专利名称：一种合成3-卤代中氮茚类化合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成3-卤代中氮茚类化合物的方法，该方法是以中氮茚类化
合物为原料，在卤化铜的作用下进行。该反应可以高效、高选择性地合成3-卤代
中氮茚类化合物。
背景技术：
中氮茚类化合物是一类重要的杂环化合物，是广泛存在于具有生物活性的天 然产物以及合成药物中的结构单元。上个世纪五十年代以来，关于中氮茚化合物 的合成与研究获得了化学界的广泛关注。3-卤代中氮茚类化合物本身具有重要的 生理活性，同时它又可以作为有机合成中的中间体，在合成中具有潜在的应用价 值。a) Michael, J. P.爿汰a/o/ds 2001， 55， 91; b) Michael, J. P. Ato. /Vo<i 2007, 2《191.; c) Michael,丄P. Ato. /Vod 2008, 25, 139; d) Molyneux, R. J.; J咖es， L. R SWewce 1982, "6， 190; e) Hagishita^ S.; Yamadaj M.; Shirahase， K.; Okada, T.; Murakami, Y.; Ito, Y.; Matsuura^ T.; Wada, M.; Kato, T.; Ueno, M.; Chikazaw^ Y.; Yamad4 K.; Ono, T.; Teshirogi， I.; Ohtani， M. ■/ Med CTzew. 1996,找3636) f) Millet, R.; Domarkas, J.; Rigo， B.; Goossens, L.; Goossens， J.-F; Houssin, R.; H&iichart, J.-P. Afed CTze附.2002, 70, 2905; g) Oslund， R. C.; Cermark, N.;
Gelb, M. H. J Med CT e附.2008, 5/， 4708; h) Rogers, B. N.; Piotrowski， D. W.; Walker, D. R; Jacobsen, E. J.; Acker, B. A.; Wishka^ D. G,; Groppi, V. E. PCT Int. Appl. WO 2003070732, 2003. 目前文献中对3-卤代中氮茚类化合物的合成报道寥寥可数，一类是吡啶与二氯卡 宾进行反应，另一类是使用卤化试剂(溴/乙酸，A^溴代丁二酰亚胺/乙酸，l氯 代丁二酰亚胺/乙酸)，这两类方法的缺点都是反应产率低，副产物多。i) Smith, K. A.; Streitwieser, A" Jr. Org. C7/e附.1983， 4S， 2629; j) Smith, K. A.; Waterman, K. C.; Streitwieser, A.， Jr. J. Org. CT e附.1985, 50, 3360; k) Nielsen, K. B.爿cto. CTze附.Sca"c . 1977， 537, 224; 1) Khlebnikov, A. F.; Kostikov, R. R. CA柳.Heterocyc/. C0附/7d. 1987， "， 708; m) Blache， Y.; Gueiffier, A.; Chavignon, O.; Teulade,丄C.; Milhavet, J. C.; Viols, H.; Chapat， J. P.; Dauphin, G, /. 股feraqyc/. C/^w. 1994, 161.因而发展一种操作方便，条件温和，底物适用范围 广而且效率高的合成3-卣代中氮茚类化合物的方法是重点和难点。本发明人发展
4的以中氮茚类化合物为原料，在卤化铜的作用下合成3-卤代中氮茚类化合物的方 法弥补了文献报道的不足，为一种简便实用的合成方法。
发明内容
本发明的目的是要提供一种高效的合成3-卤代中氮茚类化合物的方法。 本发明的方法是一种高效的合成3-卤代中氮茚类化合物的方法。该方法是以 中氮茚类化合物为原料，在卤化铜的作用下进行的，在有机溶剂的存在下和0 °C 100 。C下，以中氮茚合类化物为原料，在卤化铜的存在下，反应l-96小时制 得3-卣代中氮茚类化合物；所述的中氮茚合物类化合物、卤化铜的摩尔比为l-
1 5;推荐的摩尔比为l: 1.5。
可用下式表示:
CuX
'2
r24t
X = CI, Br R1
f'》
n
所述的中氮茚合物类化合物结构式为R2 ;其中W,或^任意选自H， Crd6的垸基、Crd6的环垸基、氨基或取代的胺基、Q-d6的垸氧基或者卤素
r3
R5'丫、R7
原子、d-C16的酰基、C5 C1()的含N、 O或S的杂环基或者杂芳基、 R6 取代的芳基，其中R3、 R4、 R5、 R6或R7任意选自H、 F、 Cl、 Br、 I、 C1-C16 的烃氧基、Cl-C16的垸基、C2-C16烯基、C2—C16炔基、C3—C16环垸基、苄 基、氨基或共轭芳基；其中；所述的共轭芳基为萘基、蒽基或菲基；所述的芳基 为苯基或萘基；W和112可以单独成键或者相互成键；
所述取代的芳基上的取代基为碳数为1 18垸基或碳数为1 18烷氧基；取 代的胺基上的取代基为Cr C16的垸基、或者C5 C1()的含N、 O或S的杂环芳基
5或者杂环烷基；或 R6 取代的芳基，其中R3、 R4、 R5、 W或R、壬意 选自H、 F、 Cl、 Br、 I、 C1—C16的烃氧基、C1-C16的烷基、C2—C16烯基、C2
—C16炔基、C3-C16环垸基、苄基、氨基或共轭芳基；其中；所述的共轭芳基为
萘基、蒽基或菲基；所述的芳基为苯基或萘基；
所述的卤化铜为氯化铜、溴化铜等；
本发明方法中，所述有机溶剂可以是极性或非极性溶剂。如苯、四氯化碳、 石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、 甲苯、二甲苯、环己垸、正己垸、正庚烷或乙腈等。
采用本发明方 去所得产物可以^1重结晶，薄层层析，ftM析Mil蒸馏等方法 加以分离。如用重结晶的方法，推荐溶剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。 推荐溶剂可为二氯甲烷一正己烷、异丙醇一石油醚、乙酸乙酯一石油醚、乙酸乙 酯一正己垸或异丙醇一乙酸乙酯一石油醚等混合溶剂。用薄层层析和柱层析方 法，所用的展开剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂可为异丙醇一 石油醚、乙酸乙酯一石油醚、乙酸乙酯一正己烷或异丙醇一乙酸乙酯一石油醚等 混合溶剂，其体积比可以分别是极性溶剂非极性溶剂=1: 0.1—500。例 如乙酸乙酯石油醚=1: 0.1—50，异丙醇石油醚=1: 0.1—500。
C3-d6的环垸基、氨基或取代的胺基、烷氧基或者卤素原子、酰基、Cs Cn)的
含N、 O或S的杂环基或者杂芳基、取代的芳基；X=C1或Br; W和W可以 单独成键或者相互成键；
所述取代的芳基上的取代基为烷基、垸氧基碳数为1 18;取代的胺基上的 取代基为CVd6的烷基、芳基、取代芳基或者C5 Cu)的含N、 O或S的杂环 芳基或者杂环烷基；
本发明提供了一种有效的以中氮茚类化合物为原料，在卤化铜的作用下合成
本发明方法的产物结构为
X， R1, R2任意选自H, d-C16的垸基、3-卤代中氮茚类化合物的方法。与文献方法相比，该方法可适底物范围广，试剂 价格低廉，方便易得，反应条件温和，操作简便，而且反应效率高，选择性高。
具体实施例方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。 实施例l:中氮茚类化合物在氯化铜的作用下的氯化反应
在一干燥的反应管中加入中氮茚(0.2 mmol)、氯化铜(0.3 mmol)和CH3CN(1 mL)， 40'C下反应20小时，反应结束后自然冷至室温。加入饱和氯化铵溶液(15 mL)， EtOAc萃取两次(2x30mL)。有机相合并，依次水洗(15mL)， 饱和食盐水 洗(15mL)，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后残留物柱层析分离得产物；
(乙酸乙酉旨/石油醚=l/40，v/v);白色固体，93%产率。IR (film) 1720, 1328,1200, 1069, 784, 755 cm"; !H NMR (300 MHz, CDC13) S 3.92 (s, 3H), 7.03 (d， /= 7.5 Hz, 1H)， 7.17 (s， 1H), 7.49-7.54 (m， 1H)， 7.58-7.63 (m， 2H), 7.89 (d， 7.2 Hz， 1H)， 9.79 ((!， /= 8.7 Hz, 1H); 13C画R (75 MHz, CDC13) S 51.5， 107.8， 110.6， 114.1， 114.1,120.1, 125.2, 126.8， 126.9， 127.8,127.8， 128.3, 131.8, 164.9; MS (EI)m/z259 (89.07) [M]+， 228 (100); HRMS (EI)计算值(calcd for )C14H10NO2a 259.0400，实 测值(Found ) 259.0402; mp: 96-98。C.
P2: methyl 3-chloroindolizine-l-carboxylate
3-氯中氮茚-l-甲酸甲酯
93% yield
PI: methyl 3-chloropyrrolo[2，l-a]isoquinoline-l誦carboxylate 7, 8-苯并-3-氯中氮茚-l-甲酸甲酯C02Me
ci
乙酸乙酯/石油醚=1/10， v/v;白色固体，58%产率。IR (film) 1706, 1510, 1300， 1228, 1055， 771， 736 cm"; & NMR (300 MHz, CDC13) S 3.89 (s, 3H)， 6.85 (dd, ■/ = 6.9， 6.9 Hz， IH), 7.10 (dd， /= 8.4, 7.2 Hz, IH)， 7.18 (s， IH)， 8.06 ((!， /= 6.6 Hz, IH), 8.20 (d, /= 9.0 Hz， IH); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 5 51.0， 103.0， 108.9， 113.0, U3.8， 119.5， 122.1, 122.3, 134.9， 164.5; MS (EI) m/z 209 (58.38) [M]+， 178 (100); HRMS (EI) calcd for C10H8NO2Cl 209.0244， Found 209.0245; mp: 57-59。C.
P3: ethyl 3-chIoroindolizine-l-carboxylate
3-氯中氮茚-l-甲酸乙酯 C02Et
CI
乙酸乙酯/石油醚=1/10， v/v;白色固体，56%产率。IR (film) 2981, 1697, 1510， 1298, 1223, 1052, 773, 737 cm-1; !H NMR (300 MHz， CDC13) S 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H)， 4.36 (q， ■/= 7.2 Hz, 2H)， 6.84 (dd, J= 6.6， 6.9 Hz, IH), 7.06-7.11 (m, IH)， 7.19 (s, IH), 8.05 (d, /= 7.2 Hz, IH)， 8.20 (d, /= 9.0 Hz， IH); 13C NMR (75 MHz， CDC13) S 14.5, 59.7, 103.5, 108.9, 113.0, 113.9， 119.7, 122.0, 122.3, 134.9, 164.2; MS (EI) m/z 223 (88.80) [M]+, 178 (100); HRMS (EI) calcd for CuH10NO2Cl 223.0400, Found 223.0407.
P4: teW-butyl 3-chloroindolizine-l-carboxylate 3-氯中氮茚-l-甲酸叔丁酯
CI
乙酸乙酯/石油醚=1/15， v/v;液体，39%产率。IR (film) 2977, 1694， 1510, 1299, 1239, 1168， 775, 737 cm-1; & NMR (300 MHz, CDC13) S 1.62 (s， 9H)， 6.83 (dd， / = 6.6, 6.9 Hz, IH)， 7.03-7.09 (m, IH), 7.15 (s， IH), 8.04 (d, J= 7.2 Hz， IH), 8.17 (d, /=9.3 Hz， 1H); "C NMR (75 MHz, CDC13) 5 28.5, 80.0， 105.1, 108.6, 112.8， 114.1,119.7, 121.6， 122.3, 134.6， 163.8; MS (EI) m/z 251 (14.01) [M]+， 195 (100); HRMS(EI) calcd for C13H14N02C1 251.0713, Found 251.0715.
P5: allyl 3-chloroindolizine-l-carboxylate
3-氯中氮茚-l-甲酸烯丙酯
乙酸乙酯/石油醚=1/16， v/v;液体，51%产率。IR(film) 1698， 1510, 1298, 1218,1043， 772， 238 cm-1; !H NMR (300 MHz, CDC13) S 4.82 (dt， /= 5.4, 1.5 Hz, 2H)，5.25-5.44 (m， 2H), 6.00-6.13 (m, IH)， 6.84 (ddd， /= 6.6, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.05-7.11(m， 1H), 7.20 (s, 1H), 8.02-8.05 (m, 1H), 8.18-8.22 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz,CDC13) S 64.4, 103.0, 109.0, 113.1， 113.9, 117.6， 119.6, 122.2, 122.3, 132.9， 135.1,163.7; MS (EI) m/z 235 (52.32) [M]+， 178 (100); HRMS (EI) calcd for C12H10NO2Cl235.0400, Found 235.0399.
P6: methyl 3-chloro-7-methylindolizine誦l-carboxylate
7-甲基-3-氯中氮茚-l-甲酸甲酯
乙酸乙酯/石油醚=1/16， v/v;白色固体，38%产率。IR (film) 2954, 1703, 1512，1237， 1048, 770 cm-1; ^ NMR (300 MHz, CDC13) S 2.40 (d, /= 1.2 Hz， 3H), 3.88 (s,3H), 6.68 (dd， J= 1.8, 7.2 Hz, IH)， 7.10 (s, 1H), 7.94 ((!， /= 7.2 Hz, 1H), 7.92-7.98(m， 2H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 21.2， 50.9， 101.5, 108.3， 113.6, 115.7, 118.0，121.8,133.3,135.6,164.7; MS (EI) m/z 223 (71.39) [M]+, 192 (100); Anal. Calcd. forCuH10NO2Cl: C, 59.07; H, 4.51; N， 6.26. Found: C， 59.15; H, 4.54; N, 5.97. mp:49-5 rc.
C02MeP7: methyl 3-chloro-2-methylindolizine國l-carboxylate
2-甲基-3-氯中氮茚-l-甲酸甲酯
C02Me
乙酸乙酯/石油醚=1/16， v/v;白色固体，96%产率。IR (film) 2947, 1693, 1502,1218， 1108， 778， 738 cm"; ^ NMR (300 MHz, CDC13) S 2.50 (s, 3H)， 3.91 (s, 3H),6.81 (dd, /= 7.2， 6.6 Hz， 1H), 7.06 (dd， ■/= 9.0， 6.6 Hz, 1H), 8.02 (d, /= 6.6 Hz, 1H),8.18 ((!， /= 9.0 Hz, 1H); 13CNMR(75 MHz, CDC13) S 11.3， 50.6, 101.8, 108.3, 112.5119.3, 121.9， 124.2， 135.0， 165.3; MS (EI) m/z 223 (75.50) [M]+, 192 (100); HRMS(EI) calcd for CuH10NO2Cl 223.0400， Found 223.0399; mp: 107-109oC.
P8: methyl 3-chloro-2-phenylindolizine-l-carboxylate
2-苯基-3-氯中氮茚-l-甲酸甲酯
C02Me
乙酸乙酯/石油醚=1/30， v/v;白色固体，91%产率。IR (film) 2950， 1681， 1504，1239, 1046, 773, 738, 720, 699 cm-1; !H NMR (300 MHz, CDC13) S 3.72 (s， 3H)， 6.83(dd, J= 6.9, 6.6 Hz, IH)， 7.08-7.13 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 5H), 8.09 (d, 6.9 Hz,1H), 8.27 ((!， /= 9.0 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 5 50.6, 101.6, 108.6, 113.2,119.9,122.2, 122.5, 127.5,127.5, 128.2， 130.4, 132.7， 135.2， 164.6; MS (EI) m/z 285(100) [M]+; Anal. Calcd. for C16H12N02C1: C， 67.26; H， 4.23; N, 4.90. Found: C,67.37; H， 4.42; N, 4.73. mp: 97-990C.
P9: dimethyl 3-chloroindolizine-l，6-dicarboxylate
3-氯中氮茚-l， 6-二甲酸二甲酯
10C02Me
Me02C'
乙酸乙酯/石油醚=1/8， v/v;白色固体，88%产率。IR (film) 2958, 1722, 1695,1228， 1048, 776 cm4; & NMR (300 MHz, CDC13) S 3.90 (s， 3H)， 3.97 (s， 3H)， 7.21(s， 1H), 7.55 (d, /= 9.3 Hz, 1H), 8.14 (d， ■/= 9.3 Hz, 1H), 8.76 (s， 1H); 13C NMR (75MHz, CDC13) S 51.2， 52.4， 104.5, 110.5, 115.5， 116.9， 119.0, 121.1， 126.5， 135.1，164.0, 165.1; MS (EI) m/z 267 (82.33) [M]+， 236 (100); Anal. Calcd. forC12H10NO4Cl: C， 53.85; H, 3.77; N， 5.23. Found: C， 53.90; H, 4.07; N， 5.03; mp:125-1270C.
P10: dimethyl 3-chloroindolizine-l，2-dicarboxylate
3-氯中氮茚-1, 2-二甲酸二甲酯C02Me
乙酸乙酯/石油醚=1/6， v/v;白色固体，86%产率。IR (film) 3117, 2953, 1726，1693, 1517, 1218, 1078， 781， 742 cm.1; !H NMR (300 MHz, CDC13) S 3.89 (s, 3H)，3.99 (s， 3H), 6.87-6.92 (m， 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 8.05 (d，J- 7.2 Hz， IH)， 8.15 (d,J=9.1 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S51.4, 52.7, 101.8, 109.4, 114.1, 119.6，120.0， 122.4, 123.4， 134.3， 163.4, 164.5; MS (EI) m/z 267 (90.54) [M]+, 236 (100);Anal. Calcd. for C12H10NO4Cl: C， 53.85; H, 3.77; N, 5.23. Found: C, 53.86; H， 3.99;N，5.07;mp: 79-81°C.
Pll: 12—chloro誦6H誦chromeno[3，4誦alindolizin-6-one
CI
乙酸乙酯/石油醚=1/10， v/v;白色固体，90%产率。IR (film) 1725, 1507, 1413，1168， 993， 749, 735 cm1; & NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.06 (dd， /= 6.6， 6.6 Hz:
111H), 7.24-7.43 (m, 4H)， 8.19 (d, ■/= 6.6 Hz , 1H)， 8.24-8.30 (m, 1H); "C NMR (75MHz, CDC13) S 96.3, 102.2， 115.0， 115.2， 117.5, 119.3， 120.6, 122.1, 123.6, 123.8,123.9, 129.3， 133.7, 152.2， 157.9; MS (EI) m/z 269 (100) [M]+; HRMS (EI) calcd forC15H8N02C1269.0244， Found 269.0250; mp: 274-2760C.
P12: l-(3-chloroindolizin-l-yl)ethanone
3-氯中氮茚-l-乙酮
乙酸乙酯/石油醚=1/5， v/v;白色固体，77%产率。IR (film) 1638,1495， 1297,1218, 920， 767， 627 cm-1; !H NMR (300 MHz， CDC13) 5 2.50 (s， 3H), 6.91 ((!(!, / =6.3， 6.0 Hz, IH)， 7.09 (s, IH), 7.16 (dd, </= 7.8, 7.5 Hz, IH), 8.05 (d, J= 6.9 Hz， IH),8.44 (<!， /= 8.7 Hz, IH); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 5 27.8, 108.9, 112.5, 113.9，114.1， 120.5, 122.1, 123.6, 134.3, 192.2; MS (EI) m/z 193 (48.26) [M]+， 178 (100);Anal. Calcd. for C函N0C1: C, 62.03; H, 4.16; N， 7.23. Fo皿d: C， 61.82; H， 4.32; N，7.00; mp: 80-82oC.
P13: 3-chloroindolizine國l-carbonitrile
3-氯中氮茚-l-甲腈
乙酸乙酯/石油醚二1/10， v/v;白色固体，89%产率。IR (film) 3112, 2212, 1512，1301， 1243， 740 cm-1; NMR (300 MHz, CDC13) 5 6.92 (dd， /= 6.6， 7.5 Hz, IH)，6.98 (s, IH)， 7.14 (dd, /= 9.0， 7.2 Hz， IH), 7.67 (d, /= 8.7 Hz, IH)， 8.10 (d， ■/= 7.5Hz, IH); 13CNMR(75 MHz, CDC13) S 81.5, 109.2， 113.6, 114.2， 115.8, 117.7, 122.3，122.7, 137.1; MS (EI) m/z 176 (100) [M]+; HRMS (EI) calcd for C9H5N2C1176.0141,Found 176.0135; mp: 133-1350C.
12P14: 3-chloro-7V-methylindolizine-l-carboxamide
7V-甲基-3-氯中氮茚-l-甲酰胺
乙酸乙酉旨/石油醚二 3/2， v/v;白色固体，78%产率。IR (film) 3341， 3106, 1633，1566, 1302， 1246, 1008, 769， 723 cm.1; & NMR (300 MHz, CDC13) S 2,99 (d， /= 4.8Hz， 3H)， 6.20 (br, IH)， 6.78 (dd， /= 6.6, 6.6 Hz, IH)， 6.93 (s， 1H), 6.98 ((!(!， /= 8.7,7.2 Hz, IH)， 7.97 (d， /= 6.9 Hz, 1H), 8.36 (d， J= 9.0 Hz， 1H); 13C画R (75 MHz，CDC13) S 26.2, 106.4, 108.0, 110.1, 112.8， 120.0, 120.9, 121.7， 133.8， 165.1; MS (EI)m/z 208 (65.16) [M]+, 178 (100); Anal. Calcd. for C10H9N2OC1: C, 57.57; H, 4.35; N，13.43. Found: C, 57.62; H, 4.46; N, 13.37; mp:165陽167。C.
PI5: /V-benzy 1-3-chloroindolizine-1 -carboxamide
iV-苄基-3-氯中氮茚-l-甲酰胺
乙酸乙酉旨/石油醚=1/10， v/v;白色固体，81%产率。IR (film) 3306, 1617， 1546,1301， 1268, 732 cm.1; & NMR (300 MHz, CDC13) S 4.63 ((!, /= 5.7 Hz, 2H)， 6.26(br， IH)， 6.80 ((!(!， /= 6.6， 6.6 Hz， 1H), 6.90 (s, 1H), 7.00 ((!(!, /= 8.1, 7.5 Hz, 1H),7.26-7.34 (m, 5H), 7.99 (d, 7= 6.6 Hz, 1H), 8.39 ((!， /= 9.3 Hz, 1H); 13C NMR (75MHz, CDC13) S 43.3, 106.0, 108.2, 110.1, 113.0, 120.1, 121.2, 121.8， 127.3, 127.7，128.6， 134.1, 138.8, 164.2; MS (EI) m/z 284 (66.15) [M]+, 178 (100); HRMS (EI)calcd for C16H13N20C1284.0716， Found 284.0719; mp: 141-143°C.
P16: 3-chloro-AVV-dimethylindolizine-l-carboxainide
13酰胺
NMe2
CI
乙酸乙酯/石油醚=1/1， v/v;白色固体，55%产率。IR (film) 2931, 1609， 1512，1301, 1179， 1030, 770, 730 cm-1; 'HNMR (300 MHz， CDC13) S 3.17 (s, 6H)， 6.77 (dd /= 6.9, 6.9 Hz， 1H), 6.89 (s, 1H), 6.92-6.97 (m， 1H), 7.94 (d， 9.0 Hz， 1H), 7.99 (d: /= 6.9 Hz, 1H); 13C画R (75 MHz, CDC13) S 37.6, 106.4， 107.4， 112.4， 112.5, 119.7，120.0， 121.6， 133.7， 166.7; MS (EI) m/z 222 (43.11) [M]+, 178 (100); HRMS (EI)calcd for CnH函OCl 222.0560, Found 222.0561.
P17: 3-chloro-iV-methoxy-7V-methylindolizine-l-carboxamide
iV，-甲氧基-iV-甲基-3-氯中氮茚-l-甲酰胺
乙酸乙酯/石油醚=1/5， v/v;白色固体，81%产率。IR (film) 2935， 1615， 1506，1365， 1300, 986, 857， 762, 736 cm-1; & NMR (300 MHz, CDC13) S 3.38 (s, 3H), 3.71(s, 3H), 6.84 (dd,/: 6.6, 7.2 Hz， 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.30 (s, IH)， 8.04 (d， 《/ =7.2 Hz, IH)， 8.45 (d， ■/= 9.0 Hz, 1H); 13C画R (75 MHz, CDC13) S 33.1， 60.8, 103.7,108.4, 113.1， 113.5， 120.5， 121.5, 121.8, 136.1， 165.0; MS (EI) m/z 238 (12.29) [M]+，178 (100); HRMS (EI) calcd for CiiH函。2Cl 238.0509, Found 238.0508.
P18: methyl 3-bromo-2-phenylindolizine-l誦carboxylate
2-苯基-3-溴中氮茚-l-甲酸甲酯C02Me
乙酸乙酯/石油醚=1/15， v/v;白色固体，58%产率。IR (film) 2947， 1679， 1503
141437, 1238, 1043， 771, 738, 706 cm-1; NMR (300 MHz, CDC13) S 3.71 (s, 3H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.11-7.16 (m， 1H), 7.41-7.44 (m， 5H), 8.16-8.19 (m， 1H), 8.25-8.29 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 50.7, 96.8, 102.8， 113.4， 120.0， 122.7， 124.0, 127.5， 130.4， 131.6， 133.7, 136.8， 164.6; MS (EI) m/z 329 (100)岡+; Anal. Calcd. for Ci6H12N02Br: C, 58.20; H, 3.66; N， 4.24. Found: C, 58.39; H， 3.56; N， 3.98; mp: 126-1280C.
P19: 3-bromo-iV-methylindolizine-l-carboxainide
7V-甲基-3-溴中氮茚-l-甲酰胺
NHMe
Br
乙酸乙酯/石油醚=10/1， v/v;白色固体，62%产率。IR (film) 3340， 3107, 1631, 1564， 1396, 1298, 1243, 1007, 769, 723 cm-1; &画R (300 MHz, CDC13) S 2.99 (d， /= 4.8 Hz, 3H), 6.18 (br， IH)， 6.76-6.81 (m, 1H), 6.96-7.00 (m, IH)， 7.02 (s, 1H), 8.00 ((!, /= 7.2 Hz, 1H), 8.35 ((!, /= 9.0 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 5 26.2, 93.8, 107.6, 113.0, 114.0， 119.9, 121.0， 123.2, 135.2， 165.1; MS (EI) m/z 252 (44.47) [M]+, 224 (100); HRMS (EI) calcd for C10H9N2OBr 251.9898, Found 251.9897; mp: 147-1490C.
实施例2: 3-氯代中氮茚类化合物与苯基硼酸在钯催化下的交叉偶联反应
C02Me
》 CI
PhB(OH)2(1.5equiv) PdCI2(SPhos)2 (2 mol %)
K3P04 (2 equiv) toluene, 100 0C
C09Me
MeO.
SPhos
氩气保护下，在一干燥的反应管中加入中氮茚(0.2 mmol)、苯基硼酸(0.3 画ol)、 PdCl2(SPhos)2(0.004 mmol)、 K3PO4(0.4 mmol)和甲苯(l mL)， 100。C下反 应。TLC跟踪至反应结束后，冷至室温。反应混合物过硅藻土短柱，DCM(60mL)洗涤。滤液浓縮，残留物柱层析分离得产物;
P20: methyl 3-phenylpyrrolo[2，l-a]isoquinoline-l-carboxylate
3-苯基-7，8-苯并中氮茚-l-甲酸甲酯
C02Me
乙酸乙酯/石油醚=1/30， v/v;白色固体，95%产率。IR (film) 1705,1506, 1201, 1089， 798, 760 cm-1;丄H NMR (300 MHz， CDC13) S 3.96 (s, 3H)， 6.89 (d， J= 7.5 Hz, 1H)， 7.31 (s, 1H)， 7.43-7.48 (m， 1H)， 7.50-7.55 (m, 5H), 7.60-7.65 (m, 2H)， 8.00 (d, / =7.5 Hz, 1H), 9.89 (d, J= 8.1 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 51.4, 108.5， 113.4, 116.3， 121.7， 125.9， 126.5， 127.1, 127.5, 127.5， 128.0, 128.1， 128.8, 128.9， 129.1， 131.1, 132.6, 165.8; MS (EI) m/z 301 (100) [M]+; HRMS (EI) calcd for C20H15NO2 30U103, Found 301.1102; mp: 106-108oC.
P21: methyl 3-phenylindolizine-l-carboxylate
3-苯基中氮茚-l-甲酸甲酯(已知化合物AngewChemlntEd2007，46，4757) C02Me
乙酸乙酯/石油醚=1/60， v/v;白色固体，88%产率。IR (film) 1687, 1514, 1226, 1047， 777， 753， 737, 699 cm-1; & NMR (300 MHz， CDC13) S 3.92 (s, 3H)， 6.68-6.73 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, IH)， 7.29 (s, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.47-7.56 (m， 4H)， 8.28 (<!(!,■/= 9.3， 7.2 Hz, 2H); 13C画R (75 MHz, CDC13) S 50.9, 103.8,112.6, 116.0, 120.1， 122.3,123.3， 126.4， 128.0， 128.6, 129.1， 131.1， 136.4， 165.4; MS (EI) m/z 251 (100) [M]+; Anal. Calcd. for C16H13N02: C, 76.48; H, 5.21; N, 5.57. Found: C， 76.44; H， 5.37; N, 5.33; mp: 104-106°C.
P22: methyl 7-methyl-3-phenylindolizine-l-carboxylate
7-甲基-3-苯基中氮茚-l-甲酸甲酯
16C02Me
乙酸乙酯/石油醚=1/10， v/v;白色固体，88%产率。IR (film) 2951， 1687， 1514, 1229， 1165， 1050, 798， 752， 700 cm-1; ^ NMR (300 MHz, CDC13) S2.40 (s, 3H)， 3.91(s, 3H), 6.55 (d， 6.6 Hz, 1H), 7.23 (s, IH)， 7.39-7.51 (m, 5H)， 8.05 (s, 1H), 8.20 (d, 6.3 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz， CDC13) 21.2， 50.8, 102.3， 115.3， 115.7， 118.4, 122.9, 125.9， 127.8, 128.5, 129.0, 131.3, 133.4, 137.0， 165.5; MS (EI) m/z 265 (100) [M]+; HRMS (EI) calcd for C17H15N02 265.1103, Found 265.1101; mp: 107-109oC.
P23: methyl 2-methyl-3-phenyUndolizine-l-carboxylate
2-甲基-3-苯基中氮茚-l-甲酸甲酯 C02Me
乙酸乙酯/石油醚=1/16， v/v;白色固体，95%产率。IR (film) 1688， 1505,1196, 1074, 778, 765, 735， 709 cm-1; & NMR (300 MHz, CDC13) S 2.45 (s， 3H), 3.92 (s, 3H), 6.59 (dd, 6.6, 6.9 Hz, IH)， 6.99-7.04 (m， 1H), 7.38-7.53 (m, 5H)， 7.94 (d, / =6.9 Hz, 1H), 8.22 (d,J= 9.0 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz， CDC13) S 12.1, 50.5, 102,3， 112.0, 119.6, 122.1, 122.9， 124.4, 126.0， 128.2, 129.0, 130.3， 130.6, 135.9, 166.2; MS (EI) m/z 265 (100) [M]+; HRMS (EI) calcd for C17Hi5N02 265.1103, Found 265.1104; mp: 79-810C.
P24: dimethyl 3-phenylindolizine-l，6-dicarboxylate
3-苯基中氮茚-l，6-二甲酸二甲酯
乙酸乙酯/石油醚=1/15， v/v;白色固体，93%产率。IR (film) 2958， 1717， 1696: 1440, 1268, 1236, 1052, 780,755, 697 cm"; !H NMR (400 MHz， CDC13) S 3.89 (s,3H), 3.92 (s, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H)， 7.52-7.56 (m， 5H), 8.21 (dd, / = 1.2， 9.6 Hz， 1H), 8.99 (dd， 《/= 1.6, 1.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) S 51.1, 52.2, 105.2, 116.4， 117.5, 119.3， 121.1, 127.7， 127.8, 128.4， 128.6, 129.2, 130.2， 136.3, 164.8， 165.5; MS (EI) m/z 309 (100) [M]+; Anal. Calcd. for C18H15N04: C, 69.89; H， 4.89; N， 4.53. Found: C， 69.86; H, 4.80; N, 4.35; mp: 164-1660C.
P25: l-(3-phenylindolizin-l-yl)ethanone
3-苯基中氮茚-l-乙酮
乙酸乙酯/石油醚=1/8， v/v;白色固体，88%产率。IR(film) 1622, 1506， 1219, 921, 753， 702 cm-1; ^ NMR (300 MHz, CDC13) S 2.56 (s, 3H)， 6.77 (dd, /= 6.6, 6.6 Hz， IH)， 7.13-7.16 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.40-7.56 (m, 5H), 8.29 (d，《/= 7.2 Hz, 1H), 8.53 ((!， /= 9.0 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz， CDC13) S 28.0, 113.4, 113.6, 116.4， 121.0， 123.2,123.8,126.3,128.1， 128.6, 129.1, 131.0,135.8， 193.0; MS (EI) m/z 235 (61.12) [M]+， 220 (100); Anal. Calcd. for Ci6H13NO: C， 81.68; H, 5.57; N, 5.95. Found: C, 81.41; H, 5.63; N， 5.78; mp: 116-1180C.
P26: 3-phenylindolizine-1陽carbonitrile
3-苯基中氮茚-l-甲腈
乙酸乙酯/石油醚=1/15， v/v;白色固体，87%产率。IR(film)2213， 1512, 811， 771,748, 694 cm4; LH NMR (300 MHz， CDC13) S 6.75 (dd, /= 6.6, 7.2 Hz， IH)， 7.06 (s, 1H), 7.07-7.12 (m， IH)， 7.42-7.49 (m, 1H), 7.51-7.53 (m， 4H), 7.70 (d, /= 9.0 Hz, 1H), 8.29 (d， ■/= 7.2 Hz， 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 82.0, 113.0， 116.1, 116.9， 118.0, 122.3, 123.6， 126.8， 128.5, 129.2, 130.0, 138.3; MS (EI) m/z 218 (100) [M]+; Anal. Calcd. for C15H10N2: C， 82.55; H, 4.62; N, 12.84. Found: C, 82.42; H, 4.51; N，
COMe
1812.70; mp: 93隱95。C.
P27:7V-methyl-3-phenylindolizine-l隱carboxamide
iV-甲基-3-苯基中氮茚-l-甲酰胺 CONHMe
乙酸乙酯/石油醚=1/2， v/v;白色固体，82%产率。IR(film)3298, 2927， 1612, 1556， 1292, 1010， 773, 745， 699 cm-1; & NMR (300 MHz, CDC13) S 3.03 (s， 3H)， 5.96 (br， 1H), 6.65 (dd, / = 6.6, 6.9 Hz， IH)， 6.94 (s, 1H), 6.97-7.02 (m， 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.47-7.54 (m， 4H), 8.25 (d, /= 6.9 Hz， 1H), 8.43 (d, /= 9.3 Hz, IH); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 26.2， 107.0, 112.0， 112.4， 120.6， 121.3， 122.7， 125.7, 127.9, 128.5， 129.1， 131.3， 135.3, 165.8; MS (EI) m/z 250 (62.65) [M]+, 220 (100); HRMS (EI) calcd for C16H14N20 250.1106， Found 250.1102; mp:162-1640C.
19
权利要求
1. 一种合成3-卤代中氮茚类化合物的方法，其特征是在有机溶剂的存在下和0℃～100℃下，以中氮茚合类化物为原料，在卤化铜的存在下，反应1-96小时制得3-卤代中氮茚类化合物；所述的中氮茚合物类化合物、卤化铜的摩尔比为1∶1～5；所述的中氮茚合物类化合物结构式为其中R1或R2任意选自H，C1-C16的烷基、C3-C16的环烷基、氨基或取代的胺基、C1-C16的烷氧基或者卤素原子、C1-C16的酰基、C5～C10的含N、O或S的杂环基或者杂芳基、取代的芳基，其中R3、R4、R5、R6或R7任意选自H、F、Cl、Br、I、C1-C16的烃氧基、C1_C16的烷基、C2_C16烯基、C2_C16炔基、C3_C16环烷基、苄基、氨基或共轭芳基；其中；所述的共轭芳基为萘基、蒽基或菲基；所述的芳基为苯基或萘基；R1和R2可以单独成键或者相互成键；所述取代的芳基上的取代基为烷基、烷氧基碳数为1～18；取代的胺基上的取代基为C1-C16的烷基、芳基、取代芳基或者C5～C10的含N、O或S的杂环芳基或者杂环烷基。
2. 根据权利要求l所述的合成3-卤代中氮茚类化合物的方法，其特征是所述的中氮茚合物类化合物和卤化铜的摩尔比为l: 1.5。
3. 根据权利要求1所述的3-卤代中氮茚类化合物的方法，其特征是所述的卤化铜为氯化铜或溴化铜。
4. 根据权利要求l所述的3-卤代中氮茚类化合物的方法，其特征是所述产物结构为 X，其中Ri和I^如权利要求l所述；X二Cl或Br。
5. 如权利要求l所述的合成3-卤代中氮茚类化合物的方法，其特征是所述有机溶剂是苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲垸、甲苯、二甲苯、环己烷、正己垸、正庚垸或乙腈。
6. 如权利要求l所述的合成3-卤代中氮茚类化合物的方法，其特征是所得产物经过重结晶，薄层层析或柱层析减压蒸馏加以分离。
全文摘要
本发明提供了一种合成3-卤代中氮茚类化合物的方法，是一种有效的以中氮茚类化合物为底物，在卤化铜的作用下合成3-卤代中氮茚类化合物的方法。与文献方法相比，该方法可适底物范围广，试剂价廉易得，反应条件温和，操作简便，而且反应效率高，选择性高。
文档编号C07D471/04GK101486710SQ20091004608
公开日2009年7月22日 申请日期2009年2月11日 优先权日2009年2月11日
发明者夏纪宝, 游书力 申请人:中国科学院上海有机化学研究所