[0111] 颗粒
[0112] 所述含有活性成分（即，光学活性托伐普坦）的颗粒包括含有光学活性托伐普坦 和一种或多种其他成分的颗粒，以及基本上由光学活性托伐普坦组成的颗粒（包括由光学 活性托伐普坦组成的颗粒）。
[0113] 其他成分的例子包括加入以控制光学活性托伐普坦从所述颗粒的释放速率的那 些成分。其他成分的例子包括水溶性聚合物和/或生物可降解聚合物。
[0114] 水溶性聚合物的例子包括聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、羟丙基纤维素（HPC)、羟丙基甲 基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP)、羟丙基甲基纤维素（HPMC)、甲基丙烯酸共聚物L、甲基纤 维素（MC)等。优选的水溶性聚合物为羟丙基纤维素（HPC)、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)和羟丙 基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP)。
[0115] 生物可降解聚合物的例子包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚已酸内酯、聚碳酸酯、聚酯酰 胺、聚酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚（对二氧杂环己酮）、聚亚烷基草酸酯、 生物可降解的聚氨酯、它们的混合物和它们的共聚物。如果所述聚合物含有不对称碳原子， 则构成所述聚合物的单体可为D-型、L-型或DL-型中的任意一种。L-型为优选的。优选 的生物可降解聚合物为聚乳酸和聚乳酸-聚乙醇酸共聚物。
[0116] 在所述颗粒中光学活性托伐普坦与所述水溶性聚合物和/或所述生物可降解聚 合物的重量比通常为1:0至1:4,进一步为4:1至1:4,此外为4:1至1:2,并且尤其为2:1 至1:1。特别地，适合的是在所述颗粒中所述光学活性托伐普坦与所述水溶性聚合物和/或 所述生物可降解聚合物的重量比为1:0。
[0117] 在所述含有光学活性托伐普坦的颗粒中的光学活性托伐普坦的含量通常为50至 1〇〇重量％，优选65至100重量％，更优选80至100重量％，还更优选90至100重量％，并 且尤其优选100重量％。
[0118] 在所述基本上由光学活性托伐普坦组成的颗粒中的光学活性托伐普坦的含量通 常为80至100重量％，优选90至100重量％，更优选95至100重量％，还更优选98至100 重量％，并且尤其优选100重量％。
[0119] 所述含有光学活性托伐普坦的颗粒的平均粒度通常可设置成0. 2至100 ym，优选 0. 5至60 y m，并且更优选1至50 y m。所述颗粒的平均粒度是体积平均直径，并且可以使用 激光衍射粒度分布仪测定。
[0120] 尤其是，含有非晶态光学活性托伐普坦的颗粒通常通过在有机溶剂中溶解光学活 性托伐普坦和（如果需要）水溶性聚合物和/或生物可降解聚合物然后喷雾干燥所述混 合物来制备。因此，所述颗粒通常具有球形形状。所述颗粒的平均粒度可以通过适当改变 所述喷雾干燥法的条件设置在所需的范围内（〇. 2至100 ym，优选2至60 ym，更优选4至 50 y m) 〇
[0121] 含有晶态光学活性托伐普坦的颗粒，例如，通过重结晶基于非专利文献1至3等合 成的光学活性托伐普坦来制备。通过已知的粉碎法（优选湿粉碎）制备所述颗粒以便具有 所需的平均粒度。所述颗粒的平均粒度可以通过适当改变所述粉碎的条件设置在所需范围 内（0? 2至100 y m，优选0? 5至30 y m，更优选1至10 y m)。
[0122] 与当使用含有晶态外消旋托伐普坦的颗粒（对比实施例7)时相比较，当使用含有 非晶态光学活性托伐普坦的颗粒时（实施例1和2)，可以长时期保持高溶解性能（试验实 施例2，图4)，并且在肌内施用或皮下施用中，可以长时期保持高血药浓度（例如，试验实施 例4的⑴和（2)，图6和7,实施例1和对比实施例8)。这使得能够在多囊肾病中有效地 抑制囊肾的发展。
[0123] 特别地，需要注意的是，非晶态光学活性托伐普坦与非晶态外消旋托伐普坦相比 可长时期保持更高的溶解性能。更具体地，在图2至4中显示的溶解试验结果显示出，在实 施例I (R型）和实施例2 (S型）的制剂的情况下，在溶解开始后长时期保持高溶解量（140 小时，大约6天），而在对比实施例1至6 (外消旋化合物）的情况下，在相对短时期内，所述 溶解量显著降低。这被认为是因为实施例1和2的非晶态光学活性托伐普坦比非晶态外消 旋托伐普坦更不容易结晶，并且因此可以保持所述高溶解量。因此，在所述含有非晶态光学 活性托伐普坦的颗粒中的非晶态光学活性托伐普坦从制造制剂的角度来看是有用的，因为 即使在包括花费相对长时期的潮湿状态的步骤（例如，湿粉碎）的工艺中，它仍可保持非晶 态。此外，因为在所述施用后，所述非晶态光学活性托伐普坦不太容易结晶，所以在肌内或 皮下施用中可以保持高血药浓度。进一步地，所述非晶态光学活性托伐普坦，当配制成水悬 浮液以在临床环境中给患者施用时，还可长时期保持非晶态，并且因此为临床上有用的。
[0124] 应当注意的是，晶态光学活性托伐普坦（R型或S型）具有比晶态外消旋托伐普坦 (对比实施例7)更稳定的溶解性能（图5)。还应当注意的是，与使用晶态外消旋托伐普坦 时比较，当在肌内施用或皮下施用中使用具有优异的吸收性和代谢稳定性的晶态光学活性 托伐普坦时，可以长时期保持高血药浓度（例如，图6,实施例3和对比实施例8)。这使得 能够在多囊肾病中有效抑制囊肾的发展。此外，与在非晶态外消旋托伐普坦和非晶态光学 活性托伐普坦中不同，在晶态光学活性托伐普坦中，没有观察到施用后即刻的高血药浓度 (突释）；并且可以长时期保持治疗有效血药浓度（例如，试验实施例4的图7和8)。这抑 制过度利尿作用。因此，晶态光学活性托伐普坦对于患者的QOL和依从性是有用的。
[0125] 进一步地，因为晶态光学活性托伐普坦在所述晶态中可天生地长时期保持优异的 血药浓度，所以不需要考虑在水悬浮液中从非晶态结晶的问题。因此，晶态光学活性托伐普 坦在临床上非常优异的可操纵性方面是有利的。进一步地，与外消旋托伐普坦晶体相比较， 光学活性托伐普坦晶体未显示溶解速率的降低。因此，因为可以长时期保持所述晶态形式， 所以血药浓度的波动小，并且可以长时期保持治疗有效血药浓度。
[0126] (2)注射剂用制药h可接#的裁体
[0127] 所述注射剂用制药上可接受的载体用于将所述含有活性成分（即，光学活性托伐 普坦）的颗粒配制到水悬浮液中。所述注射剂用的载体通常包括（a)悬浮剂和/或润湿剂， (b)非必须地，张度剂和/或膨胀剂，（c)非必须地，缓冲剂，（d)非必须地，pH调节剂，（e) 非必须地，粘度增强剂，和（f)非必须地，防腐剂。
[0128] 所述悬浮剂和/或润湿剂（a)对在水中悬浮所述光学活性托伐普坦是必需的。
[0129] 适合的悬浮剂的例子包括羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基 乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮等。它 们可以单独使用，或以两种或多种的结合的方式使用。尤其是，羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡 咯烷酮的结合是优选的。
[0130] 基于可注射制剂（含有注射剂用的水的水悬浮液）的总体积，含有的悬浮剂的量 通常在大约0. 1至大约10w/v%的范围内，并且优选大约0. 2至大约5w/v%的范围内。
[0131] 适合的润湿剂的例子包括各种表面活性剂（包括非离子和离子型表面活性剂）， 如凝胶、卵磷脂（磷脂）、山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯 山梨糖醇脂肪酸醋（例如，市售的Tweens(注册商标）；例如，Tween 20(注册商标）和 Tween 80(注册商标，聚山梨醇醋80) (ICI Specialty Chemicals))、泊洛沙姆（例如， Pluronic F-68 (注册商标）和Pluronic F-108 (注册商标），其为环氧乙烧和环氧丙烷的 嵌段共聚物）；和泊洛沙胺（poloxamines)(泊洛沙姆的乙二胺衍生物）（例如，Tetronic 908 (注册商标），还称为Poloxamine 908 (注册商标），其为源于向乙二胺顺序加成环氧丙 烧和环氧乙烧的四官能嵌段共聚物（BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N. J.))。 它们可以单独使用，或以两种或多种结合的方式使用。尤其是，聚山梨醇酯80和泊洛沙姆 为优选的。
[0132] 基于可注射制剂的总体积，含有的润湿剂的量通常在大约0. 01至大约5w/v%的 范围内，并且优选大约〇. 1至大约2w/v%的范围内。
[0133] 如需要，注射剂用的载体可包含（b)张度剂和/或膨胀剂。张度剂的例子包括氯化 钠、氯化钾、甘露醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖、木糖醇、葡萄糖、山梨糖醇等。它们可以单独使用， 或以两种或多种结合的方式使用。
[0134] 当所述注射剂用的载体包含张度剂和/或膨胀剂时，基于可注射制剂的总体积， 含有的张度剂和/或膨胀剂的量通常在大约〇. 2至大约12w/v%的范围内，并且优选在大约 0. 5至大约10w/v%的范围内。
[0135] 如需要，所述注射剂用的载体可包含（C)缓冲剂。本发明中适合的缓冲剂的例子 包括柠檬酸钠、酒石酸钠、钠磷酸盐、钾磷酸盐、Tris缓冲剂等。它们可以单独使用，或以两 种或多种结合的方式使用。尤其是，钠磷酸盐（尤其是磷酸二氢钠）为优选的。
[0136] 当所述注射剂用的载体包含缓冲剂时，含有的缓冲剂的量为足够将使用时制备的 水悬浮液的pH调节到大约6至大约8,并且优选到大约7的量。为了达到该pH，基于可注 射制剂的总重，所述缓冲剂根据类型通常以大约〇. 02至大约2重量％，优选大约0. 03至大 约1重量％，并且更优选大约0. 1重量％的范围内的量使用。
[0137] 如需要，所述注射剂用的载体可包含（d)pH调节剂。所述pH调节剂以足够将在使 用时制备的水悬浮液的PH调节在大约6至大约8的范围内，并且优选到大约7的量使用； 并且根据是否必须升高或降低所述托伐普坦的水悬浮液的PH来调节所述pH至所需的大约 7的中性pH，所述pH调节剂可为碱或酸。因此，当必须降低所述pH时，可以使用酸性pH调 节剂（如盐酸、磷酸和醋酸，优选盐酸）。当必须升高所述PH时，可以使用碱性pH调节剂 (如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钙、氧化镁和氢氧化镁，优选氢氧化钠）。
[0138] 如需要，所述注射剂用的载体可包含（e)粘度增强剂。粘度增强剂的例子包括羧 甲基纤维素钠等。
[0139] 如需要，所述注射剂用的载体可包含（f)防腐剂。防腐剂的例子包括：季铵盐， 如苯扎氯铵和苄索氯铵；阳离子化合物，如葡萄糖酸氯己定；对羟基苯甲酸酯，如对羟基苯 甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯；醇化合物，如氯丁醇和苄醇；脱氢醋酸 纳；硫采撒等。
[0140] 本发明提供一种可注射储库制剂，其包含（1)含有光学活性托伐普坦作为活性成 分的颗粒和（2)注射剂用制药上可接受的载体（以及如需要，另外的（3)注射剂用的水）， 用于多囊肾病的预防或治疗。
[0141] 本发明提供（1)含有光学活性托伐普坦作为活性成分的颗粒和（2)注射剂用制药 上可接受的载体（以及如需要，另外的（3)注射剂用的水）的组合在制造预防或治疗多囊 肾病的可注射储库制剂中的用途。
[0142] 本发明还提供预防或治疗多囊肾病的方法，其包括向需要预防或治疗多囊肾病的 患者施用包含（1)含有光学活性托伐普坦作为活性成分的颗粒和（2)注射剂用制药上可接 受的载体（以及如需要，另外的⑶注射剂用的水）的可注射储库制剂。
[0143] 2.本发明的制剂的制各
[0144] 本发明的可注射储库制剂可以通过混合（1)含有光学活性托伐普坦作为活性成 分的颗粒和（2)注射剂用制药上可接受的载体来制备。
[0145] 本发明的水悬浮液形式的可注射储库制剂可以通过混合（1)含有光学活性托伐 普坦作为活性成分的颗粒，（2)注射剂用制药上可接受的载体，和（3)注射剂用的水来制 备。
[0146] 在以上各方法中，在所述颗粒（1)中含有的光学活性托伐普坦的量可为治疗有效 量，并且可根据目