze肌Soc, 1982, 7W， 1737; Jm. C/zew. Soa 1994, 776, 9361; (c) i/e/v. CWw. Jc/a 1997，朋,1319; Og.2002，《4583; J! Og. CAem. 2004, 69, 790; ■/ Org.历omo/. CZ em. 2007, 5,1021 )。很多课题组致力于含有 a手性的酰胺类化合物的合成，但是目前的很多方法都是通过手性辅基的方法来 诱导羰基a位的手性，而且由于羰基a位的易消旋化从而导致反应产物高对映选 择性的结果不是很多CZze附./W. ￡d 2005, 4《308; / Xm. Soc. 2006,
4590; Xwgew. ￡d 2008， 47, 1741)。不对称催化氢化是一类非常高
效以及高原子经济性的反应，到目前为止已有很多课题组致力于这方面的工作。 烯烃，酮，亚胺等等很多潜手性的不饱和类化合物均可通过不对称催化氢化得到 手性化合物(T7ze i/cmt/6oo^: o//fo膨ge"eow51场t/rage"加'o", Wiley-VCH: Weinheim: 2007)。其中，手性配体Ir络合物在不对称催化氢化反应中，无论是反应活性还 是不对称诱导的作用都表现出了一定的优异特性"A S"仇Cato/. 2003, 345,
含有噁唑啉的中心手性，具有如下的结构式:
背景技术：
433; Cfe附.i ev. 2005， 705, 3272; C/zew. ￡m / 2006, /2, 3194; )。 a-手性碳的酰胺 类化合物可以通过酰胺类化合物的不对称还原得到，这一类工作目前文献报道很 少(CTze附. / 2007, "， 7162; Reduction of a，P-unsaturated amides to install a chial center of amides with up to 60% ee by using NaBH4 has also been reported: re/ra/^Ao": ^Fwwe" 2003, 7《967)。氢气是一种廉价、洁净的化学原料，其 在反应过程中不会像其它一些反应有大量的废料产生，催化氢化是一类原子经济 性很高的绿色化学反应，且反应产物的后处理非常简洁，与其它化学还原的方法 相比较具有很大的优势。目前文献报道的通过不对称催化氢化的方法合成a手性
酰胺的文献非常少且反应结果并不是很理想，产物的ee值较低(C/^m.五w / 2007, "，7162)。
本发明的目的提供一种含有a手性中心的有光学活性的酰胺类化合物的合 成方法，进一步说是采用手性噁唑啉膦配体的铱络合物不对称催化氢化烯酰胺类 化合物中的方法。是一种方便的高对映选择性的合成含有a手性碳的酰胺类化合 物有效方法。
手性噁唑啉膦配体的铱络合物结构式如下
其中Ri:CM的烷基、苯基或苄基。其中，尤其推荐的d~6的垸基是CH3、 CH(CH3)2、 C(CH3)3或CH2CH(CH3)2 。 n = 0或1。
A^-未取代、单取代或二取代的苯基，所述的取代基是Cw的垸氧基、Cm 的全氟垸基、CM的烷基或卤原子。尤其推荐的是对甲氧基苯基、对三氟甲基 苯基、3， 5 — 二三氟甲基苯基或邻甲基苯基等
发明内容
、B(C6F5V、 PF6-、 BF,、 CF3S031Cr。 4.
X 、、"、
e
7<为^V、或者n^ 。
本发明方法中推荐反应条件手性噁唑啉膦配体的铱络合物，a， |3不饱和烯 酰胺类化合物以及有机溶剂中在0-100atm氢气压力下反应l-48h;推荐l-100atm
氢气压力。
其中，推荐反应物摩尔比为所述的手性噁唑啉膦配体的铱络合物和a， p 不饱和烯酰胺类化合物的摩尔比为0.005-0.05: 1;
'0、
所述手性噁唑啉膦配体的铱络合物的结构式为
RVR3
的a， p不饱和烯酰胺类化合物的结构为 R4 其中，Ri和A^如前所述；
'、广、1
Ar1人一 COD
X—;所述
n=0， 1;
，、
《、
Fe
上/、为
W为Cwo的烷基、芳基或氢； RS为Cwo的垸基、芳基或氢； W为Cwo的烷基芳基或芳甲基；
RS为芳基或CMo的垸基。
本发明方法中，所述的有机溶剂是苯、
甲苯、环己烷、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、二氯甲垸、丙酮、三氯甲垸、正己烷或二氧 六环。
反应产物可以通过柱层析纯化，推荐使用硅胶短柱，用体积比为石油醚/乙 酸乙酯=10/1-1/1洗脱。
方法的优点
1. 氢气是一种廉价、洁净的化学原料，其在反应过程中不会像其它一些反应有
大量的废料产生，催化氢化是一类原子经济性很高的绿色化学反应；
2. 反应操作及产物的后处理非常简洁；
3. 络合物结构较为简单，可以非常方便的合成；
4. 所得手性酰胺的ee值较高；
5. 与手性辅基诱导手性的方法相比所需的手性源量大大降低；
6. 氢化反应在常压的条件下仍然可以顺利发生。
具体实施例方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。 实施例1:手性噁唑啉膦配体的铱络合物在50bar条件下对a， (3不饱和烯酰 胺类化合物的催化氢化
H2 (50bar) 卩r] (5 mol°/" DCM, rt
a:R2= H, R3 = 'Bu， R4 = b: R2 = H， R3 =氾u, R4 c: R2 = H, R3 = ,Bu， R4 R5 = Ph;
d: R2 = H, R3 =氾u, R4
R5 = m-CIC6H4;
e: R2 = H, R3 = ZBu， R4
R5 = p-MeOC6H4;
f: r2 = h, r3 =氾u, r4 :
=旧u, R5 = Ph ; =Bn, R5 = Ph; =naphthalenyl，
=Et,
=Et，
=Et, R5 = Ph;
g: R2 = H, R3 = /Bu， R4 ='卩r, R5 = Ph; h: R2 = H, R3 =氾u， R4 = nBu, R5 = Ph; i: r2 = h, r3 = /Bu, r4 = MeO, r5 = Ph; j: R2 = H, R3 = Bn, R4 = H, R5 = /Pr; k: R2 = H， R3 = Bn, R4 = H， R5 = nPr; I: R2 = H, R3 = Bn， R4 = H, R5 =氾u; m: r2 = h, r3 = Ph， r4 = h， r5 = Me; n: R2 = H， r3 = Ph, R4 = H, R5 = Ph;
将手性噁唑啉膦配体的铱络合物0.002mmol， a， p不饱和烯酰胺类化合物 O.lmmol加入反应管中，加入2ml 二氯甲垸；将反应管放入高压釜中通氢气50bar
7室温搅拌24h后，反应体系过硅胶短柱。所得油状物或白色固体用于进一步的分 析。^NMR确定反应转化率，HPLC得产物ee8/。。
当以la为底物时，反应转化率为100%， ee%96%。 2a:熔点103-105°C;力 NMR (300 MHz, CDC13): 5 7.29-7.14 (m, 5H), 5.24 (brs, 1H)， 2.91-2.84 (m, 3H), 2.69-2.63 (dd, J = 5.7 Hz， 13.5 Hz, 1H), 2.35-2.26 (m， 1H)， 2.00-1.92 (m, 1H), 1.61-1.48 (m, 1H), 1.31-1.30 (m, 1H), 0.88 0, 9H), 0.74-0.68 Cm， 6H); 13C NMR (75MHz, CDC13): S 175.52， 139.89， 128.84， 128.29， 126.20, 46.84, 45.80, 41.76， 30.72， 29.46， 28.06， 20.02， 20.00; IR: 3303， 2955， 2870, 1639, 1554, 1247， 698;质谱 (EI) m/z (相对强度)275 (M+)， 275 (34.07)， 260 (23.98)， 218 (59.15), 204 (83.46)， 184 (16.63), 115 (38.74)， 91 (100), 57 (99.01);质谱高分辨(EI):理论值(Calcd for): C18H29NO [M+] 275.2249，实测值(Found): 275.2248;液相分析OD， 95/5, 1.0 ml/min， 210 nm, t尸6.1 min， t2=8.3 min; [a]20D +54.2 (c 1.12， CH2C12)， 96% ee.
当以lb为底物时，反应转化率为100%， ee%97%。 2b:熔点108-109。C; & NMR (300 MHz, CDC13): S 7.29-7.11 (m, 10H), 5.23 (brs, IH), 3.01-2.89 (m， 3H), 2.77-2.71 (m， 2H)， 2.66-2.50 (m， IH)， 2.30-2.20 (m, IH), 2.15-2.03 (m, IH), 1.86-1.74 (m, IH), 1.62-1.51 (m, IH), 0.76-0.71 (m, 6H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 174.29, 141.54， 139.72, 128.80， 128.33， 128.31， 126.19, 125.86, 49.71, 46.67, 39.32， 34.00, 33.53, 28.25， 19.97, 19.94; IR: 3311， 3029, 2957， 2921， 2870, 1641, 1546, 1252, 747, 699;质i普(EI) m/z (相对强度)309 (M+)， 205 (100)， 309 (5.73), 190 (5.69), 162 (5.84)， 149 (16.79), 131 (23.67)， 117 (19.99)， 105 (25.12), 91 (71.46);高 分辨质谱(EI):理论值C21H27NO [M+] 309.2093,实测值309.2097;液相分析 AD-H, 95/5,1.0 ml/min, 210證,t尸7.3 min, t2=8.4 min; [a]20D +8.7 (c 1.41, CH2C12), 97% ee.
当以lc为底物时，反应转化率为100%， ee%87%。 2c:熔点111-113°C; NMR (300 MHz， CDC13): S 7.84-7.78 (m， 2H)， 7.71-7.67 (m, IH), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.35-7.19 (m， 7H), 4.81 (brs， IH), 3.41-3.27 (m, 2H), 3.15-3.08 (dd, J = 9 Hz， 13.2 Hz, IH), 2.91-2.85 (dd, J = 6 Hz, 13.2 Hz, IH), 2.73-2.59 (m， 3H), 1.34-1.20 (m, IH), 0.50-0.45 (m, 6H); 13C NMR (75MHz, CDC13): 5 173.73, 139.69， 135.70, 133.87, 131.53, 128.99, 128.84, 128.38, 127.41, 127.05， 126.32， 125.88， 125.50， 125.36, 123.42， 51.90, 46.56， 39.30， 35.70, 27.91, 19.69; IR: 3303， 2955， 1638， 1562, 1257,796， 697;质谱(EI) m/z (相对强度)345 (M+), 345 (12.42)， 254 (100)， 204 (73.39), 181 (49.15), 141 (47.63), 131 (13.16), 115 (22.08)， 91 (35.19);高分辨质i普(EI):理 论值:C24H27NO [M+] 345.2093,实测值345.2094;液相分析OD, 95/5, 1.0 ml/min, 210 nm, t尸14.6 min, t2=16.1 min; [a]20D -69 (c 1.635， CH2C12)， 87% ee.
当以Id为底物时，反应转化率为100%， ee% 98%。2d:熔点94-95°C; & NMR (300 MHz, CDC13): 5 7.18-7.14 (m, 3H)， 7.06-7.03 (m， 1H), 5.37 (brs, 1H), 3.06-2.97 (m， 1H), 2.93-2.84 (m， 2H)， 2.70-2.64 (dd, J = 13.5, 5.1Hz， IH)， 2.26-2.18 (m， 1H), 1.78-1.69 (m, IH)， 1.64-1.55 (m, IH)， 1.49-1.22 (m, 3H), 0.93-0.85 (t， J = 7.2 Hz, 3H), 0.77-0.71 (m, 6H); 13C NMR (75MHz, CDC13): S 174.3, 142.1, 134.0, 129.6, 128.9， 127.1,126.3, 50.4, 46.7, 38.9, 35.0, 28.3， 20.8， 19.9， 19.8， 14.0; IR: 3301， 2955， 2928, 2872， 1640, 1552， 700， 684;质i普(EI) m/z (相对强度)281 (M+)， 281 (34.48), 238 (93.29)， 209 (9.44), 125 (100.00), 224(3.53)， 165 (13.16), 41 (50.91);高分辨质 谱(EI):计算值C16H24N0C1 [M+] 281.1546，实测值281.1544;液相分析OD, 95/5， 1.0 ml/min， 210 nm， t尸7.1 min, t2=8.1 min; [a]20D +52.5 (c 1.265， CH2C12), 98% ee.
当以le为底物时，反应转化率为100%， ee%96%。 2e: NMR (300 MHz， CDC13): S 7.09-7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81-6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.24 (brs， IH)， 3.77 (s， 3H)， 2.97-2.92 (m， 2H)， 2.88-2.80 (dd, J = 9.6 Hz, 13.2 Hz， IH)， 2.68-2.61 (dd， J = 5.4 Hz, 13.5 Hz, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 1.76-1.66 (m， 1H), 1.64-1.55 (m， 1H), 1.48-1.22 (m, 3H), 0.92-0.88 (t， J = 6.9 Hz， 3H)， 0.78-0.72 (m, 6H); 13C NMR (75MHz, CDC13): S 174.87, 157.97, 132.17, 129.76， 113.69， 55.18， 50.72， 46.63， 38.49, 34.87, 28.26, 20.78, 19.94, 19.91， 14.03; IR: 3317, 2958, 2873, 1641, 1513， 1246, 1037, 135, 700;质i普(EI) m/z (相对强度)277 (IVT), 277 (26.49), 121 (100)， 234 (42.93), 221 (4,52), 176 (11.00), 161 (17.50), 147 (6.59), 108 (7.43)， 91 (7.59); 质谱高分辨(EI): Calcd for : C17H27N02 [M+] 277.2042, Found: 277.2041; HPLC: OD, 95/5, 1.0 ml/min， 210 nm， ti=8.3 min， t2=9.8 min; [oc]20D +48.5 (c 1.440， CH2C12)， 96% ee.
当以If为底物时，反应转化率为100%， ee% 97%。 2f:熔点80-81°C; & NMR (400 MHz， CDC13): S 7.27-7.23 (m， 2H), 7.19-7.15 (m， 3H), 5.30 (brs, 1H), 2.99-2.87 (m, 3H), 2.73-2.68 (dd, J = 5.6 Hz, 13.6 Hz， IH)， 2.29-2.21 (m, 1H), 1.77-1.68 (m,
91H)， 1.63-1.53 (m, 1H)， 1.48-1.24 (m, 3H), 0.92-0.89 (m, 3H), 0.76-0.71 (m， 6H); "C NMR (100 MHz, CDC13): S 174.75, 140.07, 128.83， 128.29， 126.11, 50.51, 46.65, 39.38， 34.96, 28.24， 20.78, 19.93, 19.91, 14.02; IR: 3306， 2956, 2854， 1641, 1553, 748, 699;质谱(EI) m/z (相对强度)247 (M+)， 247 (31.48), 204 (卯.65), 147 (10.31), 131 (16.05), 105 (11.56), 91 (100), 57 (20.01);高分辨质i普(EI):理论值: C16H25NO[M+] 247.1936，实测值247.1930;液相分析OD， 95/5, 1.0 ml/min， 210 nm， t尸7.7 min， t2=10.6 min; [oc]20D +56 (c 1.19， CH2C12), 97% ee.
当以lg为底物时，反应转化率为100%，ee% 96。/。。2g:熔点70-71°C; iHNMR (400 MHz， CDC13): S 7.27-7.23 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 5.25 (brs， 1H)， 2.94-2.84 (m, 3H), 2.71-2.66 (dd, J = 4.8 Hz， 13.2 Hz, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H)， 1.76-1.69 (m， 1H), 1.64-1.51 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 1H), 0.91-0.88 (t, J = 5.6 Hz， 3H), 0.75-0.70 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDC13): S 174.75， 140.04, 128.82, 128.30, 126.13, 48.53, 46.66, 41.92， 39.67, 28.22， 25.88， 23.20, 22.08， 19.93, 19.91; IR: 3302, 2955, 2869, 1637， 1558， 1259, 699;质i普(EI) m/z (相对强度)261 (W), 261 (34.87), 218 (17.16)， 204 (100)， 189 (6.46), 131 (19.67), 105 (27.75), 91 (99.35);质谱高分辨 (EI):理论值C17H27NO [M+] 261.2093，实测值261.2094;液相分析OD， 95/5， 1.0 ml/min， 210腦，t尸6.7 min, t2=9.1 min; [oc]20D +49 (c 1.185， CH2C12)， 96% ee.
当以lh为底物时，反应转化率为100。/()，ee。/Q96。/。。2h:熔点81-83°C; iHNMR (400 MHz, CDC13): 5 7.27-7.23 (m， 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 5.30 (brs, 1H), 2.99-2.87 (m， 3H)， 2.73-2.68 (dd, J = 5.6 Hz, 13.6 Hz, 1H), 2.27-2.20 (m， IH)， 1.76-1.68 (m, 1H), 1.61-1.53 (m， 1H), 1.49-1.43 (m， IH)， 1.34-1.27 (brs, 6H), 0.88-0.85 (m, 3H), 0.76-0.71 (m， 6H); 13C NMR (100 MHz, CDC13): 5 174.76， 140.09， 128.82， 128.27, 126.09, 50.71,46.64， 39.39, 32.80, 31.77, 28.24， 27.31， 22.50,19.93, 19.91,13.96; IR (thin film): 3302, 2963, 2870, 1642, 1551， 1261， 745， 700;质i普(EI) m/z (相对强 度)275 (M+), 275 (38.31)， 218 (20.08), 204 (95.25)， 184 (8.36)， 131 (17.24)， 105 (17.80), 91 (100)， 57 (35.11);高分辨质谱(EI):计算值C18H29NO[M+] 275.2249, 实测值275.2250;液相分析OD, 95/5, 1.0 ml/min, 210 nm, t产7.2 min, t2=9.1 min; [a]20D +43.2 (c 1.33, CH2C12), 95% ee.
当以li为底物时，反应转化率为100%, ee%96%。 2i: NMR (300 MHz, CDC13): S 7.30-7.18 (m， 5H), 6.04 (brs, 1H), 3.48-3.45 (m， 2H)， 3.33 (s, 3H),
103.08-2.94 (m， 3H)， 2.80-2.73 (dd, J = 7.8 Hz, 13.5 Hz， 1H)， 2.64-2.55 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 1H), 0.83-0.79 (m, 6H); 13C NMR (75MHz, CDC13): S 173.39, 139.28, 128.卯，128.39, 126.26， 72.54， 58.89, 49.54, 46.62, 34.98, 28.27, 19.91， 19.88; IR: 3304, 2959, 2826, 1647, 1556， 1121, 745, 700;质i普(EI) m/z (相对强度)249 (M+), 249 (35.78), 204 (100), 145 (28.64)， 131 (26.76)， 117 (32.41)， 91 (66.76)， 218 (5.51); 高分辨质谱(EI):理论值C15H23N02 [M+] 249.1729,实测值249.1726;液相分 析OD, 95/5， 1.0 ml/min， 215 nm, t尸8.9 min, t2=11.9 min; [a]20D +23.5 (c 1.325， CH2C12)， 95% ee.
当以lj为底物时，反应转化率为100%， ee%93%。 2j: NMR (300 MHz, CDC13): S 7.36-7.24 (m， 5H), 5.91 (brs, 1H), 4.43-4.41 (d， J = 5.7 Hz， 2H), 2.36-2.25 (m， IH)， 1.67-1.53 (m, 2H), 1.28-1.19 (m, IH)， 1.15-1.13 (d, J = 3.9 Hz, 3H)， 0.90-0.86 (m, 6H); 13C NMR (75MHz, CDC13): S 176.65, 138.47, 128.62, 127.67, 127.37, 43.36, 43.29, 39.37, 25.73, 22.56, 18.17; IR: 3300, 3031, 2962, 2933， 2871， 1644， 1455, 1252, 698;质谱(EI) m/z (相对强度)219 (M+), 91 (100), 204 (3.41), 176 (12.17)， 163 (67.71)， 106 (20.57);高分辨质谱(EI):理论值C14H21NO [M+] 219.1623，实测值219.1626;液相分析IC, 90/10， 0.7 ml/min， 214 nm， t尸13.8 min, t2=15.0 min; [a]20D +12.8 (c 0.775， CH2C12), 94% ee.
当以lh为底物时，反应转化率为100%， ee%84%。 2h: & NMR (400 MHz, CDC13): 5 7,34-7.25 (m, 5H), 5.91 (brs， 1H), 4.48-4.38 (m， 2H), 2.24-2.16 (m, IH)， 1.71-1.62 (m, IH)， 1.43-1.35 (m， 1H), 1.31-1.23 (m， 4H)， 1.16-1.14 (d， J = 7.2 Hz, 3H), 0.89-0.86 (t, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (100MHz, CDC13): S 176.53, 138.52， 128.61， 127.69, 127.36， 43.34, 41.56， 34.02, 29.65， 22.63， 17.87， 13.93; IR: 3285, 2959, 2927， 2856， 1637， 1536， 1454， 1241, 695;质i普(ESI) m/z: 220.1 (M+H+), 242.2 (M+Na+);高分辨质谱(ESI):理论值C14H22NO [M+H+] 220.16959，实测 值220.16863;液相分析IC， 90/10, 0.7 ml/min， 214 nm， t产19.3 min， t2=20.7 min; [a]20D +10.7 (c 0.82, CH2C12)， 840/0 ee.
当以li为底物时，反应转化率为100%， ee%87%。 2i: & NMR (400 MHz， CDC13): S 7.34-7.26 (m, 5H)， 5.88 (brs, IH)， 4.48-4.39 (m， 2H)， 2.21-2.12 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.44-1.35 (m， 1H), 1.15-1.13 (m， 5H), 0.87-0.85 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (100MHz, CDC13): S 176.52, 138.52, 128.62,127.72, 127.38, 43.35， 41.84， 36.62， 32.17, 28.03, 22.49， 22.47， 17.91; IR: 3284, 3029， 2959, 2872, 1641, 1550, 1454， 1246， 743, 695;质谱(ESI) m/z: 234.1 (M+H+), 256.2 (M+Na+);高分辨质谱(ESI): Calcd for : C15H24NO [M+H+] 234.18524, Found: 234.18458;液相分析IC， 90/10， 0.7 ml/min, 214 nm, t尸16.7 min， t2=18.4 min; [a]20D +7.6 (c 0.955, CH2C12)， 87% ee.
当以lj为底物时，反应转化率为100%， ee%93%。 2j: }H NMR (300 MHz, CDC13): S 7.36-7.24 (m， 5H), 5.91 (brs， 1H), 4.43-4.41 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.36-2.25 (m, 1H), 1.67-1.53 (m, 2H)， 1.28-1.19 (m, 1H), 1.15-1.13 (d, J = 3.9 Hz, 3H)， 0.90-0.86 (m， 6H); 13C NMR (75MHz, CDC13): S 176.65, 138.47, 128.62, 127.67, 127.37, 43.36， 43.29, 39.37， 25.73， 22.56, 18.17; IR: 3300, 3031， 2962， 2933, 2871, 1644， 1455， 1252, 698;质谱(EI) m/z (相对强度)219 (M+), 91 (100), 204 (3.41)， 176 (12.17), 163 (67.71), 106 (20.57);高分辨质谱(EI): Calcd for : C14H21NO[M+] 219.1623， Found: 219.1626; HPLC: IC， 90/10， 0.7 ml/min, 214 nm， t尸13.8 min, t2=15.0 min; [a]20D +12.8 (c 0.775， CH2C12)， 94% ee.
当以lk为底物时，反应转化率为100%， ee%84%。 2k: & NMR (400 MHz, CDC13): S 7.34-7.25 (m， 5H), 5.91 (brs， IH)， 4.48-4.38 (m, 2H), 2.24-2.16 (m， 1H), 1.71-1.62 (m, IH)， 1.43-1.35 (m， IH)， 1.31-1.23 (m, 4H), 1.16-1.14 (d, J = 7.2 Hz， 3H)， 0.89-0.86 (t, J = 6.4 Hz， 3H); 13C画R (100MHz, CDC13): 5 176.53， 138.52, 128.61, 127.69, 127.36， 43.34， 41.56, 34.02, 29.65, 22.63, 17.87, 13.93; IR: 3285, 2959, 2927, 2856, 1637， 1536, 1454, 1241， 695;质谱(ESI) m/z: 220.1 (M+H+), 242.2 (M+Na+);高分辨质谱(ESI): Calcd for : C14H22NO [M+f] 220.16959， Found: 220.16863; HPLC: IC, 90/10, 0.7 ml/min, 214證，t产19.3 min， t2=20.7 min; [ct]20D +10.7 (c 0.82, CH2C12), 84% ee.
当以ll为底物时，反应转化率为100%， ee%87%。 21: ^NMR (400 MHz, CDC13): 5 7.34-7.26 (m, 5H), 5.88 (brs， IH)， 4.48-4.39 (m, 2H)， 2.21-2.12 (m, 1H), 1.70-1.61 (m， 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.44-1.35 (m， 1H), 1.15-1.13 (m， 5H)， 0.87-0.85 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (100MHz, CDC13): 5 176.52, 138.52， 128.62, 127.72,127.38， 43.35,41.84, 36.62, 32.17,28.03， 22.49， 22.47,17.91; IR: 3284， 3029: 2959, 2872， 1641, 1550, 1454, 1246, 743, 695;质谱(ESI) m/z: 234.1 (M+H+)，
12256.2 (M+Na+);高分辨质谱(ESI): Calcd for : C15H24NO [M+H+] 234.18524, Found: 234.18458; HPLC: IC， 90/10， 0.7 ml/min， 214腦，t尸16.7 min, t2=18.4 min; [oc]20D +7.6 (c 0.955， CH2C12)， 87% ee.
当以lm为底物时，反应转化率为100%， ee% 95%。 2m: ^NMR(300 MHz, CDC13): S 7.56-7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H)， 7.34-7.29 (m, 2H)， 77.12-7.07 (m, IH), 2.30-2.21 (m, IH)， 1.82-1.70 (m, IH), 1.56-1.45 (m, IH), 1.24-1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H)， 0.99-0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HPLC: OD, 95/5, 1.0 ml/min， 210證，t尸22.55 min， t2=25.53min; [a]20D +40.2 (c 1.215，丙酮)，94% ee.
当以ln为底物时，反应转化率为100%， ee%96%。 2n: & NMR (300 MHz， CDC13): 5 7.36-7.19 (m， 9H)， 7.10-7.05 (m, IH), 6.85 (brs, IH), 3.08-3.00 (m, IH), 2.81-2.74 (m, IH), 2.65-2.53 (m， IH), 1.30-1.38 (d， J = 6.9 Hz, 3H); HPLC: OD, 90/10， 1.0 ml/min， 210 nm, t尸11.5 min, t2=15.1min; [a]20D +145.2 (c 1.035, CH2C12), 90% ee.
实施例2:手性噁唑啉膦配体的铱络合物在常压条件下对a， p不饱和烯酰 胺类化合物的催化氢化
将手性噁唑啉膦配体的铱络合物0.003rnrno1， a， p不饱和烯酰胺类化合物 O.lmmol加入反应管中，加入2ml二氯甲垸；通氢气室温搅拌24h后，反应体系 过硅胶短柱。所得油状物或白色固体用于进一步的分析。^NMR确定反应转化 率，HPLC得产物eeQ/。。
当以lm为底物时，反应转化率为100%， ee%98%。 2m: if! NMR (300 MHz， CDC13): 5 7.56-7.53 (d， J = 7.8 Hz, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 77.12-7.07 (m, IH)， 2.30-2.21 (m, IH)， 1.82-1.70 (m, IH), 1.56-1.45 (m, IH), 1.24-1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H)， 0.99-0.94 (t, J = 7.5 Hz， 3H); HPLC: OD, 95/5， 1.0 ml/min, 210 nm， t尸22.55 min， t2=25.53min; [a]20D +40.2 (c 1.215，丙酮)，94% ee.
当以ln为底物时，反应转化率为100%， ee%97%。 2n: ^ NMR (300 MHz, CDC13): S 7.36-7.19 (m, 9H), 7.10-7.05 (m, IH), 6.85 (brs, IH), 3.08-3.00 (m, IH), 2.81-2.74 (m, IH), 2.65-2.53 (m， IH)， 1.30-1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H); HPLC: OD， 90/10, 1.0 ml/min, 210 nm， t尸11.5 min， t2=15.1min; [a]20D +145.2 (c 1.035， CH2C12), 90% ee.
权利要求
1. 一类含有α手性中心的有光学活性的酰胺类化合物的合成方法，其特征是在有机溶剂中、0-100℃和0-100atm氢气压力下，具有手性噁唑啉膦配体的铱络合物为催化剂，催化氢化α，β不饱和烯酰胺类化合物反应1-48h；所述的具有手性噁唑啉膦配体的铱络合物和α，β不饱和烯酰胺类化合物的摩尔比为0.005-0.05∶1；所述的具有手性噁唑啉膦配体的铱络合物催化剂的结构式为其中，n＝0或1；R1＝C1～6的烷基、苯基或苄基；Ar1＝未取代、单取代或二取代的苯基，所述的取代基是C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基或卤原子；或者B(C6F5)4-、PF6-、BF4-、CF3SO3-或Cl-；所述的α，β不饱和烯酰胺类化合物的结构为R2为C1～10的烷基、芳基或氢；R3为C1～10的烷基、芳基或氢；R4为C1-10的烷基芳基或芳甲基；R5为芳基或C1～10的烷基。
2. 如权利要求1中所述的方法，其特征是所述的有机溶剂是苯、甲苯、环己垸、 石油醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、二氯甲垸、丙酮、三氯 甲垸、正己垸或二氧六环。
3. 如权利要求1中所述的方法，其特征是所述的A^取代基是对甲氧基苯基、对 三氟甲基苯基、3， 5 — 二三氟甲基苯基或邻甲基苯基。
4. 如权利要求1中所述的方法，其特征是所述的压力为l-100atm氢气压力。
5. 如权利要求1中所述的方法，其特征是所述的所述的a手性中心的有光学活性的酰胺类化合物具有如下结构 R4 其中，f为Cwo的垸基、芳基或氢；RS为Cno的垸基、芳基或氢；W为Cwo的烷基芳基或芳甲基；RS为芳基或Cwo的垸基。
全文摘要
本发明包括一类已知的具有手性噁唑啉膦配体的铱络合物在不对称催化氢化烯酰胺类化合物以合成含有α手性碳的酰胺类化合物中的应用。该类铱络合物含有噁唑啉的中心手性，具有如右的结构式。
文档编号C07C231/12GK101486663SQ20091004608
公开日2009年7月22日 申请日期2009年2月11日 优先权日2009年2月11日
发明者侯雪龙, 吕伟静 申请人:中国科学院上海有机化学研究所