包含光学活性托伐普坦的可注射储库制剂及制造该制剂的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种可注射储库制剂（depot formulation)以及用于制造该制剂的方 法，所述制剂包含含有光学活性托伐普坦（tolvaptan)的颗粒，并且其适合作为肌内或皮 下施用的储库注射剂。
【背景技术】
[0002] 专利文献1公开了由化学式（I)表示的托伐普坦，其用作具有促排水活性的加压 素拮抗剂（即，7-氯-5-羟基-1- [2-甲基-4- (2-甲基苯甲酰氨基）苯甲酰基]-2, 3, 4, 5-四 氣_1H-本并氣杂卓）。
[0004] 如化学式（I)中所示，托伐普坦含有羟基键合的碳（5-位碳）作为不对称碳。因 此，基于所述不对称碳，托伐普坦具有一对光学异构体（对映体）。在专利文献1中公开的 托伐普坦为外消旋化合物，即，等量的光学异构体（对映体）R-(+) -7-氯-5-羟基-1-[2-甲 基-4- (2-甲基苯甲酰氨基）苯甲酰基]-2, 3, 4, 5-四氢-IH-苯并氮杂卓（以下，可以称为R 型）和S- (-) -7-氯-5-羟基-1- [2-甲基-4- (2-甲基苯甲酰氨基）苯甲酰基]-2, 3, 4, 5-四 氢-IH-苯并氮杂卓（以下，可以称为S型）的混合物；并且具有[a ]2°D=0°的旋光度。 所述外消旋托伐普坦作为在低钠血症或心脏衰竭中抗液体潴留的治疗剂出售。
[0005] 用于制造托伐普坦的光学异构体（R型和S型）的方法在非专利文献1至3中公 开。
[0006] 专利文献2报道了通过喷雾干燥含有托伐普坦和羟丙基纤维素的溶液而获得的 粉末状非晶态固体制剂组合物具有来自肠胃道的托伐普坦的改善的溶解性和改善的可吸 收性。
[0007] 现在，多囊肾病为一种遗传疾病，其中，多个囊肿在肾脏中发展导致慢性肾病 (CKD)。随着所述疾病发展，肾脏发展成肥大，导致需要透析或移植的终末期肾病（ESRD)。加 压素被认为在患有多囊肾病的患者的肾脏中促进抑制肾脏功能的囊肿的生长。托伐普坦， 一种加压素拮抗剂，作为对多囊肾病的有用的治疗剂正引起注意。
[0008] 引用文献列表
[0009] 专利文献
[0010] PTL 1:JP4-154765A
[0011] PTL 2:JP4210355B
[0012] 非专利文献
[0013] NPL I :Heterocycles, 54 (1), 2001, pp. 131-138
[0014] NPL 2:Heterocycles, 56,2002,pp. 123-128
[0015] NPL 3!Tetrahedron:Asymmetry 21, (2010)2390-2393
【发明内容】
[0016] 技术问题
[0017] 如上所述，加压素拮抗剂，托伐普坦，作为对多囊肾病有用的治疗剂正引起注意。 因为当口服施用时，托伐普坦相对迅速地消失，必须每日口服施用高剂量的托伐普坦两次 以稳定地抑制加压素的作用。进一步地，口服施用可引起由于托伐普坦的高血药浓度导致 的过度利尿作用；由于从血液中迅速消失导致的加压素拮抗作用的减少；等。所述高血药 浓度可导致尿频，尤其是夜尿。因此，存在进一步改善患者的生活质量（QOL)的空间。进一 步地，因为患者必须终生服用药物以治疗多囊肾病，从患者的QOL和依从性的角度出发，需 要减少托伐普坦施用的频率。
[0018] 因此，需要一种能够长时期保持托伐普坦的治疗有效血药浓度的储库制剂，以便 改善患有多囊肾病的患者的QOL和依从性，并且提供可靠的治疗效果。尤其是，例如，一种 通过每两周或更久（优选每一至三个月）的肌内或皮下施用能够保持加压素拮抗作用的 储库注射剂可为一种非常有用的制剂来改善患者的QOL和依从性，并且提供可靠的治疗效 果。
[0019] 本发明的目的是提供一种托伐普坦的可注射储库制剂以及制造该制剂的方法，所 述制剂用于多囊肾病的预防或治疗，并且可长时期保持托伐普坦的治疗有效血药浓度。
[0020] 技术方案
[0021] 为达到上述目的，本发明的发明人对肌内或皮下施用的托伐普坦的可注射储库制 剂（特别是，储库注射剂）进行深入研宄。
[0022] 结果表明，当制备并施用外消旋托伐普坦晶体的水悬浮液时，仅可保持低水平的 血清浓度。施用后四周观察施用部位发现大部分的外消旋托伐普坦晶体仍然未吸收。在外 消旋托伐普坦晶体的水悬浮液的情况下，外消旋托伐普坦的吸收量减少，并且保持低血清 浓度；因此，不能预料效果（试验实施例4的（1)、图6的对比实施例8)。
[0023] 但是，本发明的发明人意外地发现，包含含有光学活性托伐普坦（尤其是，R型或 S型）的颗粒和注射剂用制药上可接受的载体的可注射储库制剂可达到上述目的。更具体 地，本发明的发明人发现以下内容。
[0024] (1)发现，在哺乳动物中光学活性托伐普坦具有比外消旋托伐普坦更高的代谢稳 定性。在大鼠中，R型具有比外消旋化合物高的体外代谢稳定性；在人体中，S型具有比外 消旋化合物更高的体外代谢稳定性（试验实施例1，图1的（1)和（2))。
[0025] (2)发现，光学活性托伐普坦的水悬浮液的肌内施用在长时期下比外消旋托伐普 坦的水悬浮液的肌内施用产生更高的托伐普坦血清浓度。在大鼠中，R型比外消旋化合物 产生更高的血清浓度（试验实施例4的（1)和（2)，图6和7)。
[0026] (3)发现，在光学活性托伐普坦的水悬浮液的肌内施用中，施用后四周在施用部位 处的托伐普坦的残留量低于外消旋托伐普坦的残留量。所述残留量表示在所述施用部位未 吸收的托伐普坦的量。以上结果证实，在肌内施用中光学活性托伐普坦的吸收速率比外消 旋托伐普坦的吸收速率快（试验实施例4的（1)和（2)，表3和4)。
[0027] 基于以上发现，本发明的发明人进行了进一步的研宄，并且完成了本发明。
[0028] 本发明提供下列包含光学活性托伐普坦的可注射储库制剂及制造该制剂的方法。
[0029] 第1项、一种可注射储库制剂，其包含：
[0030] (1)含有光学活性托伐普坦作为活性成分的颗粒；和
[0031] (2)注射剂用制药上可接受的载体。
[0032] 第2项、根据第1项所述的可注射储库制剂，其中，所述颗粒⑴中的光学活性托 伐普坦为基本上由R-托伐普坦组成的托伐普坦（优选R-托伐普坦）或基本上由S-托伐 普坦组成的托伐普坦（优选S-托伐普坦）。
[0033] 第3项、根据第1或第2项所述的可注射储库制剂，其中，所述颗粒（1)中的光学活 性托伐普坦的含量为50至100重量％ (优选65至100重量％，更优选80至100重量％， 还更优选90至100重量％，并且尤其优选100重量％ )。
[0034] 第4项、根据第1至第3项中任一项所述的可注射储库制剂，其中，所述颗粒（1) 基本上由光学活性托伐普坦组成。
[0035] 第5项、根据第1至第4项中任一项所述的可注射储库制剂，其中，所述颗粒（1) 具有大约0. 2至100 y m (优选0. 5至60 y m，并且更优选1至50 y m)的平均粒度。
[0036] 第6项、根据第1至第5项中任一项所述的可注射储库制剂，其中，所述注射剂用 制药上可接受的载体（2)包含
[0037] (a)悬浮剂和/或润湿剂
[0038] (b)非必须地，张度剂（tonicity agent)和 / 或膨胀剂（bulking agent)，
[0039] (c)非必须地，缓冲剂，
[0040] (d)非必须地，pH调节剂，
[0041] (e)非必须地，粘度增强剂，和
[0042] (f)非必须地，防腐剂。
[0043] 第7项、根据第6项所述的可注射储库制剂，其中，所述悬浮剂为羧甲基纤维素钠 和聚乙烯吡咯烷酮。
[0044] 第8项、根据第6或第7项所述的可注射储库制剂，其中，所述润湿剂为聚山梨醇 酯80和/或泊洛沙姆。
[0045] 第9项、根据第1至第8项中任一项所述的可注射储库制剂，其中，所述颗粒（1) 含有水溶性聚合物和/或生物可降解聚合物。
[0046] 第10项、根据第9项所述的可注射储库制剂，其中，所述水溶性聚合物为选自羟丙 基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯中的至少一种，并且所述生 物可降解聚合物为选自聚乳酸和聚乳酸-聚乙醇酸共聚物中的至少一种。
[0047] 第11项、根据第1至第10项中任一项所述的可注射储库制剂，其中，所述光学活 性托伐普坦为非晶态。
[0048] 第12项、根据第1至第10项中任一项所述的可注射储库制剂，其中，所述光学活 性托伐普坦为晶态。
[0049] 第13项、根据第1至第12项中任一项所述的可注射储库制剂，其中，其进一步包 含（3)注射剂用的水并且为水悬浮液的形式。
[0050] 第14项、根据第13项所述的可注射储库制剂，其中，在所述水悬浮液中的所述颗 粒⑴中含有的光学活性托伐普坦的浓度为lOOmg/ml至500mg/ml。
[0051] 第15项、根据第1至第14项中任一项所述的可注射储库制剂，其用于多囊肾病的 预防或治疗。
[0052] 第16项、根据第1至第15项中任一项所述的可注射储库制剂，将其肌内或皮下施 用。
[0053] 第17项、根据第1至第16项中任一项所述的可注射储库制剂，将其每两周或更久 施用一次。
[0054] 第18项、一种用于制造可注射储库制剂的方法，所述方法包括混合⑴含有光学 活性托伐普坦作为活性成分的颗粒；和（2)注射剂用制药上可接受的载体。
[0055] 第19项、一种用于制造水悬浮液形式的可注射储库制剂的方法，所述方法包括混 合（1)含有光学活性托伐普坦作为活性成分的颗粒，（2)注射剂用制药上可接受的载体，和 (3)注射剂用的水。
[0056] 第20项、一种用于预防或治疗多囊肾病的试剂盒，所述试剂盒包括含有（1)含有 光学活性托伐普坦作为活性成分的颗粒和（2)注射剂用制药上可接受的载体的容器，和含 有（3)注射剂用的水的容器。
[0057] 第21项、一种用于预防或治疗多囊肾病的试剂盒，所述试剂盒包括含有（1)含有 光学活性托伐普坦作为活性成分的颗粒的容器，和含有（2)注射剂用制药上可接受的载体 和（3)注射剂用的水的容器。
[0058] 第22项、一种用于多囊肾病的预防或治疗的可注射储库制剂，所述制剂包含（1) 含有光学活性托伐普坦作为活性成分的颗粒和（2)注射剂用制药上可接受的载体。
[0059] 第23项、一种用作多囊肾病的预防或治疗的药物的可注射储库制剂，所述制剂包 含⑴含有光学活性托伐普坦作为活性成分的颗粒和⑵注射剂用制药上可接受的载体。
[0060] 第24项、（1)含有光学活性托伐普坦作为活性成分的颗粒和⑵注射剂用制药上 可接受的载体的组合用于制造用于预防或治疗多囊肾病的可注射储库制剂的用途。
[0061] 第25项、一种用于预防或治疗多囊肾病的方法，所述方法包括向需要预防或治疗 多囊肾病的患者施用一种可注射储库制剂，所述制剂包含（1)含有光学活性托伐普坦作为 活性成分的颗粒和（2)注射剂用制药上可接受的载体。
[0062] 在本说明书中，术语"可注射储库制剂"用于包括不含注射剂用的水的固体形式的 制剂（粉剂、糕剂、颗粒剂等），和包含注射剂用的水的水悬浮液形式的制剂。
[0063] 有益效果
[0064] 本发明的可注射储库制剂具有适合作为光学活性托伐普坦的储库制剂的溶解性 能。通过肌内或皮下施用本发明的可注射储库制剂，可以长时期保持托伐普坦的治疗有效 血药浓度。
[0065] 因此，可以持续抑制为顽固疾病的多囊肾病的发展。更具体地，通过每两周或更 久、优选每