溶解性差的活性成分的薄膜剂形式的口服和/或含服组合物、其制备方法以及其用图
【专利说明】溶解性差的活性成分的薄膜剂形式的口服和/或含服组合 物、其制备方法以及其用途
[0001] 本发明的目标是口服和/或含服药物组合物，还有其生产方法。优选地，以用于口 服使用的薄膜剂形式的提供所述药物组合物，所述薄膜剂在口腔中崩解，并用作药物。
[0002] 本发明优选包括快速崩解的膜剂形式的口服和/或含服药物制剂，所述膜剂保证 一种或多种活性成分的吸收，所述活性成分中至少一种不溶于胃肠道液体中或在胃肠道液 体中具有低溶解度，所述活性成分中至少一种是纳米颗粒形式的。本发明中所述的终产品 是口服和/或含服崩解膜剂，其包括一剂的一种或多种治疗活性成分，至少一种所述成分 已被预先纳米化。
[0003] 通常，预期用于口服和/或含服途径的市售薄膜剂是通过浇铸生产的，然后将其 切碎。替代生产方法是热挤压方法。
[0004] 具有低溶解度的活性成分属于FDA的BCS (生物药剂学分类系统）分类的II类和 IV类，II类指具有高渗透性和低溶解度的化合物，而IV类指具有低渗透性和低溶解度的化 合物。对于所述活性成分，得到与疗效相匹配的生物利用度需要以固体溶液剂或者聚合物 中的分散体形式（通过有机方法或者通过热挤压）配制活性成分。
[0005] 然而，稳定固体溶液剂和分散体是困难的，其导致重结晶，这可随时间推移引起生 物利用度的损失。利用有机方法得到的固体溶液剂/分散体具有含有微量有机溶剂的缺 点。
[0006] 此外，热挤压方法不能用于不耐热分子，并且可预见的赋形剂的选择限于热熔化 合物。
[0007] 包括混悬液中的活性成分的薄膜剂的生产是复杂的。这是因为不溶颗粒趋向于快 速沉淀，由此引起活性成分含量的均一性问题，以及终产品的外观缺陷。
[0008] 用于增加低溶解度活性成分的生物利用度的固体溶液生产的备选方法是降低活 性成分的粒度，以增加其溶解速率（诺伊斯-惠特尼方程，与溶剂中物质的溶出速率相关而 开发的常规方程），由此使其体内吸收最大化。
[0009] 活性成分的纳米混悬液可用表面活性剂稳定，由此限制奥斯特瓦尔德（Ostwald) 熟化现象，其为混悬液老化期间发生的一种现象。其涉及构成最小颗粒的分子向最大颗粒 的移动。这种现象引起分散相颗粒的平均尺寸增加，以及混悬液粒度分布的变窄。因此，纳 米混悬液保证随时间推移粒度的更大同质性。并且，通过加入成膜聚合物，可将纳米混悬液 直接用于生产膜剂的方法中，由此有助于其实施。
[0010] 出乎意料地，本申请人已成功研制简单且有效的方法，该方法使仅在一种或多种 活性成分包含于预期用于口服和/或含服途径的薄膜剂之前，将其粒度降低至纳米水平成 为可能。
[0011] 本发明的目标是提供薄膜剂形式的口服和/或含服组合物，所述薄膜剂不具有现 有技术领域薄膜剂的缺点。所述膜随时间推移是均匀的（活性成分含量和外观）、稳定的， 特别是关于活性成分颗粒的大小，并且除用于其生产的水之外，避免使用任何溶剂。
[0012] 具体地讲，本发明的目标是提供可溶薄膜剂，通过应用纳米混悬液，使得能够避免 薄膜剂内活性成分的不均匀性，并且同时增加活性成分的生物利用度。
[0013] 根据本发明，术语"纳米混悬液"应理解为是极细研磨的活性成分在活性成分不 溶于其中的溶剂优选水中的混悬液，至少90%的所述活性成分的颗粒（D(90))具有低于 lOOOnm，优选低于800nm，并甚至更优选低于600nm的大小。颗粒的大小是通过激光-衍射 或者光散射粒度测定的。
[0014] 术语"生物利用度"预期意指达到全身循环的施用的药物剂量部分。
[0015] 因此，根据第一个主题，本发明涉及在水和胃肠道液体中具有低溶解度的药物活 性成分的薄膜剂形式的口服和/或含服组合物，其包含分散于成膜聚合物中的所述活性成 分的颗粒，活性成分总重的至少50重量％具有这样的粒度分布，例如至少90%的所述颗粒 具有低于l〇〇〇nm、优选低于800nm且甚至更优选低于600nm的大小。
[0016] 用于生产根据本发明的组合物（特别是口分散膜剂）的成膜聚合物可以是天然来 源的，例如果胶、淀粉衍生物诸如支链淀粉（Pullulan)或者海藻衍生物例如藻酸盐。还可 使用基于纤维素的衍生物例如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维 素或羟乙基纤维素，以及微晶纤维素。还可将可生物降解的亲水聚合物用于本发明的组合 物中，特别是聚乙烯醇和改性聚乙烯醇或者聚乙烯吡咯烷酮（PVPs)(还称作聚维酮）；多元 醇例如聚乙二醇（PEGs)，也称作聚氧乙烯；以及改性淀粉。
[0017] 根据本发明，用于生产膜剂的聚合物基质可以是单一聚合物或者不同聚合物的不 同比率的混合物。
[0018] 用于本发明所述的组合物的活性成分是在水中和胃肠道液体中具有低溶解度的 活性成分。它们被分类为BCS分类法的II类和IV类，然而，不限于此。
[0019] 优选地，用于本发明所述的组合物中使用的活性成分可选自许多的已知药物类别 例如镇痛药、阿片剂取代产品、抗炎剂、抗心率失常药、抗生素类（包括青霉素类）、抗凝血 药、抗抑郁药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、免疫抑制剂、抗焦虑镇静药（安眠药和精 神安定药）、收敛药、肾上腺素能0受体-阻断剂、镇咳药、调血脂药、肌肉松弛药、血管扩张 剂和磷酸二酯酶抑制剂例如黄嘌呤类，但是不限于所述治疗剂类别。优选的活性成分包含 预期口服和/或含服施用的那些。
[0020] 根据本发明的一实施方案，将活性成分全部进行纳米研磨。由此，薄膜剂形式的 组合物包含完全纳米化的活性成分。在所述实施方案中，90%的颗粒（D(90))具有低于 lOOOnm、优选低于SOOnm并甚至更优选低于600nm的大小。通过激光-衍射或光散射粒度 测定颗粒的大小。
[0021] 根据本发明的另一变体方案，仅活性成分的一部分被进行纳米-研磨。其他部分 仅被分散于纳米混悬液中。优选地，纳米-研磨的活性成分部分是主要的（>50%重量/重 量）。
[0022] 根据本发明，还可考虑组合物包含具有不同溶解度的几种活性成分的混合物；具 有最差溶解度的活性成分是被至少部分纳米-研磨的，并且其他活性成分被分散于纳米混 悬液中。
[0023] 优选地，用于根据本发明的组合物中的活性成分是药物活性成分，其在水或胃肠 道液体中具有低溶解度，并且其以大约〇. 01% -80 %，优选1% -50% (重量/组合物的重 量）的量包含于组合物中。
[0024] 根据一具体实施方案，本发明涉及适合于口服施用的单位薄膜剂形式的口服药物 形式，其包含大约〇. Img-大约IOOmg活性成分/单位薄膜剂。
[0025] 还可将添加剂或赋形剂加入到根据本发明的组合物中。所述添加剂或赋形剂可包 括但不限于：湿润剂例如表面活性剂、多元醇型的增塑剂；消泡剂例如硅酮化合物，其通过 促进膜中气泡的消除，有助于膜剂的表面光滑；胶凝剂例如果胶凝胶、角叉菜胶和明胶，其 有助于维持组分的分散，包含化合物例如环糊精。
[0026] 在添加剂或赋形剂中，还可包括润滑剂、稳定剂、粘稠剂、染料、甜味剂、矫味剂、流 动促进剂、稀释剂、粘合剂、pH缓冲剂和助滑剂。
[0027] 根据一具体实施方案，本发明的药物组合物包含一种或多种聚合物和至少一种活 性成分，以及各种赋形剂，所述赋形剂选自湿润剂（表面活性剂）、消泡剂，及其混合物，以 及任选的粘稠剂、矫味剂、甜味剂和/或染料。
[0028] 可用于本发明的消泡剂是硅酮衍生物。西甲硅油特别可用作消泡剂。然而，应用 消泡剂不限于应用西甲硅油，因此，可使用其他消泡剂。
[0029] 可用于本发明的粘稠剂是纤维素衍生物、明胶、天然或改良树胶或者其他聚合物 (其使增加水的粘度成为可能）。
[0030] 有利地，用于本发明药物组合物中的粘稠剂是纤维素衍生物。优选地，基于纤维素 的衍生物是羟丙基甲基纤维素。
[0031] 优选地，选择羟丙基甲基纤维素（HPMC)或羟丙甲纤维素，其表观粘度是3-15mPa. s，并甚至更优选3_6mPa. s，例如Pharmacoat (低粘度HPMC)，并可将其以纳米混悬液 的大约0. 1重量％至大约50. 0重量％、更有利地纳米混悬液的大约I. 0重量％至大约20. 0 重量％、并更有利地纳米混悬液的大约I. 〇重量％至大约10. 〇重量％的量，加入到成膜混 合物中。
[0032] 表面活性剂选自环境温度下是固体或液体的表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、 聚山梨醋80或Montane 20,优选十二烷基硫酸钠。
[0033] 有利地，活性成分是磷酸二酯酶抑制剂，优选包含于水性纳米混悬液中的他达拉 非（tadalafil)。所述混悬液还包含作为粘稠剂的基于纤维素的衍生物，作为湿润剂的表面 活性剂和消泡剂。他达拉非优选是晶体形式的，颗粒大小（D(50))低于lOOOnm、优选低于 800nm并甚至更优选低于600nm。
[0034] 根据一变体方案，他达拉非是晶体形式的，颗粒大小（D(90))低于lOOOnm、优选低 于800nm并甚至更优选低于600nm。
[0035] 根据本发明的薄膜剂形式的组合物使得到其中活性成分是均匀分散的单位剂型 成为可能。患者易于服用所述单位剂型，由此，使改善治疗顺应性成为可能。它们在口中特 别是在粘膜上快速崩解，因此便于活性物质的快速起效。
[0036] 本发明还涉及制备用于口服和/或舌下使用的薄膜剂的方法。根据本发明的一般 方法，将活性成分混悬于溶剂（其在该溶剂中不溶解）中，然后纳米化。将成膜聚合物加入 到得到的纳米混悬液中，然后使得到的组合物形成为薄膜剂。
[0037] 因此，根据制备根据本发明组合物的方法，接连地：
[0038] -将活性成分混悬于其在其中不溶解的溶剂中，
[0039] _研磨活性成分颗粒，
[0040] -加入至少一种成膜聚合物，
[0041] -将由此得到的组合物转化成薄膜剂。
[0042] 根据一具体实施方案，所述方法包含下述步骤：
[0043] a/将活性成分混悬于所述活性成分在其中不溶解的溶剂中；
[0044] b/任选地，向混悬液中加入湿润剂以及任选的其他赋形剂；
[0045] c/在球磨机中研磨前一步得到的混合物，直到得到低于lOOOnm、优选低于800nm 并甚至更优选低于600nm的活性成分的平均粒度（D(50));
[0046] d/将得到的纳米混悬液与至少一种聚合物和任选的赋形剂混合；
[0047] e/将步