专利名称：一种光学活性2-(2-硝基-乙基)-吡咯、合成方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种2- (2-硝基-乙基)吡咯化合物，系由手性磷酸催化的硝基烯 烃和吡咯化合物进行傅克反应高效率高对映选择性地合成2- (2-硝基-乙基)-吡 咯化合物。
背景技术：
近年来，有机小分子催化由于其合成容易，结构修饰方便，无重金属残留等 优点在全世界范围内引起了学术界和工业界的广泛关注[(a) Seayad, J.; List, B. Og. 5/o附o/. Cfem. 2005， _5， 719-724. (b) Dalko, R I.; Moisan, L. CTze附./脱
￡d 2004， 43, 5138-5175.]，其中由手性磷酸作为催化剂来实现的不对称催化在近 三年来更是取得了迅速的发展[(a) Q. Kang， Z.-A. Zhao, S.-L. You, / 乂m. C/jew.
2007, "9， 1484-1485. (b) Q. Kang， X,J. Zheng， S,L. You, C/ ew.五^: 2008, ",3539-3542. (c) J. Itoh， K. Fuchibe, T. Akiyama, C/ em. 2008, "0,
4080-4082;CT ew. 五d 2008, 47, 4016-4018. (d) X.-W. Wang， C. M. Reisinger, B. List, J 乂肌CAem. 2008, 7卯，6070-6071. (e) Q.-S. Guo, D,M. Du, J,X. Xu， C/zem. /加.￡d 2008, 47， 759-762.]，在这一领域中，我们发展了由
手性磷酸催化的硝基烯烃和吡咯化合物的傅克反应，该反应可以高效率高对映选 择性的合成2- (2-硝基-乙基)-吡咯化合物，而这一类化合物广泛存在于天然产 物和药物中[(a) Fu"rstner, A.; Radkowski, K.; Peters, H.CAem., /抓2005: 4《2777-2781. (b) Fttrstner, A.爿"gew. C/^附.，/抓￡d 2003， 42, 3582-3603. (c) Johnson, J. A.; Ning， L.; Sames， D. 乂 ^肌Oze/w. 2002, "4, 6900-6903. (d) Baran， P. S.; Richter， J. M.; Lin, D. W.Oze附.'/加.￡d 2005, ", 609-612. (e) O'Connor, S. E.; Maresh， J. J. A/af.2006, 23, 532-547.]。目前文献中有效 的对硝基烯烃和吡咯不对称加成反应的报道还比较少，其中几例较好的结构都使 用了金属络合物催化剂[(a) B. M. Trost, C. Miiller，爿m. C/ze附.Soc. 2008, 730,
52438. (b) H. Liu, S.-F. Lu, J. Xu， D.-M. Du, Oze附.2008, 3, 1111]。因而发展 一种操作方便，环境友好，而且高效率高对映选择性的合成2- (2-硝基-乙基)-吡咯化合物的方法是这方面的重点和难点。本发明人发展的利用手性磷酸这一有 机小分子催化剂，在数分钟到数小时内催化这一反应，对合成此类化合物有着重 要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种2- (2-硝基-乙基)-吡咯化合物；
本发明的目的或提供一种有效的合成上述2- (2-硝基-乙基)-吡咯化合物的 方法；
本发明另外一个目的是提供一种上述2- (2-硝基-乙基)-吡咯化合物的用途，
可以用于合成如下结构式的化合物 R8 ，该化合物经简单还原硝基为
氨基后，能用于合成光学活性的P-氨基酸衍生物。
本发明的2- (2-硝基-乙基)-吡咯化合物，具有如下结构式
力2N ，其中Ri任意选自H、 Ac、 Boc、 Bz、 Fmoc、 Troc或C1—C16 的垸基；r3、 r4或R5任意迭自H、 F、 Cl、 Br、 I、 C1-C16的烃氧基、C1-C16 的烷基、C2—C16烯基、C2—C16炔基、C3-C16环烷基、节基或氨基；R6、 117或
RS任意选自H、 Cl-C16的烷基、杂芳环、 R12 取代的芳基，其中R9、
Rio、 Rii、 r12或r13任意迭自h、 f、 Cl、 Br、 I、 C1-C16的烃氧基、Cl—C16的
烷基、C2-C16烯基、C2-C16炔基、C3-C16环烷基、节基、氨基或共轭芳基；
其中；所述的共轭芳基为萘基、蒽基或菲基；所述的芳基为苯基或萘基；所述的
杂环基为C5 C10的含N,O,S的杂环基；Ac代表乙酰基、Boc代表叔丁氧羰基、
6Bz代表苯甲酰基、Fmoc代表苑甲氧羰基、Troc代表2，2，2-三氯乙氧羰基。
本发明的2- (2-硝基-乙基)-吡咯化合物是以硝基烯烃和吡咯化合物为原料, 在有机溶剂的存在下，以手性磷酸为催化剂反应制得，可用如下反应式表示
(R2 = H)
该反应的进一步的描述是在有机溶剂中和温度为-78'C至100°C，硝基烯烃和 吡咯化合物为原料，以手性磷酸为催化剂反应3分钟一48小时；所述的硝基烯 烃、吡咯化合物、手性磷酸的摩尔比为1: 1一10: O.OOOl — l，推荐反应的摩尔
比为硝基烯烃吡咯化合物手性磷酸=1: 1-4: 0.001-0.1。推荐反应温度为
-50。C至30。C。
R4 R3
吡咯化合物的结构式为 R1 ，其中rm壬意选自H、 Ac、 Boc、
Bz、 Fmoc、 Troc、 C1-C16的烷基；R2为H; R3， R4或R5.任意选自H、 F、 Cl、 Br、 I、 Cl—C16的烃氧基、Cl—C16的烷基、C2—C16的烯基、C2—C16的炔基、
R6
r7 N02
C3-C16的环垸基、苄基、氨基；硝基烯烃的结构式为 R8 ， R6、 R7、
R8任意选自H、 Cl-C16的垸基、杂芳环、 R12 取代的芳基；其中R9、
Rio、 Rii、 Ri2或Ri3任意选自h、 f、 Cl、 Br、 i、 C1—C16的烃氧基、C1-C16的
烷基、C2-C16的烯基、C2-C16的炔基、C3-C16的环垸基、苄基或氨基，也可
以为共轭芳基；所述的Ac、 Boc、 Bz、 Fmoc、 Troc和共轭芳基如前所述。
催化剂的结构通式为(为任意光学纯的结构，不受图示所限)
7基、三(C1—C16烷基)硅基或三芳基硅基、 R12 取代的芳基或共轭芳 基。其中所述的共轭芳基同前所述。
本发明中所提到的垸基，烃氧基等，除非另外说明，均推荐碳数为1 16 的基团，进一步推荐碳数为1 10的，尤其推荐碳数为1 4的。烯基、炔基的 碳数为2 16的基团、进一步推荐碳数为2 10的，尤其推荐碳数为1 4的。 本发明中所提到的环垸基，除非另外说明，均指碳数为3 16的基团，进一步推 荐碳数为3~10的，尤其推荐碳数为3 7的。本发明中所提到的芳基，除非另 外说明，均指苯基或萘基，推荐为苯基。所述的杂环基为C5 C10的含N,O，S 的杂环基。
本发明方法中，所述水为蒸馏水。所述有机溶剂可以是极性或非极性溶剂。 如苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲 烷、甲苯、二甲苯、环己烷、正己焼、正庚垸、二垸六环、乙腈等。
采用本发明方法所得产物可以经过重结晶，薄层层析，柱层析，舰蒸馏等方法 加以分离。例如用薄层层析和柱层析方法，所用的展开剂为极性溶剂与非极性溶 剂的混合溶剂。推荐溶剂可为异丙醇一一石油醚，乙酸乙酯一_石油醚，乙酸乙 酯一一正己烷，异丙醇—一乙酸乙酯一一石油醚，二氯甲烷一一石油醚等混合溶 剂，其体积比可以分别是极性溶剂非极性溶剂=1: 0.1—500。例如乙 酸乙酯石油醚=1: 0.1—50，异丙醇石油醚-l: 0.1 — 500。本发明提供了一种有效的由手性磷酸作为催化剂，由硝基烯烃和吡咯化合物 高效率高对映选择性的合成2- (2-硝基-乙基)-吡咯化合物的方法。该合成方法
催化剂相对易得、催化活性高、底物适用范围广、产物对映选择性高，可适用于 多种不同类型的吡咯类化合物和硝基烯烃类化合物，反应条件温和，操作简便。 另外，反应中无需加入任何金属盐类化合物，从而有利于药物的生产和处理。且
反应的产率也较好(一般为85%—98%)，对映选择性高(一般为87%—97%)。 本发明中所得的2- (2-硝基-乙基)-吡咯化合物的另一用途可以用于合成如
的垸基、取代的硅基、取代的芳基或共轭芳基。可用如下方程式表示:
和芳基上的取代基以及共轭芳基如前所述。该化合物经简单还原硝基为氨基后， 能用于合成光学活性的P-氨基酸衍生物。
具体实施例方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例l:手性磷酸的制备
室温氩气保护下，在一干燥的反应管中将BINOL的衍生物(0.5mmo1 )溶 于lmL千燥的吡啶中，在快速搅拌的条件下，将(l.Ommol)的三氯氧磷缓慢 的滴加到体系中，室温搅拌3个小时。1 mL水缓慢的滴加到体系中，再在室温 搅拌30分钟。加入二氯甲烷溶解，用1N盐酸水溶液(10mLX3)洗涤，有机 层用无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，残留物柱层析分离得产物。
(S)-3，3'-[3，5-二(三氟甲基)苯萄2-l，l'-联二萘酚磷酸 (S)-3，3'-[3，5-Bis(trifluorome也yl)phenyl2-l，r誦binaphrtiyl phosphate
0' * R6
下结构化合物:
，其中R"如前所述，RW任意选自H、 C1-C16固体，89%产率(yield)。IR(压膜法)1620, 1501,1474， 1379,1325, 1281,1246， 1178, 1140, 1109， 1084， 1024, 988， 964, 891, 870, 867 cm-1. NMR (400 MHz, CDC13) S-8.01 (s, 8 H), 7.61-7.58 (m, 4 H), 7.42-7.39 (m, 4 H). 31P NMR (189 MHz, CDC13) S= 4.61. 13C NMR (100 MHz, CDC13) S= 143.5 (d, JP.C=9.3 Hz)， 138.6, 132.3， 132.0, 131.4, 131.4 (q， Jc-产33.4 Hz), 131.1 (d， JP_C=3.1 Hz)， 129.9,128.7， 127.6， 127.1， 126.8, 123.1 (q， JC-F=272.9 Hz), 122.5 (d， JP-C= 1.9 Hz)， 121.5. 19F NMR (376 MHz, CDC13) S= 96.3.
实施例2:手性磷酸催化的吡咯类化合物对硝基烯烃的加成反应
在一干燥的反应管中依次加入(手性)磷酸化合物(0.0015 mmol),吡咯类 化合物(0.45mmol)，苯/二氯甲垸0.6mL及4A分子筛(50-100mg)，在常温搅 拌下，慢慢滴加硝基烯烃化合物(0.30 mmol)(溶于0.6 mL苯/二氯甲烷)2小时 滴完，柱层析分离得产物。
Pl: 2- (2-硝基-l-苯乙基)-吡咯
Pl: 2-(2-nitro-l-phenyle也yl)-lZT-pyrrole
z^NH ^ Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1， v/v);褐色固体；94% yield, 89%
02N 4.86 -4.89 (m, 1H), 4.96 (dd， /= 11.9Hz, 7.3Hz, 1H), 6.06-6.08 (m, 1H), 6.14-6.17 (m, 1H), 6.65-6.67 (m, 1H)， 7.20-7.24 (m, 2H), 7.27 -7.36 (m， 3H)， 7.82 (br, 1H); 13C NMR (100 MHz， CDC13) S 42.9， 79.2, 105.8, 108.6, 118.2, 127.9 (2 C), 128.1,128.9， 129.2 (2 C), 137.9; IR (压膜法)3426, 3030， 2917, 2360， 1958, 18卯: 1814， 1552, 1430, 1378， 1196, 1120， 1097， 1032， 725 cm4;高分辨质谱计算值
ee;力NMR (400 MHz, CDC13) S 4.78 (dd， 《/= 11.9 Hz， 7.6Hz， 1H):
10(C12H12N202)"!/z 215.0821实测值附々215.0824;手性测试条件OD-H(25 cm), 正己烷/异丙醇=80 / 20, 1.0 mL/min.1， ？i = 254 nm, t (major) = 13.61 min， t (minor) = 16.36 min.
P2: 2-(2-硝基-l-对甲苯基乙基)-吡咯 P2: 2-(2-nitro-l-p-tolylethyl)-li/-pyrrole
Rf= 0.40 (二氯甲垸/石油醚=1/1, v/v);褐色固体；91% yield, 卯％ ee; & NMR (400 MHz, CDC13) S 2.34 (s, 3H)， 4.78 (dd, / = 11.2Hz, 7.7 Hz, IH)， 4.84 -4.89 (m， IH)， 4.98 (dd， 《/= 11.2Hz， 6.5 Hz， IH)， 6.08 (s， 1H), 6.15-6.18 (m, 1H), 6.67-6.69 (m, 1H), 7.10-7.18 (m， 4H)， 7.83 (br， 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) S 21.0， 42.5, 79.3, 105.6， 108.6， 118.0, 127.8, 129.1 (2 C)， 129.8 (2 C), 134.8, 137.9; IR (压膜法)3388, 2919， 1546， 1513, 1430, 1378, 1195， 1123， 1034 cm";高分辨质谱计算值 (C13H14N203)w/z 230.1055.实测值m/z 230.1058;手性测试条件OC-H(25 cm), 正己烷/异丙醇=95 /5, 0.8 mL/min-1， X = 254 nm, t (major) = 51.71 min, t (minor) =54.67 min.
P3: 2-(l-(2-甲氧基苯基)-2-硝基乙基)-吡咯
P3: 2-(l-(2誦methoxyphenyl)墨2-nitroethyl)-l好-pyrrole
Rf= 0.40 (二氯甲垸/石油醚=1/1， v/v);黄色液体；90% yield, 83% ee; & NMR (400 MHz, CDC13) 5 3.89 (s, 3H)， 4.89 (dd, /= 10.8 Hz, 6.5 Hz， 1H), 4.94 (dd， /= 10.8 Hz， 5.0 Hz， 1H), 5.18-5.22 (m， IH)， 6.07-6.09 (m, IH)， 6.11-6.13 (m, IH)， 6.65-6.66 (m, 1H), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.03-7.05 (m, 1H), 7.23-7.27 (m， 1H), 8.25 (br, 1H); 13C NMR (100 MHz， CDC13) S 38.1， 55.6, 77.7， 106.0， 108.4， 111.2, 121.3， 126.3， 129.0, 129.1, 129.2,156.6; IR (压膜法)3430, 2941, 2361, 1600， 1552， 1493, 1378， 1245， 1122, 1028， 912, 800， 726 cm";高分辨质谱计算值(C13H14N203) w/z 246.1004.实测值 w/z 246.1003;手性测试条件AD-H(25 cm),正己烷/异丙醇=95 /5, 1.0 mL/min-1， X = 254 nm, t (major) = 18.7 6 min, t (minor) =22.47 min.
11P4: 2-(l-(3-溴苯基)-2-硝基乙基)-吡咯
P4: 2-(l-(3-bromophenyl)-2-nitroethyl)-l好-pyrrole
R产0.40 (二氯甲垸/石油醚=1/1, v/v);黄色固体；91% yield, 85% ee; NMR (400 MHz, CDC13) S 4.74-4.80 (m, 1H), 4.82-4.87 (m, 1H), 4.92-4.98 (m, 1H), 6.06-6.08 (m， 1H)， 6.15-6.18 (m, 1H), 6.68-6.71 (m, 1H)， 7.14-7.25 (m, 2H), 7.36-7.44 (m, 2H)， 7.90 (br, 1H); 13C NMR (100 MHz， CDC13) S 42.4， 78.8， 106.0， 108.8, 118.5， 123.1, 126.5, 128.0, 130.7， 130.9， 131.3, 140.3; IR (压膜法)3433,2918 1552, 1474， 1430， 1377, 1195, 1098, 1074, 1034， 998， 883, 790， 726 cm";高分辨质 谱计算值(C12HuBrN202) m/z 294.0004.实测值附/z 294.0007;手性测试条件 OD-H(25 cm),正己烷/异丙醇=90/10， 0.8 mL/min-1，入=254 nm， t (major)= 34.57 min， t (minor) = 47.81 min.
P5: 2-((l-环己基)-2-硝基乙基)-吡咯
P5: 2-(l-cyclohexyl-2-nitroethyl)陽l乐pyrrole
Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1， v/v);黄色固体；96% yield, 80% ee; 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.90-1.31 (m， 5H), 1.54-1.78 (m, 6H)， 3.34 (dt, 9.2 Hz, 6.3Hz, IH)， 4.58 (dd， /= 12.6 Hz， 9.2 Hz,
1H), 4.69 (dd, J = 12.6 Hz, 5.9 Hz, 1H), 5.95-5.97 (m, 1H), 6.14-6.16 (m, IH)， 6.67-6.68 (m, 1H), 8.05 (br, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) S 26.0 (2 C)， 26.1， 30.0, 31.1, 40.6, 43.5, 78.1， 106.0， 108.6, 117.0,128.9; IR (压膜法) 3418， 2928， 2854, 1556,1450, 1380， 1272， 1199， 1098， 1030， 912, 793， 721 cm-1;高 分辨质谱计算值(C12H18N202)m/z 222.1368.实测值m/z 222.1370;手性测试条 件OD-H(25 cm)，正己烷/异丙醇=95 / 5,1.0 mL/min-1, X = 254 nm, t (major)= 20.70 min, t (minor) = 22.50 min.
P6: 2-(l-(硝基甲基)-丁基)-吡咯
P6: 2隱(l-(nitrome也yl)butyl)-l乐pyrrole
Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1, v/v);无色液体；90% yield, 85%
02N
12ee; 'H NMR (400 MHz, CDC13) S 0.91(t, J = 7.3 Hz, 3H)， 1.24-1.42 (m， 2H),
I. 59-1.74 (m, 2H)， 3.49-3.57 (m, IH)， 4.49 (dd， 11.5Hz, 6.8 Hz, 1H), 4.54
II. 5 Hz， 5.9 Hz, 1H), 6.00-6.02 (m, 1H), 6.15-6.17 (m， 1H), 6.68-6.70 (m， 1H), 8.15 (br， 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) S 13.7, 20.1， 34.4, 37.2, 80.4, 105.3， 108.6, 117.3,129.9; IR (压膜法)3418， 2961, 2874， 1552, 1467, 1430， 1381, 1197， 1126， 1031， 796, 722 cm";高分辨质谱计算值(C9H14N202) w々182.1055.实测值/n/z 182.1056;手性测试条件OD-H(25 cm),正己烷/异丙醇=98/2, 0.8 mL/min-1, X = 254 nm, t (major) = 43.19 min, t (minor) = 46.08 min.
P7: 2-(2-甲基-l-(硝基甲基)丙基)-吡咯
P7: 2-(3-methyl-l-nitrobutan-2-yl)-lZT-pyrrole
Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1, v/v);无色液体；91% yield, 81% ee; NMR (400 MHz, CDC13) 5 0.90 (d, ■/= 6.7 Hz, 3H)， 0.97 (d, / 。2N = 6.7 Hz, 3H), 1.89-2.02 (m, IH)， 3.35 (dt， J= 9.1 Hz， 6.3 Hz, 1H),
4.59 (dd, /= 12.7 Hz, 9.1 Hz, IH)， 4.67 (dd, /= 12.6 Hz, 6.1 Hz， IH)， 5.97-5.99 (m， 1H), 6.15-6.17 (m， 1H), 6.67-6.69 (m， 1H)， 8.07(br， 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) S 19.4, 20.6， 30.8， 44.1, 78.3, 106.0， 108.5, 117.0, 128.5; IR (压膜法)3419, 2964, 1552, 1470， 1433, 1381, 1200, 1097, 1032， 793， 721 cm-1;高分辨质谱计算值 (C9Hi4N202) m/z 182.1055.实测值aw/z 182.1056;手性测试条件OJ-H(25 cm)， 正己烷/异丙醇=90 / 10， 1.0 mL/min-1, X = 254 nm， t (major) = 17.57 min, t (minor) =19.61 min.
P8: 2-(2-硝基-l-(2-噻吩基)乙基)-吡咯
P8: 2隱(2-nitro-l-(thiophen扁2-yl)ethyl)-l开-pyrrole
S、 R产0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1, v/v);褐色液体；95%yield, 92%
<formula>formula see original document page 13</formula> ee; ^ NMR (400 MHz, CDC13) S 4.81 (dd, /= 12.9 Hz， 8.0 Hz， 1H),
02n 4.91 (dd， j = 12.9 hz, 7-5 Hz, 1H)， 5.18 (t, J = 7.8 Hz， 1H)，
6.08-6.10 (m， 1H), 6.15-6.17 (m, 1H), 6.68 (td, /= 2.7 Hz， 1.5 Hz， IH)， 6.92 (ddd， /=
3.5 Hz, 1.3 Hz, 0.8 Hz, IH)， 6.95 (dd， /= 5.1 Hz， 3.5 Hz， 1H), 7.23 (dd, ■/= 5.1 Hz,
1.3 Hz, 1H), 8.03 (br, 1H); 13C NMR (100 MHz， CDC13) S 38.1, 79.6， 105.9， 108.8，118.2, 125.5， 125.8， 127.2, 128.3， 141.0; IR (压膜法)3426, 3110， 2977, 2360， 1556， 1427， 1376， 1243， 1196, 1096， 1032, 911, 797, 729 cm";高分辨质谱计算值 (Ci0H10N2O2S) m/z 222.0463.实测值/n/z 222.0466;手性测试条件AD-H(25 cm), 正己烷/异丙醇=90 / 10, 1.0 mL/mirf1, X = 254 nm， t (major) = 13.02 min, t (minor) =14.82 min.
P9: 2-(l-(2-呋喃基)-2-硝基乙基)-吡咯
P9: 2-(l-(furan-2-yl)-2-nitroethyl)-l丑-pyirole
O、 Rf= 0.40 (二氯甲垸/石油醚=1/1， v/v);黄色液体；97% yield, ^^Y^ 93% ee; NMR (300 MHz, CDC13) S 4.81 (m， 1H), 4.90 (dd, / = 。2N> 12.7 Hz, 7.7 Hz, 1H), 5.03 (t, /= 7.6 Hz， IH)， 6.11-6.12 (m, 1H),
6.16-6.21 (m， 2H)， 6.34-6.36 (m, IH)， 6.72-6.75 (m， IH)， 7.41-7.42 (m, IH)， 8.28 (brs， 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 36.9， 77.7， 106.6, 107.9, 108.7, 110.7， 118.3， 126.1, 142.5， 150.6; IR (压膜法)3410， 3026， 2917, 2831, 1558, 1506, 1457， 1429, 1377,1223， 1143， 1013， 917, 743， 668, 414 cm4;高分辨质谱计算值(CwH1QN203) 附/z 206.0691.实测值m/z 206.0695;手性测试条件AD-H(25 cm),正己垸/异 丙醇=90 / 10, 1.0 mL/min.1, X = 254證，t (major) =11.82 min, t (minor) = 12.87 min.
P10: 3-硝基-2-吡咯基-丙酸乙酯
P10: Ethyl 3-nitro誦2-(l乐pyrrol-2-yl)propanoate
Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1, v/v);黄色液体；89% yield, 86% ee; ^ NMR (400 MHz, CDC13) S 1.28 (W= 7.1 Hz, 3H)， 02N 4.17-4.35 (m, 2H), 4.49 (dd， J = 9.6 Hz, 5.0 Hz， IH)， 4.68 (dd， / =
14.6 Hz, 5.0 Hz, 1H), 5.03 (dd， J = 14.6 Hz, 9.6 Hz, 1H), 6.06-6.07 (m， IH)， 6.15-6.17 (m, 1H), 6.77-6.78 (m, 1H), 8.54 (br, 1H); 13C丽R (100 MHz， CDC13) S 13.8， 42.3, 62.3, 74.7, 107.5, 109.0, 119.0， 122.1， 170.0; IR (压膜法)3402, 2984， 1732, 1556， 1418, 1378, 1246, 1185, 1096， 1033， 802, 731 cm";高分辨质谱计算值(C9H12N204) m/z 212.0797.实测值附/z 212.0801;手性测试条件AD-H(25 cm),正己烷/异丙醇=90 /10， 1.0 mL/min-1, i = 254 nm， t (major) = 10.80 min， t (minor) =13.88 min.
Pll: 4-(5-(l-(呋喃基)-2-硝基乙基)-吡咯基)-2-丁酮
Pll: 4-(5-(l -(furan-2-yl)-2-nitroethyl)-l/T-pyrrol-2-yl)butan-2-one
Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1, v/v);黄色液体；94% yield, 92% ee; 画R (400 MHz, CDC13) S 2.14 (s, 3H)， 2.73-2.80 (m， 4H), 4.76 (dd, /= 12.46 Hz， 7.35 Hz, IH)， 4.86 (dd, /= 12.45 Hz, 7.90 Hz， IH) 4.93 (t, /= 7.62 Hz, IH), 5.77-5.78 (m, IH)， 5.90-5.91 (m， IH)， 6.16-6.17 (m, IH)， 6.31-6.32 m, IH), 7.38-7.39 (m, IH)， 8.56 (br, IH); 13C NMR (100 MHz, CDC13) S 21.3， 29.9， 37.0, 43.7， 77.7, 105.7, 106.2， 107.5， 110.4, 125.1, 132.0, 142.5, 150.9, 209.5; IR (压膜法)3379, 2922， 2253， 1715, 1556， 1428, 1373, 1167, 1456， 1047， 1012， 915 cm";高分辨质谱计算值(C14H16N204) "A 276.1110.实测值"W276.1114;手性测试条件AD-H(25 cm),正己烷/异 丙醇=90 /10， 0.8 mL/min-1， K = 254 nm, t (major) = 18.19 min， t (minor) = 45.59 min.
P12: 3-(5-(l-(呋喃基)-2硝基乙基)-吡咯基)-l-苯丙酮
P12: 3-(5-(l-(furan-2-yl)-2-nitroethyl)-LH"隱pyrrol-2-yl)-l-phenylpropan-l-one
R严0.40(二氯甲烷/石油醚=1/1^ );黄色固体；93% yield, 85% ee; & NMR (400 MHz, CDC13) S 2.96-2.99 (m, 2H)， 3.27-3.30 (m， 2H), 4.76 (t, 3 </= 12.6 Hz, 7.2Hz， IH)， 4.86 (dd, / = 12.6 Hz, 8.1 Hz" IH)， 4.94 (t, / = 7.7 Hz, IH), 5.84 (t, /= 3.0 Hz, IH)， 5.91 (t, /= 3.0 Hz， IH)， 6.15-6.16 (m， IH)， 6.29-6.30 (m, IH), 7.37-7.38 (m， IH), 7.42-7.47 (m, 2H)， 7.54-7.58 (m, IH), 7.92-7.95 (m， 2H), 8.65 (br, IH); 13C NMR (100 MHz， CDC13) S 21.5， 37.1， 39.0， 77.7, 105.8, 106.2， 107.5， 110.4, 125.0， 128.1 (2 C)， 128.6 (2 C)， 132.2， 133.3, 136.6， 142.6， 150.9， 200.5; IR (压膜法)3394, 2919, 1682, 1552, 1505， 1449， 1376， 1205，
151014, 917, 742, 6卯cm";高分辨质谱计算值(C19H18N204) "z/z 338.1267.实测值: "j/z 338.1270;手性测试条件AS-H(25 cm),正己垸/异丙醇=70 / 30, 1.0 inL/inirr1,入=254 nm, t (major) = 21.26 min, t (minor) = 25.54 min.
P13: l國甲基隱2國(2-硝基l-苯乙基)-吡咯
P13: l-咖thyl國2-(2-nitro-l-phenylethyl)-l好隱pyrrole
Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1， v/v);黄色固体；91% yield, 88% ee;高分辨质谱计算值(C13H14N202)m/z 230.1055.实测值:m/z
P14: l-叔丁氧酰基-2-(2-硝基-l-苯基乙基)-吡咯
P14: tert-butyl 2-(2-nitro-l-phenylethyl)國l界pyrrole-l-carboxylate
,Boc Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1， v/v);黄色固体；93% yield, 89%
i \ 、\
ee;高分辨质谱计算值(C17H2QN204)"!/z 316.1423.实测值:w/z O,N 31画.
P15: l-苯基-2-(2-硝基-l-苯基乙基)-吡咯
P15: l-benzyl國2-(2-nitro-l-phenylethyl)-lfT-pyrrole
Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1, v/v);黄色固体；91% yield, 91% ee;高分辨质谱计算值(C19H18N202)w/z 306.1368.实测值:/n/z 306.1370.
P16: 1-叔丁基二甲基硅基-2-(2-硝基-l-苯基乙基)-吡咯
P16: l-(tert-butyldimethylsilyl)-2-(2-nitro-l-phenylethyl)-l_H"pyrrole
-N
,TBS/^ Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1, v/v);黄色固体90% yield, 90%
■ \ 、\
16ee;高分辨质谱计算值(C18H26N202Si)w/z 330.1764.实测值"A 330.1766.
P17: l-烯丙基-2-(2-硝基-l-苯基乙基)-吡咯 P17: l-allyl-2-(2-nitro-l隱phenylethyl)-l^H"-pyrrole
/ Rf= 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1, v/v);黄色固体；91% yield, 89%
^^飞ee;高分辨质谱计算值(C15H16N202)"i/z 256.1212.实测值:w々 256.1213.
02NT
P18: 2-(l-环己基-2-硝基乙基)-l-甲基-妣咯
P18: 2-(l-cyclohexyl-2-nitroethyl)-l-methyl-lfT-pyrrole
/ ^\ Rf = 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1, v/v);黄色固体；90% yield, 88% ee;高分辨质谱计算值(C13H2。N202)m々236.1525.实测值:m/z 236.1527.
实施例3: 2- (2-硝基乙基)-吡咯化合物的转化
在一蛋型瓶中，2- (2-硝基乙基)-吡咯化合物(1 mmol)溶解于乙腈(7mL)， 在常温下加入Nal04水溶液(0.06mmo1/21 mL)，加完搅拌15分钟。加入三氯 化钌化合物搅拌2小时，反应结束用乙酸乙酯萃取(3 x 10 mL)。有机层合并 加入乙醚(15 mL)后搅拌几分钟。加入无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂后残 留物柱层析分离得粗产物。将之溶解于四氢呋喃(0.5 mL)中，在零度下加入 草酰氯(0.3mmo1)，加完后于常温搅拌1小时，将溶剂和多余的草酰氯减压除 去。将所得粗产物溶于乙醇中并在常温搅拌20分钟，减压除去溶剂后残留物柱 层析分离得产物。
P19: 3-硝基-2苯基-丙酸甲酯
P19: Methyl 3-nitro-2-phenylpropanoate
17Rf = 0.40 (二氯甲烷/石油醚=1/1， v/v);黄色液体；25% yield, 89% ee; & NMR (400 MHz, CDC13) 5 3.74 (s, 3H)， 4.45 (dd， / = 10.0 —0 N02 Hz, 5.1 Hz, 1H), 4.55 (dd, / = 14.7 Hz， 5.2 Hz， 1H)， 5.il (dd, / = 14.7 Hz， 10.0 Hz, 1H)， 7.27-7.28 (m, 2H)， 7.35-7.40 (m, 3H) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) 5 48.6， 52.8， 75.7， 127.8, 128.7， 129.3, 133.2, 171.0高分辨质谱计算值: (CI0HuN2O4) "A 209.0688.实测值附/z 209.0690;手性测试条件OD-H(25 cm), 正己烷/异丙醇=90 / 10， 1.0 mL/min", X = 254 nm, t (major) = 30.62 min， t (minor) = 14.34 min.
权利要求
1. 一种2-(2-硝基乙基)-吡咯化合物，具有如下结构式其中R1任意选自H、Ac、Boc、Bz、Fmoc、Troc或C1_C16的烷基；R3、R4或R5任意选自H、F、Cl、Br、I、C1_C16的烃氧基、C1_C16的烷基、C2_C16烯基、C2_C16炔基、C3_C16环烷基、苄基或氨基；R6、R7或R8任意选自H、C1_C16的烷基、杂芳环、取代的芳基，其中R9、R10、R11、R12或R13任意选自H、F、Cl、Br、I、C1_C16的烃氧基、C1_C16的烷基、C2_C16烯基、C2_C16炔基、C3_C16环烷基、苄基、氨基或共轭芳基；其中；所述的共轭芳基为萘基、蒽基或菲基；所述的芳基为苯基或萘基；所述的杂环基为C5～C10的含N，O，S的杂环基；Ac代表乙酰基、Boc代表叔丁氧羰基、Bz代表苯甲酰基、Fmoc代表芴甲氧羰基、Troc代表2，2，2-三氯乙氧羰基。
2. —种如权利要求1所述的2- (2-硝基乙基)-吡咯化合物的合成方法，其 特征是在-78°。至100°(:和有机溶剂中，以硝基烯烃和吡咯化合物为原料，以手 性膦酸为催化剂进行傅克反应3分钟一48小时，所述的硝基烯烃、吡咯化合物 和手性磷酸的摩尔比为l: 1一10: 0.001 — 1;其中，所述的硝基烯烃结构式如下:<formula>formula see original document page 3</formula>吡咯化合物的结构式如下 RR1、 R^RS如权利要求1所述； R2为H;R14、 R15、 R16、 1117或1118任意选自H、 C1—C16的烷基、三(Cl-C16垸基)( 10丄 一硅基或三芳基硅基、 R12 取代的芳基或共轭芳基；其中；所述的共轭芳基为萘基、蒽基或菲基；所述的芳基为苯基或萘基；所述的杂环基为C5 C10的 含N,0，S的杂环基；Ac代表乙酰基、Boc代表叔丁氧羰基、Bz代表苯甲酰基、 Fmoc代表芴甲氧羰基、Troc代表2， 2， 2-三氯乙氧羰基； 尺9~1113如权利要求1所述。
3.如权利要求2所述的合成2- (2-硝基乙基)-吡咯化合物的方法，其特 征是所述有机溶剂是苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、环己烷、正己垸、正庚垸、二垸六环或乙腈。
4. 如权利要求2所述的合成2- (2-硝基-乙基)-吡咯化合物的方法，其特征是所得产物经过重结晶、薄层层析、柱层析或减压蒸馏加以分离。
5. —种如权利要求1所述的2- (2-硝基乙基)-吡咯化合物的用途，其特其中R^s如权利要求l所述,RW任意选自H、 Cl-C16的垸基、取代的硅基、取代的芳基或共轭芳基。所述的硅基和芳基上的取代基以及共轭芳基如权利要求1所述。<formula>formula see original document page 4</formula>征是用于合成光学活性的P-氨基酸衍生物或如下结构化合物:
全文摘要
本发明涉及一种2-(2-硝基-乙基)-吡咯化合物、合成方法及其用途。以手性磷酸作为催化剂，由硝基烯烃和吡咯化合物可以高效率高对映选择性的合成2-(2-硝基-乙基)-吡咯化合物。该方法可适用于多种不同类型的吡咯类化合物和硝基烯烃类化合物，反应条件温和，操作简便。另外，反应中无需加入任何金属盐类化合物，从而有利于药物的生产和处理。且反应的产率也较好(一般为85％-98％)，对映选择性高(一般为87％-97％)。
文档编号C07D207/00GK101486673SQ20091004608
公开日2009年7月22日 申请日期2009年2月11日 优先权日2009年2月11日
发明者游书力, 盛益飞 申请人:中国科学院上海有机化学研究所