专利名称：N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇合成装置的制作方法
技术领域：
本实用新型涉及抗爱滋病药物奈非那韦(Ndfmavir)的关键中间体 (2S.3R) -1^-苄氧羰基-3-氨基-1-氯4-苯硫基-2-丁醇的合成装置。属有机化 工合成技术领域。
(二)
背景技术：
(2S.3R) -^苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇{ (2S.3R) -N-benzyloxycarbonyl-3-amino-1 -chloro-4-phenylthio-2-butanol}是抗爱滋病药物奈非 那韦(Nelfinavir)的关键中间体。奈非那韦是一种非肽类人类免疫缺陷病 毒(fflV)具有口服生物活性的蛋白酶抑制剂，可与其它逆转录酶抑制剂 联用于成人和儿童HIV的治疗。美国国家癌症研究所的研究人员将6种己 被批准的抗艾滋病药物作用于实验室中培养出的多种癌细胞，结果发现， 其中3种药物能显著延缓癌细胞生长。这3种药物中最有效的是奈非那韦， 它不仅能够抑制细胞中降解蛋白质的酶的活动，也可以阻止注射了癌细胞 的实验鼠体内的肿瘤生长，是"鸡尾酒疗法"的基本药物之一。由于该产 品生产工艺复杂，原料及中间体价格昂贵，生产过程安全控制较高，因此 开发新的制备工艺，降低生产成本引起人们广泛关注。众多的文献和专利 报道了各自的制备方法。目前有文献报导了其制备方法，具体如下
EP604185A1报道的合成装置需要进行三次快速层析，然后在-78°。的 低温下用CH2Cl2重结晶纯化，收率仅为26.2%。
WO2002064553Al、 EP0774453和W09845271A1披露的方法或工艺 路线长，或大量使用易燃易爆的化学品，因此人们仍在不停探索新的合成 工艺，以满足医疗领域的需要。
发明内容
本实用新型的目的在于克服上述不足，提供一种反应安全性高、产品 收率相对较高、产品纯度高、熔点旋光度好、成本低的合成N-节氧羰基-3-氨基_ i -氯-4-苯硫基-2-丁醇的装置。
本实用新型的目的是这样实现的 一种N-苄氧羰基-3-氨基-l-氯-4-苯 硫基-2-丁醇合成装置，其特征在于所述装置主要由原料槽、反应釜I、精 馏塔I、反应釜II、精馏塔II、反应釜III和过滤器组成，所述原料槽出料 口与反应釜I进料口相连，反应釜I出料口与精馏塔I进料口相连，精馏
塔i出料口与反应釜n进料口相连，反应釜n出料口与精馏塔n进料口相 连，精馏塔ii出料口与反应釜m进料口相连，反应釜m出料口与过滤器相
连o
采用本实用新型装置工艺简便，原料易得，成本低，适于工业化的生
产，产品总摩尔收率达65%，熔点旋光度好，产品光学纯度达99%以上， 可用于合成奈非那韦药物，产品生产过程不使用有毒的原料和溶剂，因此 生产过程安全可靠。
图1为本实用新型N-苄氧羰基-3-氨基-l-氯-4-苯硫基-2-丁醇合成装置
结构示意图。
图中原料槽1、反应釜I2、精馏塔I3、反应釜I14、精馏塔I15、 反应釜I116、过滤器7。
具体实施方式
本实用新型涉及的N-苄氧羰基-3-氨基-l-氯-4-苯硫基-2-丁醇合成装 置，所述装置主要由原料槽l、反应釜I2、精馏塔I3、反应釜I14、精馏 塔115、反应釜III6和过滤器7组成。所述原料槽1出料口与反应釜I2进 料口相连，反应釜I2出料口与精馏塔I3进料口相连，精馏塔I3出料口 与反应釜II4进料口相连，反应釜II4出料口与精馏塔II5进料口相连，精 馏塔115出料口与反应釜III6进料口相连，反应釜I116出料口与过滤器7相 连。其具体合成方法如下
步骤一、重氮化
将原料槽1中的吡啶和酸活化剂加入反应釜I 2中的含有N-苄氧羰基 -S-苯基-L-半胱胺酸的有机溶剂I中，在温度为-60 -20。C反应0.5~2h，加 入重氮甲烷的乙醚溶液，反应l 4h，反应进行完全后，加入饱和碳酸氢钠 溶液破坏多余的重氮甲烷，将反应体系升温至室温，用等体积饱和氯化钠 洗涤，通入精馏塔I 3，减压蒸馏去除多余溶剂I即获得中间化合物I 。所 述有机溶剂I是甲苯、四氢呋喃、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯的一种；该 有机溶剂I中N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸的重量百分比浓度8% 12%;所述重氮甲烷的乙醚溶液中重氮甲烷的重量百分比浓度为 5~15%;所述N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸、重氮甲烷、吡啶和酸活化 剂的投料摩尔比为N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸重氮甲烷吡啶酸 活化剂=1: 1~2: 1 2: 1~2。所述的酸活化剂是氯甲酸酯、氯甲酸乙酯、
异丁基、PC13、 PC15、 S02C12中的一种。 步骤二、选择性还原
滴加5 15%重量百分比浓度的氯化氢醋酸乙酯溶液至反应釜114中的中 间化合物I的有机溶剂II中，在-5 -4(TC保温反应l-2h，反应完成后，用饱 和氯化钠洗涤，通入精馏塔I15，减压蒸馏去除多余有机溶剂II即得化合物 n粗品。所述中间化合物I与氯化氢的投料摩尔比为中间化合物I :氯化氢 =1: 1~2;所述有机溶剂II是四氢呋喃、甲苯、醋酸乙酯、乙醚或醋酸丁酯
中的一种，该有机溶剂n中中间化合物i的重量百分比浓度为i~3%。 步骤三、水解
将化合物ii粗品倒入反应釜ni6中的含有催化剂的有机溶剂ni中，
-10—3(TC保温反应l-4h，然后用无机酸酸化反应产物至PI^2 4，再通过浓 縮、溶解和析晶从反应产物中收集本反应的目标产物——中间体N-节氧羰 基-3-氨基-l-氯-4-苯硫基-2-丁醇。所述化合物II粗品与催化剂的投料摩尔比 为化合物II粗品催化剂=1: 1~2;所述的催化剂是异丙醇铝、NaBH4或 KBH4中的一种，所述无机酸是HC1、 HS04或稀H3P04中的一种；所述
有机溶剂ni是甲苯、醋酸乙酯、丙酮、甲醇或乙醇中的一种，该有机溶剂in
中催化剂的重量百分比浓度为5~10%。按照本实用新型优选的技术方案，步骤三在反应结束后，加入与反应溶
液等体积的环己垸，静置3-4h，然后离心、漂洗、干燥，即获得(2S.3R) -N-苄氧羰基-3-氨基-1 -氯-4-苯硫基-2-丁醇。
本实用新型的生产装置，工艺简便，适于工业化的生产，产品总摩尔收 率达65%，产品光学纯度达99%以上，可用于合成奈非那韦药物，产品生产 过程不使用有毒的原料和溶剂，因此生产过程安全可靠。
实施例
步骤一、将8kgN-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱胺酸溶于100L醋酸乙酯中， 将其冷却至-50'C，保持在该温度以下，加入4.3L吡啶和3L氯甲酸乙酯， 0.5h后加入重氮甲垸的乙醚溶液28Kg(重氮甲烷的重量百分比浓度为10。/0)。 TLC显示反应己进行完全后，加入3L饱和碳酸氢钠溶液破坏多余的重氮甲 垸，将反应体系自然升温至室温，用等体积饱和氯化钠洗涤一次，减压蒸馏 去除多余醋酸乙酯得中间化合物I。
步骤二、将15kg中间化合物I溶解于300L无水醋酸乙酯中，将其冷却 至-10'C，保持该温度的情况下，滴加10%重量百分比浓度的氯化氢醋酸乙 酯溶液60Kg。 TLC显示反应完成后，用饱和氯化钠洗涤两次，减压蒸馏去 除多余无水醋酸乙酯得化合物II粗品。
步骤三、将15kg催化剂异丙醇铝溶解于300L甲苯中，冷却至-2(TC， 加入20kg化合物II粗品，TLC显示反应完成以后，用10。/。的盐酸溶液调PH 值至3，然后加入200L环己烷，搅拌5min后静置4h，然后将料液经过滤器 7过滤，滤饼用环己烷洗涤后烘千，得到光学纯度为99.62%的目标产物1^-苄氧羰基-3-氨基-l-氯-4-苯硫基-2-丁醇，三步摩尔总收率为65%。
权利要求1、一种N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇合成装置，其特征在于所述装置主要由原料槽(1)、反应釜I(2)、精馏塔I(3)、反应釜II(4)、精馏塔II(5)、反应釜III(6)和过滤器(7)组成，所述原料槽(1)出料口与反应釜I(2)进料口相连，反应釜I(2)出料口与精馏塔I(3)进料口相连，精馏塔I(3)出料口与反应釜II(4)进料口相连，反应釜II(4)出料口与精馏塔II(5)进料口相连，精馏塔II(5)出料口与反应釜III(6)进料口相连，反应釜III(6)出料口与过滤器(7)相连。
专利摘要本实用新型涉及一种N-苄氧羰基-3-氨基-1-氯-4-苯硫基-2-丁醇合成装置，其特征在于所述装置主要由原料槽(1)、反应釜I(2)、精馏塔I(3)、反应釜II(4)、精馏塔II(5)、反应釜III(6)和过滤器(7)组成，所述原料槽(1)出料口与反应釜I(2)进料口相连，反应釜I(2)出料口与精馏塔I(3)进料口相连，精馏塔I(3)出料口与反应釜II(4)进料口相连，反应釜II(4)出料口与精馏塔II(5)进料口相连，精馏塔II(5)出料口与反应釜III(6)进料口相连，反应釜III(6)出料口与过滤器(7)相连。采用本实用新型装置反应安全性高、产品收率相对较高、产品纯度高、熔点旋光度好、成本低。
文档编号C07C319/00GK201362668SQ20092003660
公开日2009年12月16日 申请日期2009年2月25日 优先权日2009年2月25日
发明者徐志远, 朱一宽, 淮 陆, 高桂祥 申请人:江阴暨阳医药化工有限公司