专利名称：大叶蒟素的化学合成方法
技术领域：
本发明属化学合成领域，更具体而言，涉及一种天然产物大叶蒴素的化学合成方法。
背景技术：
抑郁症是一种常见的精神疾病，患者约占世界总人口的3% 5%。据世界卫生组 织(WHO)报告，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，预计到2020年重型抑郁所导致的功能 残疾将仅次于缺血性心脏病，居第二位。目前，人们对抑郁症的确切病因和病理机制尚不十分清楚，一般认为发病主要原 因是中枢单胺类神经递质如去甲肾上腺素(NA)、5_羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、乙酰胆碱、 Y-氨基丁酸等水平下降。至今为止已发展出了如MAOIs、SSRI、NARI、SNRI等一系列的抗 抑郁药物。但是，现有的抗抑郁药起效时间都有一个滞后期，而且只有50% 65%的患者 在首次抗抑郁治疗中获得显著的疗效，因此，仍需发展新的抗抑郁药。大叶蒴(Piper Iaetispicum C. DC.)为胡椒科胡椒属植物，主要分布在我国广 东、广西、云南及海南省，民间长期将之用于活血、消肿、止痛。2002年，潘胜利等人首先报 道了大叶蒴(Laetispicum)中的数个提取物，其中大叶蒴素(Laetispicine)具有良好的 抗抑郁、镇静和镇痛作用，其抗抑郁强度约为氟西汀的5倍(CN1389462A)。2006年，有报 道指出，大叶蒴素可以抑制大鼠脑的突触体对5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的重摄取 (W02006000158A1)。但是，大叶蒴素在自然界的含量较低，提取率约为万分之三，也没有对 其进行化学合成的报道。这些都不利于对其进行进一步的结构改造与其它方面的研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种天然产物大叶蒴素的化学合成方法。根据本发明的目的，本发明提供的大叶蒴素的化学合成方法是以化合物7(1-苯 基-5-(3，4-亚甲二氧苯乙基)砜基四氮唑)和化合物10(5-(四氢吡喃-2-氧基)正戊 醛)为原料，经缩合、脱保护、Swern氧化、Wittig-Horner反应、水解及酰胺化步骤得到。具体的合成步骤如下<formula>formula see original document page 6</formula>步骤1 缩合1-苯基-5-(3，4_亚甲二氧苯乙基)砜基四氮唑(化合物7)与5_(四氢吡喃-2-氧 基)正戊醛(化合物10)在有机碱的作用下缩合，得到1-(四氢吡喃-2-氧基)-7- (3，4-亚 甲二氧苯基)-5E-庚烯(化合物11)；步骤2:脱保护上述步骤1得到的1_(四氢吡喃-2-氧基)-7-(3，4_亚甲二氧苯基)-5E_庚烯 (化合物11)，在对甲苯磺酸吡啶盐(PPTS)的作用下脱去保护基，得到末端为羟基的7-(3， 4-亚甲二氧苯基)-5E-庚烯-1-醇(化合物12)；步骤3: Swern 氧化上述步骤2得到的7-(3，4_亚甲二氧苯基)-5E_庚烯-1-醇(化合物12)经过 Swern氧化成醛，得到末端为醛基的7-(3，4-亚甲二氧苯基)-5E-庚烯醛(化合物13)；步骤 4 =Wittig-Horner 反应上述步骤3得到的7-(3，4_亚甲二氧苯基)-5E_庚烯醛(化合物13)与4_磷酰 基-2E- 丁烯酸三乙酯在丁基锂的作用下发生Wittig-Horner反应，得到11-(3，4-亚甲二氧苯基)-2E，4E，9E-十一烷三烯酸乙酯(化合物14)；步骤5:水解及酰胺化上述步骤4得到的ll-(3，4-亚甲二氧苯基)-2E，4E，9E-^烷三烯酸乙酯(化合物14)在碱性条件下水解，得到末端为羧基的11- (3,4-亚甲二氧苯基)-2E，4E，9E-十一 烷三烯酸，将其在缩合剂/活化剂存在下与异丁胺缩合，得到目标化合物大叶蒴素。下面更具体地说明本发明的方法在所述步骤1中，加入的有机碱可以为二异丙基胺基锂(LDA)、六甲基二硅烷重氮 锂(LHMDS)或是丁基锂等；化合物7、化合物10与有机碱的比例为1. 1 1. 5 1 1. 1 1.5 ；反应的溶剂为二甲醚(DME)或者四氢呋喃；反应的条件是_78°C和氩气保护；反应的 时间为3 12小时；在所述步骤5中，水解反应所使用的碱可以是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲 醇钠或乙醇钠等；所采用的缩合剂可以是1-乙基-3-(3' _ 二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐 酸盐(EDCI)、N，N’ - 二环己基碳二亚胺(DCC)或N，N' - 二异丙基碳二亚胺(DIC)等；采 用的活化剂可以是1-羟基苯并三氮唑(HOBt)或1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)等。在本发明提供的方法中，化合物7可以以胡椒醛为原料，经Darzens缩合、水解、脱
羧、还原、缩合及氧化步骤得到。具体地，按如下步骤得到
<formula>formula see original document page 7</formula>以胡椒醛(化合物1)为原料，在醇钠的作用下，经Darzens缩合，得到α -环氧酸 酯类化合物，即3，4_亚甲二氧苯基环氧丙酸甲酯(化合物2)；其中Darzens缩合反应中的 试剂为氯乙酸甲酯或氯乙酸乙酯，使用的催化碱醇钠为甲醇钠或乙醇钠；3，4_亚甲二氧苯基环氧丙酸甲酯(化合物2)经过水解，得到3，4_亚甲二氧苯 基环氧丙酸盐；3，4_亚甲二氧苯基环氧丙酸盐在碳酸钠的作用下，回流加热脱羧，得到3， 4-亚甲二氧苯乙醛(化合物4)；3，4_亚甲二氧苯乙醛(化合物4)在还原试剂的还原作用下将羰基还原为羟基，得 到3，4_亚甲二氧苯乙醇(化合物5)；其中所述的还原试剂可以是硼氢化钠、三甲氧酰基硼 氢化钠或四氢铝锂等；
3，4_亚甲二氧苯乙醇(化合物5)在三苯基磷和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)或偶氮二甲酸乙酯(DEAD)的作用下，与1-苯基-5-巯基四氮唑发生Mitsunobu反应，得到1-苯 基-5-(3，4-亚甲二氧苯乙基)巯基四氮唑(化合物6)；1-苯基-5-(3，4_亚甲二氧苯乙基)巯基四氮唑(化合物6)，经钼酸铵/过氧化氢的氧化得到1-苯基-5_(3，4-亚甲二氧苯乙基)砜基四氮唑(化合物7)。在本发明提供的方法中，化合物10可以以戊二醇为原料经羟基保护、氧化步骤得 至IJ。具体地，按如下步骤得到
<formula>formula see original document page 8</formula>以戊二醇(化合物8)为原料，与3，4- 二氢吡喃(DHP)反应得到四氢吡喃(THP) 单保护的戊二醇，即5-(四氢吡喃-2-氧基)正戊醇(化合物9)；5-(四氢吡喃-2-氧基)正戊醇(化合物9)，经过Swern氧化，得到5_(四氢吡 喃-2-氧基)正戊醛(化合物10)。其中，使用的氧化剂为氯铬酸吡啶(PCC)或二甲亚砜 (DMSO)/草酰氯。本发明以胡椒醛和戊二醇为原料，经十四步反应得到天然产物大叶蒴素。合成路 线的特点是将整个结构分为两部分，经过汇聚式合成得到目标产物。其中，以胡椒醛为原 料经Darzens缩合、水解、脱羧、还原、缩合、氧化得到关键中间体母核部分1-苯基-5-(3， 4-亚甲二氧苯乙基)砜基四氮唑(化合物7)；以戊二醇为原料，经羟基保护、氧化得到关键 中间体侧链部分5-(四氢吡喃-2-氧基)正戊醛(化合物10)。接着母核部分与侧链部分 缩合，再经脱保护、Swern氧化、Wittig-Horner反应、水解、酰胺化得到目标产物大叶蒴素。 十四步反应总收率为3. 9%，氢谱、碳谱和红外谱与天然提取大叶蒴素相一致。
具体实施例方式实施例13，4_亚甲二氧苯基环氧丙酸甲酯(2)的制备将6. 0g(40mmol)胡椒醛(1)与4. 6ml (60mmol)氯甲酸甲酯溶于15ml绝对甲醇中， 冰盐浴中氩气保护下缓慢滴入6. 5g(60mmol)甲醇钠的5ml绝对甲醇溶液，滴加时间约10 分钟，滴加完毕后，冰盐浴中搅拌1小时。向反应液加入20ml水与20ml乙醚的混合溶液， 冰浴搅拌lh，大量固体产生，抽滤，乙醚洗，干燥得白色固体3，4-亚甲二氧苯基环氧丙酸甲 酯(2)7. 8g，粗品收率88%，直接进行下一步反应。其中，所述氯甲酸甲酯与甲醇钠也可用 氯乙酸乙酯与乙醇钠代替，同时反应溶剂也相应换为绝对乙醇。1H-Wr(CdcI3JOOMHz) δ :3.45(d，lH，J = 1. 7Hz)，3. 80 (s，3H)，4. 00 (d，1H，J = 1. 8Hz)，5. 96 (s，2H)，6. 68-6. 80 (m, 3H)。实施例23，4-亚甲二氧苯乙醛(4)的制备将14. Og甲醇钠溶于100ml绝对甲醇中，冰浴中氩气保护下缓慢滴入 56. 6g(0. 25mol) (2)的50ml无水甲苯溶液中，冰浴搅拌30分钟，加入6ml水与200ml乙醚， 冰浴搅拌2小时，大量固体产生，抽滤，无水乙醚洗，干燥得粗品3，4-亚甲二氧苯基环氧丙酸钠64. 9g，不经处理直接进行下一步反应。将64. 9g(0. 28mol)粗品3，4_亚甲二氧苯基环氧丙酸钠与16. 2ml (0. 28mol)冰 醋酸溶于50ml无水甲苯溶液中，加热回流2. 5小时(大量C02产生)，冷却后，2X50ml 水洗有机相两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除甲苯，得黄色油状物。减压蒸馏， 100-104°C (0. 46mmHg)得无色油状物3，4-亚甲二氧苯乙醛(4)18. lg，两步总收率44. 1%01H-NMR(CDC13,300MHz) 8 :3.60(d，2H，J = 2. 1Hz)，5. 96 (s，2H)，6. 64-6. 82 (m， 3H)，9.71(t，lH)。实施例33，4-亚甲二氧苯乙醇(5)的制备冰浴下，将0. 30g(l. 8mmol) (4)溶于15ml无水甲醇中，缓慢滴加0. 09g(2. 2mmol) 硼氢化钠的5ml无水甲醇溶液，冰浴搅拌15分钟。加入20ml水与20ml 二氯甲烷，2 X 20ml 二 氯甲烷洗水相两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得无色油状物3，4-亚 甲二氧苯乙醇(5)0.28g，收率93%。直接进行下一步反应。1H-NMR(CDC13,300MHz) 8 :2. 79 (t，2H)，3. 83 (t，3H)，5. 94 (s，2H)，6. 67—6. 78 (m， 3H)。实施例41-苯基-5-(3，4-亚甲二氧苯乙基)巯基四氮唑(6)将2. 2g(13mmol) (5)、2. 7g(15mmol) 1-苯基-5 巯基四氮唑与 3. 9g(15mmol)三 苯磷溶于150ml无水四氢呋喃中，冰浴下氩气保护中，将3. 0ml(15mmol)DIAD的50ml无 水四氢呋喃溶液缓慢滴入反应液中，冰浴搅拌1小时，蒸除四氢呋喃，50ml无水乙醚溶解， 2X30ml水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂。得粘稠液体粗品1-苯基-5-(3，4-亚甲 二氧苯乙基)巯基四氮唑(6)4. lg，收率96.0%。直接进行下一步反应。实施例51-苯基-5-(3，4-亚甲二氧苯乙基)砜基四氮唑(7)将4. lg(12. 6mmol)粗品(6)溶于15ml无水乙醇中，冰盐浴下氩气保护中滴入 4. lg(3. 3mmol)钼酸铵的5ml过氧化氢溶液，回复至室温，搅拌48小时。加入50ml水与50ml 乙醚，2 X 30ml乙醚洗水相两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析纯化 (乙酸乙酯石油醚=5 1)，得白色固体1-苯基-5-(3，4-亚甲二氧苯乙基)砜基四氮 唑(7)4. 5g，收率 100%。1H-NMR(CDC13,400MHz) 8 :3. 19 (t，2H)，3. 96 (t，2H)，5. 96 (s，2H)，6. 72-6. 75 (m， 3H)，7. 62-7. 72(m，5H)。EI(m/z) :358，148，119，91，77，65。实施例65-(四氢吡喃-2-氧基)正戊醇(9)的制备室温下，将2. lml (25mmol)DHP的10ml 二氯甲烷溶液缓慢滴入2. 6ml (25mmol)戊 二醇(8)与0. lg(催化量)PPTS的10ml 二氯甲烷溶液中，滴加完毕后，室温反应6小时，加 入50ml水，3 X 30ml 二氯甲烷溶液洗三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂， 柱层析纯化(乙酸乙酯石油醚=2 1)，得无色油状物5-(四氢吡喃-2-氧基)正戊醇 (9)3. 3g，收率 70. 0%oiH-NMI^CDCl3，400MHz) 8 1. 50-1. 93 (m，15H)，3. 40 (m，1H)，3. 51 (m，1H)，3. 66 (m， 2H)，3. 76(m，1H)，3. 85(m，1H)，4. 57(m，1H)。EI (m/z) :187，101，85，69。实施例75-(四氢吡喃-2-氧基)正戊醛(10)的制备_78°C氩气保护下，将 1. 8ml (25. 7mmol) DMS0 缓慢滴入 1. lml (12. 9mmol)草酰氯的 20ml无水二氯甲烷溶液中，搅拌30分钟，再缓慢滴加1. 5g(8. Ommol) (9)的10ml无水二氯甲烷溶液，_78°C反应1. 5小时，再将5. 6ml (40mmol)无水三乙胺缓慢滴入反应液，_78°C搅 拌30分钟，升至室温再搅拌30分钟，加入30ml 3%氯化铵水溶液，3 X 30ml 二氯甲烷洗三 次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂。得无色油状物5-(四氢吡喃-2-氧基) 正戊醛(10)1.3g，收率90. 1%01H-NMR (CDCl3,400ΜΗζ) δ 1. 57-1. 74 (m, 12H)，2. 47 (m, 2H)，3. 38 (m, 2H)，3. 75 (m, 2H)，4. 55 (m, 1H)，9. 76 (m, 1H)。实施例81-(四氢吡喃-2-氧基)-7-(3，4-亚甲二氧苯基)-5E_庚烯(11)的制备-78 °C氩气保护下，将0. 35ml (0. 70mmol) LDA (2M，正己烷溶液)缓慢滴入 0. 25g(0. 70mmol) (7)的IOml无水DME溶液中，反应1小时，再缓慢滴入0. 12g(0. 63mmol) (10)的IOml无水DME溶液，-78°C搅拌2小时，再室温搅拌30分钟，加入30ml无水乙醚， 30ml饱和食盐水洗涤，3 X 20ml无水乙醚洗涤水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸 除溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯石油醚=20 1)，得无色油状物1_(四氢吡喃-2-氧 基)-7-(3，4_ 亚甲二氧苯基)-5E-庚烯(11)0. 15g，收率 67.4%。1H-NMR (CDCl3,400ΜΗζ) δ 1. 25-1. 73 (m, 20H)，2. 04 (m, 2H)，3. 23 (m, 2H)，3. 40 (m, 1H)，3. 51 (m, 1H)，3. 74 (m, 1H)，3. 86 (m, 1H)，4. 57 (m, 1H)，5. 50 (m, 2H)，5. 92 (s,2H)， 6.61-6. 74(m，3H)。EI(m/z) :318，149，135，85，57。实施例97-(3，4-亚甲二氧苯基)-5E_庚烯-1-醇(12)的制备将0. 5g(催化量)PPTS加入5. 3g(16. 7mmol) (11)的20ml无水甲醇溶液中，室温 搅拌3小时，蒸除溶剂，加入20ml水与20ml 二氯甲烷，2 X 20ml 二氯甲烷洗水相两次，合并 有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得无色油状物7-(3,4-亚甲二氧苯基)-5E-庚 烯-1-醇(12) 3. 6g，收率 93.0%。1H-Nmr(Cdci3JOOmHz)S :1. 45-1. 61 (m, 16H) ,2. 07(m,2H) ,3. 24(d,2H, J = 5. 6Hz)，3. 65 (t, 2H) ,5. 51 (m, 2H)，5. 92 (s, 2H)，6. 64-6. 75 (m, 3H)。实施例107-(3，4-亚甲二氧苯基)-5E_庚烯醛(13)的制备-78°C氩气保护下，将 3. 6ml (47. Ommol) DMSO 缓慢滴入 2. 2ml (25. 2mmol)草酰氯的 20ml无水二氯甲烷溶液中，搅拌30分钟，再缓慢滴加3. 6g(15. 4mmol) (12)的IOml无水二 氯甲烷溶液，_78°C反应1. 5小时，再将10. 5ml (75mmol)无水三乙胺缓慢滴入反应液，_78°C 搅拌30分钟，升至室温再搅拌30分钟，加入30ml 3%氯化铵水溶液，3 X 30ml 二氯甲烷洗 三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯石油醚= 10 1)，得无色油状物7-(3，4_亚甲二氧苯基)-5E-庚烯醛(13)3.3g，收率93.5%。1H-Nmr(Cdci3JOOmHz) δ :1· 17-1. 87(m，21H)，2· 07(m，2H)，2· 30(m，2H)，3· 23(m， 2Η)，5. 50 (m, 2H)，5. 91 (s，2H)，6. 45-6. 73 (m, 3H)。实施例llll-(3，4-亚甲二氧苯基)-2E，4E，9E-^烷三烯酸乙酯(14)的制备-78°C氩气保护下，将2. 2ml(3. 5mmol) 丁基锂(1.6M，正己烷 溶液)缓慢滴入 0. 8ml (3. 5mmol)4-磷酰基-2E- 丁烯酸三乙酯的IOml无水四氢呋喃溶液中，-78V反应30 分钟后，再缓慢滴加0. 67g(2. 9mmol) (13)的IOml无水四氢呋喃溶液，_78°C搅拌1小时， 升至室温再搅拌1小时，蒸除四氢呋喃，加入30ml 二氯甲烷和30ml水，2 X 30ml 二氯甲烷 洗水相两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯石 油醚=10 l)，得无色油状物ll-(3，4-亚甲二氧苯基)-2E，4E，9E-^烷三烯酸乙酯(14)0. 54g，收率 57. 2%01H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1. 25-1. 58 (m, 10H)，2. 03 (m, 2H)，2. 17 (m, 2H)，3. 28 (m, 2H) ,4. 21 (m，2H)，5. 49(m，2H)，5· 76 (d, 1H, J = 15. 2Hz)，5. 92(s，2H)，6. 13(m，2H)， 6. 60-6. 75(m，3H)，7. 24(m，1H)。EI (m/z) :328，232，149，135，91，77，57。实施例12大叶蒴素的制备将0. 15g(0. 46mmol) (14)溶于5ml无水乙醇中，加入5ml 10%氢氧化锂水溶液，室温搅拌过夜，蒸除乙醇，加入20ml 二氯甲烷和20ml水，2 X 30ml 二氯甲烷洗水相两次，合并 有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，得到黄色固体11-(3，4-亚甲二氧苯基)-2E，4E， 9E-十一烷三烯酸，不经处理直接进行下一步反应。氩气保护下，上步产物、0.13g(0. 69mmol)EDCI,0. 09g(0. 69mmol)H0BT 与0. 07ml (0. 69mmol)异丁胺溶于IOml无水四氢呋喃中，室温搅拌过夜，蒸除四氢呋喃，加入 20ml饱和碳酸氢钠水溶液和20ml 二氯甲烷，2 X 20ml 二氯甲烷洗水层两次，合并有机相， 无水硫酸钠干燥，过滤，蒸除溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯石油醚=3 1)，二氯甲烷/ 石油醚重结晶，得到白色晶体大叶蒴素0. 12g，mp. 95-96°C (文献93-94°C )，两步总收率 75. 0%。1H-Nmr(Cdci3^oomHz) δ :0. 89 (m, 6h), i. 50 (m, 3η) ,1.81 (m, 1η), 2. 02 (m, 2η), 2. 16 (m, 2Η)，3. 16 (t, 2Η, J = 6. 4Ηζ)，3. 23 (d, 2Η, J = 6. 2Ηζ)，5. 49 (m, 2Η, dd J = 15. OHz, j = 15.4Hz)，5.71(d，2h，j = 14. 8ηζ)，5· 92 (s，2η)，6· 08 (m，2η，dd j = 15. ohz, j = 15. OHz)，6· 61-6. 74(m，3H)，7· 18 (m, 1Η)。13C-NMR(DMSO—d6) δ :20· 08,32. 15,32. 52，38. 81， 47. 00，101. 30，108. 42，109. 20，121. 57，123. 70，129. 45，130. 28，131. 41,135. 30，140. 28， 141. 81，146. 26，148. 15，166. 46。IR(KBr) cm-1 :3302，2955，2922，1655，1628，1614，1551， 1506，1487，1250，1043，999，968，924，818。EI (m/z) =355,240,220,135，121，107，91，79，57。由氢谱、碳谱、质谱和红外谱数据可知，本发明合成的大叶蒴素与天然提取的大叶蒴素相一致。
权利要求
一种具有式(Ⅰ)结构的大叶蒟素的化学合成方法，其特征是，以化合物7和化合物10为原料，经下述反应式所示的缩合、脱保护、Swern氧化、Wittig-Horner反应、水解及酰胺化步骤得到步骤1缩合化合物7与化合物10在有机碱的作用下缩合，得到化合物11；步骤2脱保护化合物11在对甲苯磺酸吡啶盐的作用下脱去保护基，得到末端为羟基的化合物12；步骤3Swern氧化化合物12经过Swern氧化成醛，得到末端为醛基的化合物13；步骤4Wittig-Horner反应化合物13与4-磷酰基-2E-丁烯酸三乙酯在丁基锂的作用下发生Wittig-Horner反应，得到化合物14；步骤5水解及酰胺化化合物14在碱性条件下水解，得到末端为羧基的11-(3，4-亚甲二氧苯基)-2E，4E，9E-十一烷三烯酸；将11-(3，4-亚甲二氧苯基)-2E，4E，9E-十一烷三烯酸在缩合剂/活化剂存在下与异丁胺缩合，得到式(Ⅰ)所示的目标化合物大叶蒟素。F2009100460841C0000011.tif
2.根据权利要求1所述的大叶蒴素的化学合成方法，其特征是，在步骤1中所述有机 碱为二异丙基胺基锂、六甲基二硅烷重氮锂或丁基锂；化合物7、化合物10与所述有机碱的 摩尔比为1.1 1.5 1 1. 1 1.5 ；反应溶剂为二甲醚或四氢呋喃；反应条件是-78°C 和氩气保护；反应时间为3 12小时。
3.根据权利要求1所述的大叶蒴素的化学合成方法，其特征是，在步骤5中水解反 应所使用的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠；所采用的缩合剂是ι-乙 基-3-(3' - 二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐、N，N’ - 二环己基碳二亚胺或N，N' -二 异丙基碳二亚胺；采用的活化剂是1-羟基苯并三氮唑或1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑。
4.根据权利要求1所述的大叶蒴素的化学合成方法，其特征是，其中的化合物7是以胡 椒醛为原料经下述反应式所述的Darzens缩合、水解、脱羧、还原、缩合及氧化步骤得到的<formula>formula see original document page 3</formula>以化合物1胡椒醛为原料，在醇钠作用下，经Darzens缩合，得到α-环氧酸酯类化合 物，即化合物2 ；其中，Darzens缩合反应中的试剂为氯乙酸甲酯或氯乙酸乙酯，使用的催化 碱醇钠为甲醇钠或乙醇钠；化合物2水解得到水解产物；水解产物在碳酸钠的作用下，回流加热脱羧，得到化合物 4 ；化合物4在还原试剂的作用下，羰基还原为羟基，得到化合物5 ；其中所述的还原试剂 是硼氢化钠、三甲氧酰基硼氢化钠或四氢铝锂；化合物5在三苯基磷和偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸乙酯的作用下，与1-苯 基-5-巯基四氮唑发生Mitsunobu反应得到化合物6 ；化合物6经钼酸铵/过氧化氢的氧化得到化合物7。
5.根据权利要求1所述的大叶蒴素的化学合成方法，其特征是，化合物10是以戊二醇 为原料经下述反应式所述的羟基保护和氧化步骤得到的<formula>formula see original document page 4</formula>戊二醇8与3，4- 二氢吡喃反应得到四氢吡喃单保护的戊二醇化合物9 ； 化合物9通过使用氧化剂氧化得到化合物10。
6.根据权利要求5所述的大叶蒴素的化学合成方法，其特征是，使用的氧化剂为氯铬酸吡啶或二甲亚砜/草酰氯。
全文摘要
本发明涉及一种天然产物大叶蒟素(Laetispicine)的化学合成方法。本发明以胡椒醛为原料经Darzens缩合、水解、脱羧、还原、缩合及氧化步骤得到关键中间体母核部分1-苯基-5-(3，4-亚甲二氧苯乙基)砜基四氮唑；以戊二醇为原料，经羟基保护和氧化步骤得到关键中间体侧链部分5-(四氢吡喃-2-氧基)正戊醛。接着所述母核部分与侧链部分缩合，再经脱保护、Swern氧化、Wittig-Horner反应、水解及酰胺化得到目标产物大叶蒟素。由氢谱、碳谱和红外谱可知，本发明合成的大叶蒟素与天然提取的大叶蒟素相一致。
文档编号C07D317/60GK101798297SQ20091004608
公开日2010年8月11日 申请日期2009年2月11日 优先权日2009年2月11日
发明者么春艳, 姚舒译, 沈竞康, 潘胜利, 王昕 , 胡定宇, 钱伏刚 申请人:中国科学院上海药物研究所