骤d)中得到的组合物浇铸在衬底上，以得到膜；
[0048] f/干燥膜，并任选地将其切开。
[0049] 首先，将活性成分混悬于其不溶于其中的溶剂中。所述溶剂可以是任何性质的，有 机或无机的。优选地，用于本发明的溶剂是水。还可将一些赋形剂加入到该混悬液中。
[0050] 优选地，但非限制的，将使得活性成分良好分散的湿润剂加入到所述混悬液中。所 述湿润剂可以是不同性质，但优选使用表面活性剂例如十二烷基硫酸钠或其衍生物。表面 活性剂占纳米混悬液重量的0. 1 % -5 %、优选0. 3 % -3 %，所述％表示相对于纳米混悬液的 总重量。
[0051] 还可加入消泡剂，以防止显著的泡沫形成。所述物质例如是硅酮衍生物特别是西 甲硅油，但可以是性质非常不同的。
[0052] 可以以纳米混悬液的大约0. 01重量％至大约5. 0重量％、更有利地以纳米混悬液 的大约0. 02重量％至大约I. 0重量％、并且更有利地以纳米混悬液的大约0. 05重量％至 大约0.5重量％的量，将用于药物组合物的消泡剂加入，所述％表示相对于纳米混悬液的 总重量。
[0053] 还可加入粘稠剂，以便于活性成分颗粒保持于混悬液中。可将任何改变粘性的聚 合物用于所述目的。
[0054] 其可以以纳米混悬液的大约0. 1重量％至大约50. 0重量％、更有利地以纳米混悬 液的大约I. 0重量％至大约20. 0重量％、并且更有利地以纳米混悬液的大约2. 0重量％至 大约10. 0重量％的量加入，所述％表示相对于纳米混悬液的总重量。
[0055] 随后，将得到的混悬液引入到湿法纳米球磨机中。所述设备使得活性成分颗粒通 过机械作用而被研磨。确定大小的不溶球珠撞在一起，并将活性成分颗粒碎裂成最小尺寸。 研磨球的大小是低于Imm并优选低于800 y m，优选低于600 y m。
[0056] 优选地，待研磨的混悬液以闭路循环在纳米粉碎机中循环，以便研磨尽可能有效。
[0057] 当获得低于lOOOnm、优选800nm并更优选600nm的活性成分的平均粒度（D(50)) 时，停止研磨。
[0058] -旦产生纳米混悬液，加入成膜聚合物，并在搅拌下，加入任选的允许薄膜剂生成 的其他赋形剂。还可加入另一种活性成分或者已存在于纳米混悬液中的活性成分的非纳米 研磨的颗粒。一旦已得到均一混合物，就将混悬液浇铸在衬底上，然后在烘箱中干燥。随后， 将产品从衬底剥离，并切成所需的大小，这使形成单位膜剂（即待服用的单位）成为可能。
[0059]优选地，但非限制地，根据本发明的膜剂具有1 % _5 % (w/w)、优选低于4. 5 % (w/ w)、并甚至更优选低于4% (w/w)的最终含水量。低的最终含水量促进膜剂的随时间推移的 稳定性。
[0060] 本发明还涉及组合物用于生产药物的用途，所述药物用于施用至多20mg他达拉 非/天的最大总剂量，用于在需要所述治疗的患者中治疗性功能障碍。
[0061] 本发明不仅限于上文明确阐述的示例性实施方案。 实施例：
[0062] 在下文的实施例中，百分数是重量/重量百分数。
[0063] 通过图1的流程图，概括表述了下面实施例中所用的方法。
[0064] 实施例1.他达拉非纳米研磨的混悬液的制备
[0065] 以下述方法，制备含有500mg他达拉非的水性混悬液。
[0066] 在环境温度下、在适当容器中，并在利用海洋叶轮的搅拌下，将HPMC603混悬于水 中。然后，仍在搅拌下，加入十二烷基硫酸钠和西甲硅油乳液。最后，在搅拌下，将活性成分 加入到该混合物中，直到得到视觉上均匀的混悬液。
[0067] 表面活性剂十二烷基硫酸钠被加入以有助于他达拉非的悬浮。
[0068] 消泡剂西甲硅油被加入混悬液中以防止任何气泡形成。
[0069] 粘稠剂基于纤维素的衍生物HPMC603也被引入，以有助于混悬液中活性成分的 维持，并提高研磨效率。表1中，描述了研磨混悬液的配方。
[0071] 表1:膜剂的最终配方
[0072] 在适当大小的容器（大体积的不锈钢烧杯）中，制备所述混悬液，并利用叶轮式混 合机（IKA海洋叶轮混合机）混合，持续得到均匀混悬液所需量的时间，混合时间总计是大 约1小时。
[0073] 然后，将所述混悬液在湿法球磨机中进行纳米研磨，直到得到其分散相的粒度分 布具有低于1000 nm的最大尺寸（纳米尺寸）的混悬液。
[0074] 实施例2 : 口分散的他达拉非膜剂的制备
[0075] 然后，将实施例1中得到的混悬液用作生产口分散膜剂的基础。
[0076] 向所述混悬液中，加入用于形成膜的聚合物（所述聚合物是支链淀粉）、作为增塑 剂的甘油和梓檬矫味剂。
[0077] 表2中描述定量配方。
[0078]
[0079] 表2:膜剂的最终配方
[0080] 将由此得到的组合物浇铸在衬底上，并将由此形成的膜在烘箱中干燥至大约 5% -10 %的水平。
[0081 ] 实施例3 :切割口分散的他达拉非膜剂
[0082] 然后，一旦干燥，就利用打孔机，将所述膜剂切成所需大小。常规地，切开的膜剂的 大小是宽l _2mm，长2_3mm〇
[0083] 将所述方法应用至实施例2中形成的膜剂。表3中描述了 2mm宽和3mm长的纳米 化他达拉非的单位膜剂的最终百分数配方。
[0086] 表3 :2mm宽和3mm长的纳米化他达拉非的单位膜剂
[0087] 实施例4 :干燥膜剂的百分数组合物
[0088] 根据实施例1、2和3中所述的相同策略，制备表4中所示的膜剂。
[0089]
[0090] 表4 :膜剂的百分数组合物
[0091] 两种类型的膜剂衍生自所述组合物，一种膜剂的活性成分被微粉化，且第二种膜 剂的活性成分被纳米化。
[0092] 利用Karl Fisher方法（Mettler Toledo仪器），测量这些膜剂的最终含水量。
[0093] 利用使用激光衍射的粒度分析仪（Mastersizer 2000)，测量这些膜剂的D50和 D90粒度，以测量纳米化和微粉化的活性成分的颗粒大小。
[0094] 下面的表5中提供对应于表4组合物的这些膜剂的D50和D90粒度值和最终含水 量。
[0095]
[0096] 表5 :两种膜剂的所用活性成分的粒度和最终含水量
[0097] 所沭两种类塑腊剂的药代动力学数据（测试1 :微粉化的他汰柃非和测试2 :纳米 化的他汰柃非）
[0098]
[0099] 表6 :两种类型膜剂（微粉化的和纳米化的他达拉非）的药代动力学数据
[0100] 上面表6中集合了包含微粉化和纳米化他达拉非的两种膜剂的比较药代动力学 数据的值。
【主权项】
1. 在水和胃肠道液体中具有低溶解度的药物活性成分的薄膜剂形式的口服和/或含 服组合物，其包含分散于成膜聚合物中的所述活性成分颗粒，活性成分总重的至少50重 量％具有这样的粒度分布：至少90%的所述颗粒具有低于lOOOnm、优选低于800nm且甚至 更优选低于600nm的大小。2. 根据权利要求1所述的组合物，其中所有药物活性成分颗粒具有这样的粒度分布： 至少90%的所述颗粒具有低于1000]11]1、优选低于800111]1并甚至更优选低于600111]1的大小。3. 根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述活性成分属于BCS分类法的II类和 IV类。4. 根据权利要求1-3中任何一项所述的组合物，特征在于其还包含赋形剂，该赋形剂 选自湿润剂、增塑剂、消泡剂、胶凝剂、包含化合物、润滑剂、稳定剂、染料、甜味剂、矫味剂、 流动促进剂、稀释剂、粘合剂、pH缓冲剂、助滑剂及其混合物。5. 根据权利要求1-4中任何一项所述的组合物，特征在于所述聚合物选自果胶、改性 淀粉、淀粉衍生物诸如支链淀粉、海藻衍生物例如藻酸盐、微晶纤维素、基于纤维素的衍生 物例如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素或羟乙基纤维素、可 生物降解的亲水聚合物、聚乙烯醇、改性聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮（PVPs)、多元醇例如聚 乙二醇（PEGs)及其混合物。6. 根据权利要求1-5中任何一项所述的组合物，其是含有大约0.Img至大约IOOmg活 性成分的薄膜剂形式的单位口服药物形式。7. 根据权利要求1-6中任何一项所述的组合物，特征在于其含有另外的活性成分。8. 根据权利要求1-7中任何一项所述的组合物，其具有1% -5% (w/w)、优选低于 4.5% (w/w)并甚至更优选低于4% (w/w)的最终含水量。9. 制备权利要求1-8中任何一项所述的组合物的方法，根据所述方法，接连地： -将活性成分混悬于其不溶于其中的溶剂中， _研磨活性成分颗粒， -加入至少一种成膜聚合物， -将由此得到的组合物转化成薄膜剂。10. 如权利要求9所述的用于制备组合物的方法，其包括下述步骤： a/将活性成分混悬于该活性成分不溶于其中的溶剂中； b/任选地，向混悬液中加入湿润剂以及任选的其他赋形剂； c/在球磨机中研磨前一步得到的混合物，直到得到低于lOOOnm、优选低于SOOnm并甚 至更优选低于600nm的活性成分的平均粒度（D(50)); d/将得到的纳米混悬液与至少一种聚合物和任选的赋形剂均匀混合；e/将步骤d)中得到的组合物浇铸在衬底上，以得到膜； f/干燥膜，并任选地将其切开。11. 权利要求9或10所述的方法，其中所述溶剂是水。12. 根据权利要求1-8中任何一项所述的或者如权利要求9-11中任何一项所述制备的 组合物用于治疗性功能障碍的用途，所述组合物含有至多20mg他达拉非。
【专利摘要】本发明涉及在水和胃肠道液体中溶解性差的药物活性成分的薄膜剂形式的口服和/或含服组合物，其包含分散于成膜聚合物中的所述活性成分颗粒，活性成分总重的至少50重量％具有这样的粒度分布：至少90％的所述颗粒具有低于1000nm、优选低于800nm且甚至更优选低于600nm的大小，并且涉及制备该组合物的方法和其用途。
【IPC分类】A61K9/14, A61K31/4985, A61K9/00
【公开号】CN104902873
【申请号】CN201380064313
【发明人】C·赫里, V·比约埃, P·乌里
【申请人】爱的发公司
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2013年12月9日
【公告号】EP2928452A1, US20150359735, WO2014091134A1