本发明属于医药技术领域，涉及一种制备3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺的方法。
2、
背景技术：
拉帕替尼(lapatinib)是一种口服的小分子表皮生长因子(EGFR:ErbB-1，ErbB-2)酪氨酸激酶抑制剂。拉帕替尼用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的，既往接受过包括蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。
目前的现有技术中，如US2004/53946 A1,2004、US2015/366868 A1,2015、WO2011/2523 A1,2011中就介绍了关于拉帕替尼及其中间体的制备方法，但是制备方法需要用到混酸硝化反应，反应危险且混酸废液后处理污染大。还原硝基时一般高压氢化方法，使用了金属钯等催化剂，价格昂贵，成本高、不容易工业化。
3、
技术实现要素：
本发明提供了一种3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺的制备方法，该制备方法不需要用到混酸硝化反应，工艺简单、安全、易于放大工业化生产且利于环保。具体技术方案如下：
(1)式(I)化合物与式(II)化合物在碱性条件下进行亲核取代反应，得到式(III)化合物；
(2)式(III)化合物与溴代试剂发生取代反应，得到式(IV)化合物；
(3)式(IV)化合物发生氨解反应，得到式(V)化合物；
R为溴、氯、氟或甲磺酸酯，优选为溴。
所述的溴代试剂为溴素或N-溴代丁二酰亚胺，优选为N-溴代丁二酰亚胺。
一种3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺的制备方法，步骤(1)中：式(I)化合物与式(II)化合物与碱的反应摩尔比为1:1:0.5～1:5:2，优选为1:1:1；反应溶剂为DMF、DMSO、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环的一种或者多种混合，优选为DMF；碱为三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠，优选为碳酸钾；反应温度为10～40℃，优选为20℃；反应时间为2～8h，优选为4h。
一种3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺的制备方法，步骤(2)中：式(III)化合物与溴代试剂的反应摩尔比为1:1～1:4，优选为1:1；反应溶剂为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环，氯仿一种或者多种混合，优选为二氯甲烷；反应温度为20～80℃，优选为40℃；反应时间为4～10h，优选为6h。
一种3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺的制备方法，步骤(3)中：反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的一种或者多种混合，优选为乙醇；氨解反应中氨水浓度为10％-25％，优选为25％；反应温度为40℃～100℃，优选为60℃；反应时间为6～20h，优选为12h。
本发明进一步要求保护一种3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺的制备方法，反应步骤为：
(1)将DMF，邻氯苯酚，碳酸钾加入反应瓶中，控温15-25℃分批加入间氟苄溴，加完保温20℃反应4小时，监测原料消失，停止搅拌，将反应液加至水中，过滤，滤饼烘干得产品1-氯-2-((3-氟苄基)氧基)苯；
(2)将1-氯-2-((3-氟苄基)氧基)苯、N-溴代丁二酰亚胺、二氯甲烷加入反应瓶中，升温至40℃，反应6小时，降至10-15℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，静止分液，有机相干燥，浓缩，加入正庚烷重结晶，得4-溴-2-氯-1-((3-氟苄基)氧基)苯；
(3)将4-溴-2-氯-1-((3-氟苄基)氧基)苯，25％氨水、乙醇，加入反应瓶中，加热至60℃，反应12小时。监测原料消失，冷却至10-15℃，抽滤，干燥，得3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯胺。
本发明具有以下优点：
(1)本发明的反应条件温和，易于操作和控制；
(2)本发明的反应步骤的收率高；
(3)本发明无需使用贵金属催化剂，原料易得，成本低；
(4)本发明安全，无需用到混酸硝化反应；
(5)本发明生产工艺可以实现工业化，可以进行百公斤级生产。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1 1-氯-2-((3-氟苄基)氧基)苯的制备
将2L DMF，邻氯苯酚(5kg)，碳酸钾(5.38kg)加入反应瓶中，控温15-25℃分批加入间氟苄溴(7.39kg)，加完保温20℃反应4小时，监测原料消失，停止搅拌，将反应液加至水中，过滤，滤饼烘干得产品1-氯-2-((3-氟苄基)氧基)苯，8.95kg，收率：97.1％。
实施例2 4-溴-2-氯-1-((3-氟苄基)氧基)苯的制备
将1-氯-2-((3-氟苄基)氧基)苯(8.95kg)、N-溴代丁二酰亚胺(7.07kg)、50L二氯甲烷加入反应瓶中，升温至40℃，反应6小时，降至10-15℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，静止分液，有机相干燥，浓缩，加入正庚烷重结晶，得4-溴-2-氯-1-((3-氟苄基)氧基)苯11.1kg，收率93.2％。
实施例3 3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯胺的制备
将4-溴-2-氯-1-((3-氟苄基)氧基)苯(11.1kg)，25％氨水(20kg)、乙醇(20L)，加入反应瓶中，加热至60℃，反应12小时。监测原料消失，冷却至10-15℃，抽滤，干燥，得3-氯-4-((3-氟苄基)氧基)苯胺7.53kg，收率85％。
1H NMR(400MHz,25℃,DMSO-d6)：
7.39-7.46(m,1H)，7.24-7.26(m，2H)，7.12-7.17(m，1H)，6.91(d,J＝8Hzs,1H)，6.46(dd,J1＝8Hz,J1＝4Hz,1H),5.03(s,1H),4.95(s,2H) 。