2－氧代－1－吡咯烷衍生物、其制备方法和用途的制作方法

专利名称：2－氧代－1－吡咯烷衍生物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明是申请日为2001年2月21日的中国专利申请01805445.5的分案申请，原申请的发明名称为“2-氧代-1-吡咯烷衍生物、其制备方法和用途”。
本发明涉及2-氧代-1-吡咯烷衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物及其作为药物的用途。
EP0162036B1公开了(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，它属于国际上已知的levetiracetam的非专利名称。
作为一种左旋化合物，levetiracetam已经被公开作为治疗和预防中枢神经系统的缺氧和局部缺血型攻击行为的保护试剂。该化合物还能有效地治疗癫痫，还从EP165919B1已知，已经证明，该化合物的右旋对映体(R)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺对癫痫的治疗完全没有活性(A.J.GOWER等人，Eur.J.Pharmacol.，222，(1992)，193-203)。
还从GB1309692中得知外消旋的α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺及其类似物。US3,459,738公开了2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的衍生物。EP0,645,139B1公开了levetiracetam的抗焦虑活性。PCT申请号PCT/EP00/11808公开了levetiracetam以及levetiracetam与至少一种能诱发由GABAA受体介导的神经抑制的化合物的组合用于治疗和/或预防双极性疾病、偏头痛、慢性或神经性疼痛的用途。
现在令人惊奇地发现左乙拉西坦的某些类似物、特别是在吡咯烷酮环上带有其它取代基的类似物显示了明显改善的治疗性能。
因此，本发明的一个方面提供式I化合物或其药学上可接受的盐
其中X是-CA1NR5R6或-CA1OR7或-CA1-R8或CN；A1和A2独立地为氧、硫或-NR9；R1是氢、烷基、芳基或-CH2-R1a，其中R1a是芳基、杂环基、卤素、羟基、氨基、硝基或氰基；R2、R3和R4相同或不同，各自独立地为氢、卤素、OH、硫羟基、氨基、硝基、硝基氧基、氰基、叠氮基、羧基、酰氨基、磺酸、磺酰胺、烷基、链烯基、链炔基、酯、芳基、杂环基或氧基衍生物、硫基衍生物、氨基衍生物、酰基衍生物、磺酰基衍生物或亚磺酰基衍生物；R2a、R3a和R4a相同或不同，各自独立地为氢、卤素、烷基、链烯基、链炔基或芳基；R5、R6、R7和R9相同或不同，各自独立地为氢、OH、烷基、芳基、杂环基或氧基衍生物；并且R8是氢、OH、硫羟、卤素、烷基、芳基、杂环基或硫基衍生物；条件是至少R2、R3、R4、R2a、R3a和R4a中的一个不是氢；并且当化合物是所有可能的异构体的混合物时，X是-CONR5R6，A2是O，当R1是氢、甲基、乙基或丙基时，则吡咯烷环上的取代基不是一、二或三个甲基或一个乙基；并且当R1、R2、R4、R2a、R3a和R4a各自是氢，A2是O，而X是CONR5R6时，则R3不是羧基、酯、酰氨基、取代的氧代吡咯烷、羟基、氧基衍生物、氨基、氨基衍生物、甲基、萘基、任选地被氧基衍生物取代的或者在对位上被卤素原子取代的苯基。
在下述的定义中，除非另有指明，R11和R12相同或不同，各自独立地为酰氨基、烷基、链烯基、链炔基、酰基、酯、醚、芳基、芳基烷基、杂环基或氧基衍生物、硫基衍生物、酰基衍生物、氨基衍生物、磺酰基衍生物或亚磺酰基衍生物，每个任选地被一个合适的基团取代，合适的基团包括但是不限于一个或多个选自低级烷基或下述的作为烷基取代基的其它基团。
这里所用的术语“氧基衍生物”被定义为包括-O-R11基团，其中R11除了不是“氧基衍生物”外，如前面所定义。非限定性的例子有烷氧基、链烯基氧基、链炔基氧基、酰基氧基、氧基酯、氧基酰氨基、烷基磺酰氧基、烷基亚磺酰基氧基、芳基磺酰氧基、芳基亚磺酰基氧基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基氧基，例如戊氧基、烯丙基氧基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、苯甲氧基、2-萘基氧基、2-吡啶基氧基、亚甲基二氧基、碳酸酯基。
这里所用的术语“硫基衍生物”被定义为包括-S-R11基团，其中R11除了不是“硫基衍生物”外，如前面所定义。非限定性的例子有烷硫基、链烯基硫基、链炔基硫基和芳硫基。
这里所用的术语“氨基衍生物”被定义为包括-NHR11或NR11R12基团，其中R11和R12如前面所定义。非限定性的例子有一或二-烷基-、-链烯基-、-链炔基-和-芳基氨基或混合取代的氨基。
这里所用的术语“酰基衍生物”代表从羧酸衍生得到的基团，因而被定义为包括式R11-CO-的基团，其中R11如前面所定义，并且可以是氢。非限定性的例子有甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、戊酰基、月桂酰基、庚二酰基、环己烷羰基、丁烯酰基、富马酰基、丙烯酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、呋喃甲酰基、烟酰基、4-羧基丁酰基、草酰基、乙基草酰基、半胱氨酰基、草氨酰基。
这里所用的术语“磺酰基衍生物”被定义为包括式-SO2-R11的基团，其中R11除了不是“磺酰基衍生物”外，如前面所定义。非限定性的例子有烷基磺酰基、链烯基磺酰基、链炔基磺酰基和芳基磺酰基。
这里所用的术语“亚磺酰基衍生物”被定义为包括式-SO-R11的基团，其中R11除了不是“亚磺酰基衍生物”外，如前面所定义。非限定性的例子有烷基亚磺酰基、链烯基亚磺酰基、链炔基亚磺酰基和芳基亚磺酰基。
这里所用的术语“烷基”被定义为包括含有直链、支链或环状基团或其组合并且含有1-20个碳原子，优选非环烷基含有1-6个碳原子，环烷基含有3-6个碳原子(除非另有指明，在这两种优选的情况下，烷基是“低级烷基”)的饱和的一价烃基。烷基可以任选地被1-5个独立地选自卤素、羟基、硫羟基、氨基、硝基、氰基、硫代氰酸酯基(thiocyanato)、酰基、酰氧基、磺酰基衍生物、亚磺酰基衍生物、烷基氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、叠氮基、环烷基、磺酸、磺酰胺、硫基衍生物、氧基衍生物、氧基酰氨基、杂环基、乙烯基、C1-5烷氧基、C6-10芳氧基和C6-10芳基的取代基取代。
优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基和2，2，2-三甲基乙基，每个任选地被至少一个选自卤素、羟基、硫羟基、氨基、硝基和氰基的取代基取代，例如为三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。
这里所用的术语“链烯基”被定义为包括含有至少一个双键的带支链的和不带支链的不饱和烃基，例如为乙烯基、1-甲基-1-乙烯基、2，2-二甲基-1-乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基等，并且可以任选地被至少一个选自卤素、羟基、硫羟基、氨基、硝基、氰基、芳基和杂环基的取代基取代，例如为一或二卤代乙烯基，其中卤素是F、Cl或Br。
这里所用的术语“链炔基”被定义为包括含有至少一个碳碳三键的带支链的和不带支链的一价烃基，例如为乙炔基、2-丙炔基等，并且可以任选地被至少一个选自卤素、羟基、硫羟基、氨基、硝基、氰基、芳基和杂环基的取代基取代，例如为卤代乙炔基。
作为桥基存在时，烷基、链烯基和链炔基分别代表直链或支链的C1-12，优选C1-4亚烷基或C2-12、优选C2-4亚链烯基或亚链炔基。
除非另有指明，通常用前缀例如“正”、“仲”、“异”等对其中带支链的衍生物进行修饰的那些基团以“正”的形式存在。
这里所用的术语“芳基”被定义为包括从由1-3个环组成的含有6-30个碳原子的芳香烃基中除去一个氢原子而得到的有机基团，例如苯基和萘基，每个任选地被1-5个独立地选自卤素、羟基、硫羟基、氨基、硝基、氰基、酰基、酰氧基、磺酰基、亚磺酰基、烷基氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、叠氮基、磺酸、磺酰胺、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷硫基、氧基酯、氧基酰氨基、芳基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基的取代基取代。芳基优选为含有6-10个碳原子的单环。优选的芳基是苯基和萘基，每个任选地被1-5个独立地选自卤素、硝基、氨基、叠氮基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和苯基的取代基取代。
这里所用的术语“卤素”包括Cl、Br、F、I。
这里所用的术语“羟基”代表式-OH的基团。
这里所用的术语“硫羟基”代表式-SH的基团。
这里所用的术语“氰基”代表式-CN的基团。
这里所用的术语“硝基”代表式-NO2的基团。
这里所用的术语“硝基氧基”代表式-ONO2的基团。
这里所用的术语“氨基”代表式-NH2的基团。
这里所用的术语“叠氮基”代表式-N3的基团。
这里所用的术语“羧基”代表式-COOH的基团。
这里所用的术语“磺酸”代表式-SO3H的基团。
这里所用的术语“磺酰胺”代表式-SO2NH2的基团。
这里所用的术语“酯”被定义为包括式-COO-R11的基团，其中R11除了不是氧基衍生物、硫基衍生物或氨基衍生物外，如前面所定义。
术语“醚”被定义为包括选自被一个或多个氧原子间断的C1-50的直链或支链烷基或C2-50的直链或支链链烯基或链炔基或其组合的基团。
术语“酰氨基”被定义为包括式-CONH2或-CONHR11或-CONR11R12的基团，其中R11和R12如前面所定义。
这里所用的术语“杂环基”被定义为包括含有至少一个间断碳环结构的O、S和/或N原子并且碳环结构的一个碳原子可以被一个羰基替换的芳香或非芳香的前面所定义的环状烷基、链烯基或链炔基。芳香杂环的非限定性的例子有吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、喹唑啉基、喹嗪基、1，5-二氮杂萘基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、中氮茚基、嘌呤基、异吲哚基、咔唑基、噻唑基、1，2，4-噻二唑基、噻吩[2，3-b]呋喃基、呋喃并吡喃基、苯并呋喃基、苯并氧杂基、异噁唑基、噁唑基、噻蒽基、苯并噻唑基或苯并噁唑基、1，2-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩噻嗪基、呋咱基、异苯并二氢呋喃基、二氢吲哚基、呫吨基、次黄嘌呤基、喋啶基、5-氮杂胞嘧啶核苷基、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和任选地被烷基或前面所述的烷基的取代基取代的吡唑并嘧啶基。非芳香杂环的非限定性的例子有四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、吗啉代基、吗啉基、1-氧杂螺[4.5]癸-2-基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、糖基(即葡萄糖、戊糖、己糖、核糖、果糖，也可以是取代的)，或可以任选地被任何合适的基团取代的上述基团，合适的基团包括但是不限于一个或多个选自低级烷基或上述烷基的取代基的其它基团。术语“杂环基”还包括双环、三环、四环和螺环基团，其中任何上述的杂环与一个或两个独立地选自芳环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环或另一个单环杂环的环稠合，或者其中的单杂环基通过一个亚烷基桥连，例如为奎宁环基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基。
应当明白，在上述的定义中，当一个取代基例如R2、R3、R4、R2a、R3a、R4a、R5、R6、R7、R8通过一个杂原子或一个羰基与分子的其余部分相连时，可以任选地在杂原子或羰基与分子的其余部分的连接点之间插入一个直链或支链的C1-12、优选C1-4亚烷基或C2-12、优选C2-4的亚烯基或亚炔基。
优选的X的例子是-COOR7或-CONR5R6，其中R5、R6和R7优选为氢、C1-4烷基、苯基或烷基苯基。
优选X是羧基或-CONR5R6，其中R5和R6优选为氢、C1-4烷基、苯基或烷基苯基，特别优选X是-CONH2。
优选A1和A2各自是氧。
优选R1是氢、烷基，特别是C1-12烷基，特别优选为低级烷基；或者是芳基，特别是苯基。
优选的R1基团的例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基、2，2，2-三甲基乙基，每个任选地通过一个亚甲基桥连接或者被至少一个卤素原子取代，例如为三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。
R1特别优选为乙基。
优选R2和R2a独立地为氢、卤素或烷基，特别是低级烷基。
优选的R2和R2a基团的例子独立地为氢、卤素或甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基、2，2，2-三甲基乙基，每个任选地被至少一个卤素原子取代，例如为三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。
特别优选至少R2和R2a中的一个是氢，最优选它们都是氢。
优选R3a、R4和R4a独立地为氢、烷基，特别是甲基或乙基；或者是芳基，特别是苯基；或是芳基烷基，特别是苄基。
优选的R3a、R4和R4a基团的例子独立地为氢、卤素或甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基、2，2，2-三甲基乙基，每个任选地被至少一个卤素原子取代，例如为三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。
特别优选至少R4和R4a中的一个是氢，最优选它们都是氢。
R3a特别优选为氢或烷基，特别是低级烷基，最优选为氢。
优选R3是氢；C1-12烷基，特别是C1-6烷基，每个任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、硫代氰酸酯基或烷氧基的取代基取代，并且直接或者通过一个硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基或氧基羰基和一个选择性存在的C1-4亚烷基桥、特别是亚甲基与环连接；C2-6链烯基或链炔基，特别是C2-3链烯基或链炔基，每个任选地被一个或多个卤素取代；叠氮基；氰基；酰氨基；羧基；三唑基、四唑基、吡咯烷基、吡啶基、1-氧化吡啶基、硫代吗啉基、苯并二氧环戊基、呋喃基、噁唑基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基或哌嗪基，每个任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基和苯基的取代基取代，并且直接或者通过一个羰基或一个C1-4亚烷基桥、特别是亚甲基与环连接；萘基；或苯基、苯基烷基或苯基链烯基，每个任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、叠氮基、苯基和硝基的取代基取代，并且直接或者通过一个氧原子、磺酰基、磺酰基氧基、羰基或羰基氧基和一个选择性存在的C1-4亚烷基桥、特别是亚甲基与环连接。
还优选R3是任选地被一个或多个选自卤素、硫代氰酸酯基、叠氮基、烷氧基、烷硫基、苯磺酰基的取代基取代的C1-6烷基；硝基氧基；任选地被一个或多个卤素或乙酰基取代的C2-3链烯基或链炔基；四唑基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻唑基或噻吩基；或苯基或苯基烷基，每个任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、叠氮基、苯基和硝基的取代基取代，并且直接或者通过一个磺酰基氧基和一个选择性存在的C1-4亚烷基桥、特别是亚甲基与环连接。
其它优选的R3的例子为H、卤素或甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基、2，2，2-三甲基乙基，每个任选地被至少一个卤素原子取代，例如为三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。
R3特别优选为任选地被一个或多个选自卤素、硫代氰酸酯基或叠氮基取代的C1-4烷基；任选地被一个或多个卤素取代的C2-5链烯基或链炔基；噻吩基；或者是任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或叠氮基取代的苯基。
优选的R3的其它例子有C1-6烷基和C2-6卤代链烯基。
优选R5和R6独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基、2，2，2-三甲基乙基，特别优选为氢或甲基。
特别优选至少R5和R6中的一个是氢，最优选它们都是氢。
优选R7是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基、2，2，2-三甲基乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、苄基，或者每个被至少一个卤素原子取代，例如为三氟甲基、氯代苯基。
优选R7是氢、甲基或乙基，特别优选为氢。
R8是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基、2，2，2-三甲基乙基、苯基、苄基，或者每个被至少一个卤素原子取代，例如为三氟甲基、氯代苄基。
优选R8是氢或甲基。
特别优选一种或多种这些优选化合物的组合。
一组特别优选的式I化合物(化合物1A)包括下列定义的式I化合物，其中A2是氧；X是-CONR5R6或-COOR7或-CO-R8或CN；R1是氢或烷基、芳基、卤素、OH、氨基、硝基、氰基；R2、R3、R4相同或不同，各自独立地为氢或卤素、羟基、氨基、硝基、CN、酰基、酰基氧基、磺酰基衍生物、亚磺酰基衍生物、氨基衍生物、羧基、酯、醚、酰氨基、磺酸、磺酰胺、烷氧基羰基、硫基衍生物、烷基、烷氧基、氧基酯、氧基酰氨基、芳基、氧基衍生物、杂环基、乙烯基，而R3还可以代表C2-5链烯基、C2-5链炔基或叠氮基，每个任选地被一个或多个卤素、氰基、硫代氰酸酯基、环丙基、酰基和/或苯基取代；苯磺酰氧基，其中任何苯基可以被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、硝基、氨基和/或苯基取代；最优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；R2a、R3a和R4a为氢；R5、R6、R7相同或不同，各自独立地为氢、羟基、烷基、芳基、杂环基或氧基衍生物；而R8是氢、羟基、硫羟基、卤素、烷基、芳基、杂环基、烷硫基或硫基衍生物。
在这些化合物1A中，优选R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，最优选R1为甲基、乙基或正丙基。
R2和R3优选独立地为H或卤素或甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，最优选各自为氢。
R3优选为C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5链炔基、环丙基、叠氮基，每个任选地被一个或多个卤素、氰基、硫代氰酸酯基、叠氮基、烷硫基、环丙基、酰基和/或苯基取代；苯基；苯磺酰基；苯磺酰氧基、四唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基，其中任何苯基可以被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、硝基、氨基和/或苯基取代；最优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；X优选为-COOH或-COOMe或-COOEt或-CONH2，最优选为-CONH2。
另外一组特别优选的式I化合物(化合物1B)包括下列定义的式I化合物，其中X是-CA1NH2、-CA1NHCH3或-CA1N(CH3)2；R1是烷基或苯基；R3是烷基、烯基、炔基、氰基、异硫代氰酸酯基、醚、羧基、酰氨基、芳基、杂环基；或者R3是CH2R10，其中R10是氢、环烷基、氧基酯、氧基烷基磺酰基、氧基芳基磺酰基、氨基烷基磺酰基、氨基芳基磺酰基、硝基氧基、氰基、异硫代氰酸酯基、叠氮基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、杂环基、芳氧基、烷氧基或三氟乙基；
R3a是氢、烷基或芳基(特别优选的条件是当R3a是氢时，R3不是甲基)；或者R3R3a一起形成一个环烷基；并且R2、R2a、R4和R4a各自为氢。
在式I的化合物中R1优选为烷基，特别是C1-12烷基，更特别优选为C1-6烷基，最优选为乙基；R2、R2a、R3a和R4a优选为氢；R3优选选自氢；C1-12烷基，特别是C1-6烷基，每个任选地被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、硫代氰酸酯基或烷氧基的取代基取代，并且直接或者通过一个硫原子、亚磺酰基、磺酰基、羰基或氧基羰基和一个选择性存在的C1-4亚烷基桥、特别是亚甲基与环连接；C2-6链烯基或链炔基，特别是C2-3链烯基或链炔基，每个任选地被一个或多个卤素取代；叠氮基；氰基；酰氨基；羧基；三唑基、四唑基、吡咯烷基、吡啶基、1-氧化吡啶基、硫代吗啉基、苯并二氧环戊基、呋喃基、噁唑基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基或哌嗪基，每个任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基和苯基的取代基取代，并且直接或者通过一个羰基或一个C1-4亚烷基桥、特别是亚甲基与环连接；萘基；或苯基、苯基烷基或苯基烯基，每个任选地被一个或多个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氨基、叠氮基、苯基和硝基的取代基取代，并且直接或者通过一个氧原子、磺酰基、磺酰基氧基、羰基或羰基氧基和一个选择性存在的C1-4亚烷基桥、特别是亚甲基与环连接。
R3a优选为氢或C1-4烷基；优选R4和R4a独立地为氢、C1-4烷基、苯基或苄基。
另一组式I化合物(化合物1C)包括外消旋体形式的式I化合物，其中当X是-CONR5R6，而R1是氢、甲基、乙基或丙基时，则吡咯烷环上的取代基不是一、二或三个甲基或一个乙基。
另一组式I化合物(化合物1D)包括外消旋体形式的式I化合物，其中当X是-CONR5R6，而R1是氢或未取代的C1-6烷基、C2-6-链烯基或-链炔基或环烷基时，则环上的取代基不是未取代的C1-6烷基、C2-6-链烯基或-链炔基。
另一组特别优选的式I化合物(化合物1E)包括外消旋体形式的或对映体富集形式的、优选纯的对映体形式的式I化合物，其中X是-CA1NH2；R1是氢；R3是叠氮基甲基、碘代甲基、任选地被1-5个卤素原子取代的乙基、任选地被1-5个卤素原子取代的丙基、任选地被1或2个甲基和/或1-3个卤素原子取代的乙烯基、任选地被C1-4烷基、苯基或卤素取代的乙炔基；R3a是氢或卤素，优选F；而R2、R2a、R4和R4a各自为氢。
另外一组特别优选的式I化合物(化合物1F)包括外消旋体形式的或对映体富集形式的、优选纯的对映体形式的式I化合物，其中X是-CA1NH2；R1是氢；R3是任选地被叠氮基、氧基硝基、1-6个卤素原子取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基；R3a是氢或卤素，优选F；而R2、R2a、R4和R4a各自为氢。
在上述所有的范围内，当与R1相连的碳原子是不对称的时，它优选为“S”构型。
本发明的“药学上可接受的盐”包括式I的化合物能够形成的具有治疗活性的无毒的碱及其酸加成盐。
游离形式为碱的式I化合物的酸加成盐可以通过用一种合适的酸例如无机酸，如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或一种有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘甲酸(pamoic)等处理游离碱而得到。
通过用合适的有机碱和无机碱处理，可以把含有酸性质子的式I化合物转变为具有治疗活性的无毒的它们的碱加成盐形式，例如金属盐或铵盐。合适的碱加成盐形式包括例如铵盐、碱金属盐和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等；与有机碱形成的盐，例如N-甲基-D-葡糖胺盐、醇胺(hydrabamine)盐；以及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。
反过来，通过用一种合适的碱或酸处理，可以把所说的盐形式转变为游离碱形式。
式I的化合物及其盐可以以溶剂化物的形式存在，这种溶剂化物也包括在本发明的保护范围之内，这种溶剂化物包括例如水合物、醇合物等。
许多式I的化合物和一些它们的中间体的结构中含有至少一个产生立体异构的中心。这种产生立体异构的中心可以是R或S构型，所说的R和S名称的使用遵循Pure Appl.Chem.，45(1976)11-30中描述的规则。
本发明还涉及式I化合物的所有立体异构体，例如对映体和非对映异构体或其混合物(包括所有可能的立体异构体的混合物)。
其它某些含有烯基的式I化合物可以以Z(顺式)或E(反式)异构体形式存在。在每种情况下，本发明既包括混合物，也包括单个的异构体。
吡咯烷酮环上的多个取代基还可以相互之间相对于吡咯烷酮环平面呈顺式或反式关系。
式I的某些化合物也可以以互变异构体形式存在。这种互变异构体虽然不能清楚地显示在上式中，都是应当被包括在本发明的保护范围之内。
就本发明来说，如果不是专门指定特定的异构体，则引用一个或一些化合物的目的要包括该化合物的所有可能的异构体形式及其混合物。
本发明的保护范围还包括式I化合物的前药形式及其各种小的保护范围和亚组。
这里所用的术语“前药”包括在活体内能迅速转变、例如通过在血液中水解而转变为本发明的母化合物的化合物形式。前药是带有能通过生物转变而除去的基团并且在除去基团后具有药理活性的化合物。这样的基团包括在活体内易于从携带它的化合物中消去的基团，消去后，化合物保留或变得具有药理活性。可通过代谢而消去的基团构成了本领域专业人员所熟知的一类基团。它们包括都是不限于这样的基团，例如烷酰基(即乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、未取代的和取代的碳环芳酰基(例如苯甲酰基、取代的苯甲酰基和1-和2-萘甲酰基)、烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基)、与二羧酸(例如丁二酰基)、磷酸、硫酸、磺酸、磺酰基、亚磺酰基形成的单酯等。带有可通过代谢而消去的基团的化合物的优点在于由于可通过代谢而消去的基团的存在赋予了母化合物更高的溶解度和/或吸收率，因而它们可以具有改善的生物可利用度，参见T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery System”，Vol.14 of A.C.S.Symposium Series；“Bioreversible Carriers in Drug Design”，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987。
它们发明的式I化合物可以按照与合成有机化学领域中的技术人员知晓的常规方法相似的方式制备。
下列的方法描述以图示方式提供了某些合成路线。其它变通和/或相似方法对于本领域技术人员来说将是显而易见的。这里所用的与取代基的意义相关的符号“＝”意思是“是”，而“≠”的意思是“不是”。
A.氨基酯的环化当式I中，A2＝O时，把一种式AA-II的氨基酯环化，其中Q1与跟它相连的氧一起是一个离去基团，特别优选Q1是一个烷基，特别是一个含有1-4个碳原子的直链或支链烷基。
Q1＝甲基或乙基。该反应本身是已知的，一般在室温至150℃下、在有或没有催化剂例如乙酸、羟基苯并三唑或2-羟基吡啶的存在下进行。
Q2≠甲基或乙基。在酸性或碱性条件下把式AA-II的酯水解，然后在常规的多肽合成条件下，使用偶合剂例如二环己基碳酰二亚胺进行环化(Bodanszky，M.，Bodanszky，A.，in“The Practice of PeptideSynthesis”，Springer Verlag，1984)。
A.1通过对衣康酸衍生物的加成合成AA-II其中R2a＝R3a＝H，R3＝COOQ2，Q2代表直链或支链烷基的任选地具有旋光活性的式AA-II的化合物可以通过使一种式AA-III的化合物与一种式AA-IV的衣康酸衍生物按照下列反应式反应而得到 该反应可以按照下述方法进行Street，L.J.，Baker，R.，Book，T.，Kneen，C.O.，ManLeod，A.M.，Merchant，K.J.，Showell，G.A.，Saunders，J.，Herbert，R.H.，Freedman，S.B.，Harley，E.A.，J.Med.Chem.(1990)，33，2690-2697。
A.2通过还原性氨基化合成AA-II式AA-II的化合物可以通过使用一种式AA-III的化合物，按照下列反应式对一种式AA-V的化合物进行还原性氨基化来制备 该反应可以在Abdel-Magid，A.F.，Harris，B.D.，Maryanoff，C.A.，Synlett(1994)，81-83中描述的条件下进行。另外，当X代表CONR5R6时，可以通过酰氨基把胺AA-III连接到一种固体载体(例如Rink树脂)上。
式AA-V的化合物可以按照下列方法之一制备 A.2.1.使用其中X1代表卤素原子的式AA-VII的一种卤代乙酸烷基酯，使用Whitessell，J.K.，Whitessell，M.A.，Synthesis，(1983)，517-536中描述的中间体烯胺或者使用Corey，E.J.，Enders，D.，Tetrahedron Lett.(1976)，11-14中描述的腙，把式AA-VI的醛烷基化，然后进行臭氧分解。
A.2.2.通过在甲醇中用硫酸处理式AA-VIII的硝基酯的共轭碱，然后水解中间体二甲基缩醛，可以把式AA-VIII的硝基酯转变为化合物AA-V(内夫反应，如Urpi，F.，Vilarrasa，J.，Tetrahedron Lett.(1990)，31，7499-7500)。式AA-VIII的硝基酯可以按照Horni，A.，Hubacek，I.，Hesse，M.，Helv.Chim.Acta(1994)，77，579中所述的方法制备。
A.2.3.通过用一种烯丙基卤AA-IX(X1＝卤素原子)在一种强碱(例如二异丙基氨基锂)存在下，把一种酯AA-X烷基化，然后按照AmrutaReddy P.，Hsiang B.C.H.，Latifi T.N.，Hill M.W.，Woodward K.E.，Rothman S.M.，Ferrendelli J.A.，Covey D.F.，J.Med.Chem.(1996)，39，1898-1906中描述的方法，对不饱和的酯进行还原性臭氧分解。
A.3.通过γ-卤代酯的烷基化合成AA-II。
通过用一种胺AA-III把其中X2代表卤素原子的一种γ-卤代酯AA-XI烷基化，可以制备其中X＝CONR5R6、COOR7或CN的式AA-II的化合物。
可以使用专利申请GB2225322A中描述的条件进行该反应。在B部分有关于酯AA-XI的合成的描述。
A.4.通过5-羟基内酯衍生物的还原性氨基化合成AA-II。
其中X＝CONR5R6、COOR7或CN，Q1＝H，并且R2a＝H的式AA-II化合物可以通过使用一种式AA-III的胺，按照下列反应式对式AA-XII的5-羟基内酯进行还原性氨基化而制得 式AA-XII的5-羟基内酯可以按照B.1.中描述的方法合成。
B.一种胺与一种γ-卤代酸衍生物的缩合当式I中A2＝O，X＝CONR7R8、COOR7或CN，而R2a＝H时，使式AA-XIII的化合物与一种式AA-III的胺按照下列反应式进行反应 其中X3代表卤素原子，优选碘或氯原子，X4代表卤素原子，优选氯原子。该反应可以按照专利申请GB2225322A中所述的方法进行。
式AA-XIII的化合物可以通过在一种卤化试剂例如TMSI、SOCl2/ZnCl2的存在下，按照下列反应式使一种式AA-XIV的内酯开环(然后需要的话，把得到的卤代酸(X4＝OH)卤化)而制得
内酯AA-XIV的开环可以按照Mazzini，C.，Lebreton，J.，Alphand，V.，Furstoss，R.，Tetrahedron Lett.(1998)，38，1195-1196和Olah，G.A.，Narang，S.C.，Gupta，B.G.B.，Malhotra，R.，J.Org.Chem.(1979)，44，1247-1250中描述的方法进行。所得的卤代酸(X4＝OH)的卤化(X4＝卤素)或酯化(X4＝OQ1)可以在本领域技术人员已知的任何条件下进行。
式AA-XIV的内酯可以按照下列方法之一制备B.1.氢化或有机金属的共轭加成。
其中R2a＝R4a＝H的化合物AA-XIV可以通过氢化式AA-XV的α，β-不饱和内酯，或者通过在铜(I)盐的催化下，把其中M代表Li、Na、Mg或Zn的式R3M的有机金属衍生物共轭加成到化合物AA-XV上而制得 该反应可以按照Alexakis，A.，Berlan，J.，Besace，Y.，Tetrahedron Lett.(1986)，27，1047-1050；Lipshutz，B.H.，Ellsworth，E.L.，Siahaan，T.，J.Amer.Chem.Soc.(1989)，111，1351-1358中所述的方法或者在本领域技术人员已知的任何条件下进行。
B.2.丁二酸衍生物的还原当式AA-XIV中，R2＝R2a＝H时，在一种硼氢化物试剂优选硼氢化锂或硼氢化钙存在下，在一种醇溶剂中，按照下列反应式把羧酸AA-XVI还原
其中Q3是甲基或乙基，G1代表O或S，而Q4代表H或含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，条件是当G1＝S时，Q4＝烷基，而当G1＝O时，Q4＝H。
C.内酰胺衍生物的烷基化当式I中，A2＝O并且X＝COOR7时，使式AA-XVII的化合物与式AA-XVIII的化合物按照下列反应式反应 其中X5代表卤素原子，而M代表一种碱金属。该反应可以按照专利申请GB2225322A中描述的方法进行。
式AA-XVII的化合物可以按照Horni，A.，Hubacek，I.，Hesse，M.，Helv.Chim.Acta(1994)，77，579中描述的方法制备。
D.酯衍生物的转变当式I中，A2＝O，并且X＝CONR5R6，基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的任何一个都不被羧基、酯或磺酸取代时，通过使用一种胺和偶合剂例如氯代甲酸烷基酯或二环己基碳化二亚胺进行直接氨解或者在常规的多肽合成条件下，把相应的式I的酯转变为胺
其中R7代表氢或含有1-4个碳原子的直链或支链烷基。
E.α，β-不饱和内酰胺的还原当式I中A2＝O并且R2a＝R3a＝R4a＝H时，通过还原不饱和内酰胺AA-XIX，可以得到式I的化合物 还原步骤可以在本领域技术人员已知的经典条件下进行，例如使用H2在Pd/C存在下，或者任选地，在一种旋光活性的催化剂存在下进行。当在低压下，R2、R3或R4易于被氢化时，例如使用Pd/C作为催化剂时，可以在CoCl2存在下，使用硼氢化钠把烯烃混合物的双键任选地还原。
化合物AA-XIX可以按照下列方法之一制备E.1.烷基化使用其中Q5代表含有1-4个碳原子的直链或支链烷基的式AA-XX化合物把式AA-III的化合物烷基化，然后环化。烷基化步骤可以在一种惰性溶剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在0-50℃下，在有或没有叔胺的存在下进行。环化反应可以自发地进行或者可以按照A部分中描述的方法进行。
E.2.还原性氨基化使一种式AA-XXI的化合物与一种式AA-III的化合物在还原性氨基化条件下反应。该反应的第一步可以在一种惰性溶剂例如甲苯中，在0-50℃下，在一种还原剂例如NaBH3CN和一种酸例如乙酸的存在下进行。化合物AA-XXI的合成描述在Bourguignon，J.J.等人的J.Med.Chem.(1988)，31，893-897中。
F.侧链官能团的转变F.1酯还原为醇其中A2＝O、X＝CONR5R6或COOR7，R7是叔烷基，而基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表G2-COOQ6，G2是一条键或亚烷基，并且Q6是含有1-4个碳原子的直链或支链烷基的式I化合物是合成其中基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表G2-CH2OH的相应化合物的关键中间体。这些转变可以在本领域技术人员已知的任何条件下进行。
F.2醇的活化和氧化其中A2＝O，而基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表G2-CH2OH，G2是一条键或亚烷基的式I化合物是合成其中基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表G2-CH2X6或-G2-CHO，其中X6代表Cl、Br或I原子或式-O-SO2-Q7或-O-Q8，Q7是烷基或芳基，并且Q8是烷基的相应化合物的关键中间体。这些转变可以在本领域技术人员已知的任何条件下进行。
F.3活化后的醇的亲核取代F.2中定义的其中A2＝O，而基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表G2-CH2X6，G为一条键或亚烷基基团，并且X6是Cl、Br或I原子或式-O-SO2-Q7的式I化合物是合成其中基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表G2-CH2X7，其中X7代表叠氮基、卤素、硝基、氨基、氨基衍生物、硫基衍生物和杂环基的相应化合物的关键中间体。这些转变可以在本领域技术人员已知的任何条件下进行。
F.4.醛的烯化其中A2＝O，X＝CONR5R6、COOR7或CN，而基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表-G2-CHO，G2是一条键或亚烷基的式I化合物是合成其中基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表-G2-Q9，其中Q9代表未取代的、被一或两个卤素原子或烷基取代的乙烯基的相应化合物的关键中间体。这些转变可以在本领域技术人员已知的任何条件下进行。
F.5酸衍生物转变为杂环其中A2＝O，而基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表-G2-CN或-G2-COQ10，G2是一条键或一个亚烷基，Q10是一个烷氧基、芳氧基或氨基、卤素原子或氨基衍生物，并且-COQ10不同于X的式I化合物是以腈(Goerlitzer，K.，Kogt，R.，Arch.Pharm.(1990)，323，847)或噻二唑(Lamattina，J.L.，Mularski，C.J.，J.Org.Chem.(1984)，49，4800)为原料合成其中基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表-G2-Q11，其中Q11代表(i)通过钯催化的酰氯-G2-COCl与芳基/杂环有机金属例如三甲基吡啶基锡烷之间的偶合反应形成的-CO-芳基/杂环或(ii)杂环，例如噻唑(参见Friedman，B.S.，Spark，M.，Adams，R.，J.Amer.Chem.Soc.(1933)，55，2262或Iroka，N.，Hamada，Y.，Shiori，T.，Tetrahedron(1992)，48，7251)、噁唑(参见Street，L.J.，Baker，R.，Castro，J.L.，Clamber，R.s.，Guiblin，A.R.，Hobbs，S.C.，Metassa，V.G.，Reeve，A.J.，A.J.Beer，M.S.，Middlemis，D.N.，Noble，A.J.，Stanton，J.A.，Scholey，K.，Hargreaves，R.J.，J.Med.Chem.(1993)，36，1529)、噁二唑(Ainsworth，C.，J.Amer.Chem.Soc.(1955)，77，1148)、四唑的相应化合物的关键中间体。
F.6酮衍生物的合成其中A2＝O，而基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表-G2-CH＝CQ12Q13或-G2-CQ13＝CHQ12，G2是一条键或一个亚烷基，Q12和Q13是氢或烷基，并且其它R1、X、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的都不带有易于受氧化条件影响的式I化合物是合成其中基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个分别代表-G2-CO-CHQ12Q13或-G2-CHQ13-CO-Q12的相应化合物的关键中间体。这些转变可以在本领域技术人员已知的任何条件下进行，例如在O2和PdCl2存在下，在一种惰性溶剂例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷中，在0-50℃下进行(Bird，Transition MetalsIntermediate in Organic Synthesis Academic Press，NY，(1967)，88-111)。
F.7酮的衍生其中A2＝O，X＝CONR5R6或COOR7，并且基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表-G2-CO-Q14，其中G2是一条键或一个亚烷基，并且Q14是烷基的式I化合物是合成下列化合物的关键合成中间体(i)通过用氢化物试剂还原得到的醇-G2-CHOH-Q14(March，J.，AdvancedOrganic Chemistry，Third Edition，John Wiley & Sons，(1985)，809)，(ii)用Lal，G.S.，Pez，G.P.，Pesaresi，R.J.，Prozonic，F.M.，Chem.Commun.(1999)，215-216.中描述的条件得到的氟化的侧链-G2-CF2-Q14。
F.8链炔衍生物的合成其中A2＝O，并且基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表-G2-C＝C(X8)2，G2是一条键或一个亚烷基，并且X8是卤原子，条件是其它X、R1、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中没有一个带有对强碱敏感的功能基团的式I化合物，是合成其中R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中之一代表-G2-C≡C-Q15，其中Q15是氢、卤素、烷基或芳基的相应化合物的关键合成中间体这些转化可以如下进行·通过碱诱导的β消除(例如按照Michel，P.，Rassat，A.，Tetrahedron Lett.(1999)，40，8579-8581)中描述的在低温下使用1当量的叔丁醇钾)引入卤代乙炔衍生物中(Q15＝卤素)，接着通过有机金属进行金属催化的卤素取代(例如按照Micouin，L.，Knochel，P.，Synlett(1997)，327中描述的在CuCN，LiCl存在下使用MeZnCl)，·直接转化为金属乙炔化物(例如用2当量的正丁基锂)并用烷基卤化物或羰基衍生物进行烷基化(如Corey，E.J.，Fuchs，P.L.，Tetrahedron Lett.(1972)，36，3769-3772所描述的)。
F.9烷烃的合成其中A2＝O，X＝CONR5R6或COOR7，而基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表-G2-C＝CQ16Q17，其中G2是一条键或一个亚烷基，Q16和Q17是烷基或氟的式I化合物是合成其中基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表-G2-CH-CH-Q16Q17的相应化合物的关键中间体。还原步骤可以在本领域技术人员已知的经典条件下进行，例如使用氢气在Pd/C存在下进行(March，J.，“Advanced Organic Chemistry，Third Edition”，John Wiley & Sons，(1985)，1101-1102)。
F.10(卤代)叠氮基芳基衍生物的合成其中A2＝O，X＝CONR5R6或COOR7或CN，而基团R2、R3或R4中的一个是G2-Q18，Q18代表硝基芳基或三氮杂烯基芳基(triazenoaryl)，G2是一条键或一个亚烷基的式I化合物是合成其中基团R2、R3或R4中的一个是G2-Q19，Q19是任选地被一个或几个卤素原子优选Br或F原子取代的叠氮基芳基的相应化合物的关键中间体。转变通过本领域技术人员已知的任何手段把硝基或三氮烯基还原为苯胺，任选地引入一个或几个卤素原子(按照Xing-teng，D.，Guo-bin，L.，Synth.Commun.(1989)，19，1261中的方法)，并且通过熟知的方法把胺转变为叠氮化物而进行。
F.11从胺合成杂环其中A1＝O，X＝CONR5R6或COOR7或CN，而基团R2、R3或R4中的一个是G2-Q20，其中G2是一条键或一个亚烷基，而Q20是COOH、CONH2或CN的式I化合物是合成其中基团R2、R3或R4中的一个是G2-NH2或G2-CH2-NH2的相应化合物的关键中间体，该相应的化合物生成其中基团R2、R3或R4中的一个是G2-Het或G2-CH2-Het，Het是通过一个氮原子连接的任选地被一个或几个卤素原子取代的杂环的相应化合物。
·当其中X＝CONR5R6、CN或COOR7，R7不是H，并且其中R2、R3或R4是G2-COOH时，通过Curtius重排(例如按照Kim，D.，Weinreb，S.M.，J.Org.Chem.(1978)，43，125的方法，用磷氮酸二苯基酯(diphenyl phosphorazidate)和三乙胺作用，然后在原位用苄醇淬灭)，通过氢解或本领域技术人员已知的任何条件使胺官能团脱保护，得到R2、R3或R4是＝G2-NH2，然后通过环合成得到一种杂环例如一种吡咯(按照Jefford，C.W.，Tang，Q.，Zaslona，A.，J.Amer.Chem.Soc.(1991)，113，3513-3518中的方法)，任选地在环上引入一个或几个卤素原子(按照Gilow，H.M.，Burton，D.E.，J.Org.Chem.(1981)，46，2221-2225的方法)而进行转变。
·当其中X＝CONR5R6、CN或COOR7，而R2、R3或R4中的一个是G2-CONH2，X不是CONR5R6或G2-CN，X不是CN时，通过在本领域技术人员已知的任何条件下把酰胺或腈任选地还原为氨基甲基，然后进行环合成，得到一种杂环例如三唑(按照Miles，R.W.，Samano，V.，Robins，M.J.，J.Amer.Chem.Soc.(1995)，117，5951-5957中的方法)来进行转变。
F.12三唑的合成其中A2＝O，而基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表-G2-CH2N3，G2是一条键或一个亚烷基的式I化合物是合成其中基团R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a中的一个代表-G2-CH2-三唑的相应化合物的关键中间体。这些转变可以通过在1-(三苯基亚正膦基)酮衍生物存在下进行长时间加热(按照Hammerschmidt，F.，Polsterer，J.P.，Zbiral，E.，Synthesis(1995)，415)而进行。
F.13拆分当式I的化合物存在一个或几个能产生立体异构体的中心并且使用了非立体选择性的合成方法时，拆分立体异构体的混合物最好可以通过一步或几步进行，一般涉及优选使用逆向的或优选直接方式的非手性相或手性相色谱分离方法，依次把非对映异构体的混合物分离为构成它们的外消旋体，然后通过至少一步最终的拆分步骤中，最优选使用逆向的或优选直接方式的手性相色谱分离方法，把每种外消旋体拆分为对映体。另外，当使用了部分立体选择性的合成方法时，最终的步骤可以是优选使用逆向的或优选直接方式的非手性相或手性相色谱分离方法进行非对映异构体的分离。
上述的某些中间体化合物，特别是其中取代基具有上述定义的式AA-II化合物是新的，它也构成了本发明的组成部分。其中离去基团是药学上可接受的这些新的中间体具有与式I中的化合物同样的用途。
现在已经发现，式I的化合物及其药学上可接受的盐可用于多种药物治疗中。
例如，本发明的化合物可用于治疗癫痫、癫痫发生、癫痫发作和抽搐中。
这些化合物也可以用于治疗其它神经疾病包括双极性疾病、躁狂、抑郁症、焦虑症、偏头痛、三叉神经痛、和其它神经痛、慢性疼痛、神经性疼痛、大脑局部缺血、心律失常、肌强直、可卡因滥用、中风、肌阵挛、原发性震颤和其它运动疾病、新生儿大脑出血、肌萎缩性侧索硬化症、痉挛、帕金森氏症和其它退行性疾病。
另外，本发明的化合物还可用于治疗支气管哮喘、哮喘状态和过敏性支气管炎、哮喘综合症、支气管过敏反应和支气管痉挛综合症以及过敏性和血管舒缩性鼻炎和鼻结膜炎。
因此，本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗例如上述的神经疾病和其它疾病的药物中的用途。
具体地，本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗癫痫、双极性疾病、慢性疼痛或神经性疼痛、偏头痛、支气管疾病、哮喘或过敏症的药物中的用途。
活性化合物的活性和性能、口服可利用度和在体外或体内的稳定性可能会在所公开的化合物的旋光异构体中有显著的不同。
在一种优选的实施方式中，以对映体富集形式即基本上以一种异构体形式服用活性化合物。
例如，对于其中R1是乙基，X是-CONH2，A2是O的式I化合物，当R3是丙基，并且所有其余的取代基是氢时，优选S(丁酰胺)，R(环)对映体，当R3是2，2-二氟乙烯基，并且所有其余的取代基是氢时，优选S(丁酰胺)，S(环)对映体。
本发明还涉及一种治疗需要治疗的哺乳动物的癫痫、偏头痛、双极性疾病、慢性疼痛或神经性疼痛、支气管疾病、哮喘或过敏症的方法，包括给病人服用治疗剂量的至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的方法包括给患有上述疾病的哺乳动物(优选人)服用一定数量的能足以减轻或预防疾病的本发明的化合物。
方便地以任何合适的单位剂量形式服用化合物，单位剂量形式包括但是不限于每个单位剂量形式包含5-1000mg、优选25-500mg活性组份的剂量形式。
这里所用的术语“治疗”包括治愈性治疗和预防性治疗。
“治愈性的”是指能有效地治疗疾病的目前症状的发作。
“预防性的”是指预防疾病的发生或再度发生。
这里所用的术语“癫痫”是指以周期性的和不可预测的发作的发生为特征的一种脑功能疾病。发作可以是“非癫痫性的”(当通过处理例如用电击或化学痉挛剂处理正常大脑时引起的)或者是“癫痫性的”(当没有明显的刺激唤发时)。
这里所用的术语“发作”是指由大脑神经元群发生紊乱性、同步性和节律性发热而引起的瞬间的行为改变。
这里所用的术语“偏头痛”是指以强度、频率和持续时间在很宽的范围内变化的头痛的反复发生为特征的一种疾病。头痛的发生通常是侧索的，并且通常与厌食、恶心、呕吐、畏响和/或畏光相联系。在某些情况下，它们以神经和情绪紊乱为先导或者与神经和情绪紊乱相关。偏头痛可以持续4小时到大约72小时。国际头痛协会(IHS，1988)把带有先兆的偏头痛(经典的偏头痛)和不带有先兆的偏头痛(通常的偏头痛)归类为主要的偏头痛类型。带有先兆的偏头痛由头痛期和先期的特征性的视觉、感觉、语言或运动症状组成。当不存在这样的症状时，头痛被称为不带有先兆的偏头痛。
这里所用的术语“双极性疾病”是指按照精神疾病的诊断和统计手册，第4版(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders(DSM-IV TM)，American Psychiatry Association，Washington，DC，1994)被归类为情绪疾病的那些疾病。双极性疾病一般以自发性地发生的重复性(即至少两次)发作为特征，发作中病人过度兴奋，活动和情绪被明显地打乱了，这种打乱在某些情况下由情绪升高以及能量和活动增大(躁狂或轻度躁狂)组成，而在其它情况下由情绪低落以及能量和活动减少(抑郁症)组成。DSM-IV中把双极性疾病分为四种主要的类别(双极性I型疾病、双极性II型疾病、循环性情感气质疾病和其它双极性疾病)。
这里所用的术语“躁狂发作”是指一种带有反常的持续性的情绪高涨、扩张或易怒并且显示带压的语言和骚动的精神运动的独特的时期。
这里所用的术语“轻度躁狂”是指严重程度较低的不太极端的躁狂发作。
这里所用的术语“主要的抑郁症发作”是指在至少2星期的时期中情绪抑郁或者在几乎所有的活动中都缺乏兴趣或高兴，同时带有注意力不能集中和精神运动迟缓的迹象。
这里所用的术语“混合型发作”是指在一定的时期内(持续至少1星期)躁狂发作和主要的抑郁症发作的标准几乎在每天里都得到满足。
这里所用的术语“慢性疼痛”是指逐渐被认识到是一种不同于急性疼痛的疾病过程的那种疾病。常规把持续时间超过正常的治愈时间的那种疼痛称为疼痛，当人们认识到在可预见的将来疼痛将成为其生命的一个永久部分时，疼痛也被称为慢性的。有可能绝大多数慢性疼痛综合症涉及一种神经组份，它通常比急性躯体疼痛更难以治疗。
这里所用的术语“神经性疼痛”是指由神经的病理变化引发的疼痛，当没有可识别的刺激存在时，神经性疼痛发出了存在有害的刺激物的信号，产生一种假的疼痛感。换句话说，似乎疼痛体系已经打开而不能关闭。
式I的化合物或其药学上可接受的盐作为抗痉挛剂的活性可以在听源性发作模型中进行测定。该试验的目的是通过在易受声音影响的小鼠—一种具有反射性发作的基因动物模型中诱发的听源性发作来评估化合物的抗痉挛能力。在这种主要的一般化的癫痫模型中，发作是在没有电或化学刺激的情况下引发的，其临床现象学的发作类型至少部分地与人的发作类型相似(Loscher W.& Schmidt D.，Epilepsy Res.(1998)，2，p.145-181；Buchhalter J.R.，Epilepsia(1993)，34，S31-S34)。使用式I的化合物得到的结果显示它们具有很强的药理作用。
另一个显示潜在的抗痉挛活性的试验是与levetiracetam结合位点(LBS)的结合，如后面所述。
式I的化合物或其药学上可接受的盐在慢性神经性疼痛中的活性可以在动物模型中进行测定。例如，慢性神经性疼痛可以以药物诱导的大鼠的糖尿病作为模型。在该模型中，动物对感受伤害的刺激表现了渐进性的痛觉过敏，这种症状一般能在患有有疼痛感的周围神经疾病中观察到(Courteix C，Eschalier，A.and Lavarenne J.，Pain，53，(1993)，81-88)。这表明该模型具有很高的药理学预测性(Courteix C，Bardin M.，Chantelauze C.，Lavarenne J.andEschalier，A.，Pain，57，(1994)，153-160)。
式I的化合物或其药学上可接受的盐在双极性疾病中的活性可以在动物模型中进行测定。例如，双极性疾病，特别是躁狂症可以以药物诱导的大鼠的过敏性作为模型，并且在Y型迷宫中对其行为进行评估。在这种情况下，能有效地用于人的治疗剂，例如丙戊酸锂和丙戊酸钠使过敏性降低，因而使模型的预测有效(Cao B.J.，and PengN.A.，Eur.J.Pharmacol.237(1993)177-181；Vale A.L.andRatcliffe F.Psychopharmacology，91(1987)352-355)。
式I的化合物或其药学上可接受的盐的潜在的抗哮喘性能可以将在过敏性哮喘的动物模型中进行试验，其中用抗原对已经用卵清蛋白敏化了的豚鼠进行激发，研究肺功能和呼吸道炎症细胞含量的变化(Yamada等人，(1992)Development of an animal model of lateasthmatic response in guinea pigs and effects anti-asthmaticdrugs，Prostaglandins，43507-521)。
当然，在上述任何疾病中的活性可以通过以相关领域的技术人员已知的方式，针对特定的症状和/或临床试验的总体设计，进行合适的临床试验而测定。
为了治疗疾病，可以使用有效的每日剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐，并且以药物组合物的形式服用。
因此，本发明的另一个方面涉及一种包含有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
为了制备本发明的药物组合物，把一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐与一种制药用的稀释剂或载体按照药剂师已知的常用的药物混合技术密切混合。
根据所要的给药途径即口服、直肠给药或非肠胃给药的不同，合适的稀释剂和载体可以采取很多种形式。
包含本发明的化合物的药物组合物例如可以通过口服或非肠胃方式即静脉内给药、肌肉内给药或皮下注射、鞘内给药方式给药。适用于口服的药物组合物可以是固体或液体，并且可以是例如片剂、丸剂、糖锭、明胶胶囊、溶液、糖浆等。
为了达到这个目的，可以把活性组份与一种惰性的稀释剂或无毒的药学上可接受的载体例如淀粉或乳糖混合。任选地，这些药物组合物也可以包含一种粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；一种崩解剂，例如藻酸；一种润滑剂，例如硬脂酸镁；一种滑动剂，例如胶体二氧化硅；一种甜味剂，例如蔗糖或砂糖；或一种染色剂或一种调味剂例如胡椒或水杨酸甲酯。
本发明还考虑能以控制方式释放活性物质的组合物。可用于非肠胃给药的药物组合物可以是常规的剂型例如一般装在安瓿瓶、一次性注射器、玻璃瓶或塑料瓶或输液容器中的水性的或油性的溶液或悬浮液。
除了活性组份外，这些溶液或悬浮液还可以任选地包含一种无菌的稀释剂例如注射用水生理盐水溶液、油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成的溶剂、抗菌剂例如苄醇、抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠、螯合剂例如乙二胺四乙酸、缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和用于调节渗透压的试剂例如氯化钠或葡萄糖。
这些药物制剂是使用药剂师常用的方法制备的。
药物组合物中活性组份的数量可以落在很宽的浓度范围内，并且取决于多种因素，例如病人的性别、年龄、体重和医疗状况以及给药方式。因此，口服用组合物中式I化合物的数量至少为0.5％重量，最高可以占组合物总重量的80％。
根据本发明，发现式I的化合物或其药学上可接受的盐可以单独服用或者与其它药学上的活性组份一起服用。可以提到的能与本发明的化合物混合使用的这样的其它化合物的非限定性的例子有抗病毒剂、镇痉剂(例如巴氯酚)、镇吐药、抗躁狂情绪稳定剂、止痛剂(例如阿斯批林、布洛芬、对乙酰氨基酚)、烟酸止痛剂、局部麻醉剂、鸦片类止痛剂、锂盐、抗抑郁剂(例如米安色林、氟西汀、曲唑酮)、三环抗抑郁剂(例如米帕明、地昔帕明)、抗痉挛剂(例如丙戊酸、卡马西平、苯妥英)、抗精神药(例如利螺环酮、氟哌啶醇)、抗癫痫药、苯并二氮杂(例如地西泮、氯硝西泮)、吩噻嗪(例如氯丙嗪)、钙通道阻断剂、苯丙胺、可乐定、利多卡因、美西律、辣椒辣素、咖啡因、quetiapine、血清素拮抗剂、β-阻断剂、抗心率失常剂、triptans、麦角衍生物。
根据本发明，特别感兴趣的是至少一种式I的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种能诱发GABAA受体介导的神经抑制的化合物的组合。式I的化合物对能诱发GABAA受体介导的神经抑制的化合物具有潜在的影响，这使得在许多情况下能够有效地治疗疾病而且副作用小。
能诱发GABAA受体介导的神经抑制的化合物的例子包括下列化合物苯并二氮杂、巴比妥酸、类固醇和抗痉挛剂例如丙戊酸、viagabatrine、tiagabine或其药学上可接受的盐。
苯并二氮杂包括1，4-苯并二氮杂例如地西泮和氯硝西泮以及1，5-苯并二氮杂例如氯巴占。优选的化合物是氯硝西泮。
巴比妥酸包括苯巴比妥和戊巴比妥。优选的化合物是苯巴比妥。
类固醇包括促肾上腺皮质激素例如二十四碳糖乙酸酯(tetracosactide acetate)等。
抗痉挛剂包括乙内酰脲(苯妥英、乙苯妥英等)、噁唑烷(三甲双酮等)、琥珀酰亚胺类(乙琥胺等)、苯乙酰脲类(苯乙酰脲、乙酰基苯脲等)、磺酰胺(硫噻嗪、乙酰唑胺等)、氨基丁酸(例如γ-氨基-β-羟基丁酸等)、丙戊酸钠及其衍生物、卡马西平等。
优选的化合物包括丙戊酸、丙戊酰胺、丙戊酸pivoxil、丙戊酸钠、丙戊酸半钠、divalproex、氯硝西泮、苯巴比妥、vigabatrine、tiagabine。
对于优选的口服组合物，式I化合物的每日剂量在5-1000mg的范围内。
在非肠胃给药的组合物中，式I的化合物的数量至少占组合物总重量的0.5％重量，最多可以占33％重量。对于优选的非肠胃用组合物，式I化合物的剂量单位在5mg-1000mg。
式I化合物的每日剂量可以落在很宽的剂量单位范围内，一般在5-1000mg的范围内。应当明白，根据个人的需要，在医生的细心料理下，特定的剂量可以适应特定的情况。
在本发明的药物组合物中，活性组份(化合物I和诱发GABAA受体介导的神经抑制的化合物)的数量将随服用组合物的哺乳动物、被治疗的疾病、存在的其它活性组份等而变化。一般地，对于给定的组合物和剂型，诱发GABAA受体介导的神经抑制的化合物的数量和式I化合物的数量可以容易地使用常规方法来进行确定。
提供下列实施例仅仅是为了详细说明，其目的不是，也不应当被解释为对本发明的限制。本领域技术人员将会懂得，可以对下列实施例作常规的改变和修饰而不超出本发明的精神或保护范围。
NMR光谱记录在安装有Aspect 3000计算机和5mm1H/13C双探头的BRUKER AC 250傅立叶变换NMR光谱仪或者安装有SG Indigo2计算机和5mm倒转几何1H/13C/15N三探头的BRUKER DRX 400傅立叶变换NMR光谱仪上。在DMSO-d6(或CDCl3)溶液中，在313K的探针温度和20mg/ml的浓度下研究化合物。把仪器锁定在DMSO-d6(或CDCl3)的氘信号上。化学位移用距离作为内标的TMS的磁场下游的ppm表示。
以LC/MS模式进行的质谱测量按照如下方式进行HPLC条件使用装有INERTSIL ODS 3，DP 5μm，250×4.6mm柱子的WATERSAlliance HPLC系统进行分析。在7分钟里，进行100％溶剂A(乙腈-水-TFA(10/90/0.1，v/v/v))至100％溶剂B(乙腈-水-TFA(90/10/0.1，v/v/v))的梯度洗脱，100％B时的保留时间为4分钟。把流速设定为2.5ml/分钟，刚好在API源之前使用1/10的分流，在30℃下进行色谱。
MS条件以大约250μg/ml的浓度，把样品溶于乙腈/水(70/30，v/v)中。使用FINNIGAN(San，Jose，CA，USA)LCQ离子阱质谱仪进行API质谱(+或-)。APCI源的操作温度为450℃，毛细管加热器的操作温度为160℃。ESI源的操作电压为3.5kV，毛细管加热器的操作温度为210℃。
DIP/EI模式的质谱测定按照下列方式进行通过在5分钟内把探针从50℃加热到250℃来气化样品。使用FINNIGAN(San，Jose，CA，USA)TSQ 700串联四极质谱仪记录EI(电子撞击)谱。源温度设定在150℃。
在Perkin-Elmer MC241或341旋光仪上记录比旋光度。在25℃下，在1％的甲醇溶液中记录旋光角。对于某些分子，由于存在溶解度问题，溶剂为二氯甲烷或DMSO。
使用Metrohm微库仑卡尔费歇尔滴定管测定含水量。
制备性的色谱分离在颗粒尺寸为15-40μm，标准号为1.15111.9025的硅胶60Merck上进行，使用自制(in-house)的改性的Jobin Yvon-型轴向压缩柱(内径80mm)，流速为70-150ml/分钟。硅胶和溶剂混合物的数量在各自的方法中进行描述。
制备性的手性色谱分离在DAICEL Chiralpak AD 20μm，100*500mm柱子上，使用自制(in-house build)的仪器和低级醇与C5-C8的直链、支链或环状烷烃的混合物，在±350ml/分钟下进行。溶剂混合物描述在各自的方法中。
熔点在Buchi 535 Totoli-型熔点测定仪上进行测定，没有进行校正，或者通过在Perkin Elmer DSC 7上通过起始温度来确定。
粉末X-衍射图谱是在室温和大气压下，在装有PW3710mpd控制单元的计算机控制的Philips PW 1710上，使用单色器、Cu Kα射线(发射管的工作条件为40kV，35mA)和闪烁计数器获得的。在2θ＝4°-50°的角度范围内，以连续扫描的方式，使用2θ/s＝0.02的扫描速度收集数据。
在实施例中使用了下列缩写AcOEt乙酸乙酯AcOH 乙酸Buli 正丁基锂n-Bu3P 三正丁基膦ClCOOEt或ClCO2Et 氯代甲酸乙酯
DCE 1，2-二氯乙烷DIC 二异丙基碳化二亚胺DMSO 二甲基亚砜DSC 差示扫描量热法DMF N，N-二甲基甲酰胺Et3N三乙胺Et2O乙醚EtOH 乙醇FMOC 芴基甲氧基羰基LDA 二异丙基酰胺锂MeCOCl 乙酰氯MeCN 乙腈MeOH 甲醇MTBE 甲基叔丁基醚NMP N-甲基吡咯烷二酮PhMe 甲苯PrepLC制备性的液相色谱i-Pr2O 二异丙基醚i-PrOH 异丙醇TFA 三氟乙酸THF 四氢呋喃TMOF 原甲酸三甲基酯TMSCl 三甲基氯硅烷TMSI 三甲基碘硅烷在说明书中，除非另有指明，化合物是以游离形式(非盐)得到的。
实施例1.通过醛酯的还原氨基化合成4-取代的2-氧代吡咯烷丁酰胺1.1.3-取代的-4-氧代丁酸酯的合成
1.1.1.途径A通过烯胺的烷基化5，5-二甲基-3-甲酰基-己酸甲酯361的合成具有代表性 在氩气气氛下，在装有Dean-Stark装置的三颈烧瓶中，在130℃下，把二异丁基胺(4.62ml，从Acros得到)、4，4-二甲基戊醛362(2.5g，0.021mol)的甲苯(20ml)溶液加热2小时，萃取水。把黄色的溶液冷却到室温，一次性地加入溴代乙酸甲酯(3.7g，0.024mol)。在室温下搅拌粉红色的溶液过夜，在90℃下搅拌1小时，在该温度下加入水(10ml)，1小时后，把溶液冷却到室温。用1N的HCl、饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到一种油状物，在减压下(1mmHg)蒸馏油状物，得到5，5-二甲基-3-甲酰基己酸甲酯361的液体(1.1，0.05mol，Teb(1mmHg)69-71℃)。然后把醛酯用于还原性氨基化步骤中。另外，可以在溶剂甲苯/乙腈＝1/1(v/v)的存在下，使用溴代乙酸乙酯进行烷基化。也可以在减压下把最终的产物醛蒸馏出来。
1.1.2.其它合成途径也可以通过其它方法得到醛酯，这些方法包括(i)使用一种溴代乙酸酯衍生物把一种腙烷基化。例如，通过使N-(4-苯基)-亚丙基-N，N-二甲基腙与溴代乙酸叔丁基酯和LDA反应，然后对经过烷基化的腙进行臭氧解来得到。
(ii)把硝基甲烷加入α，β-不饱和酯中。3-(3-溴苯基)-4-氧代丁酸乙酯是通过在1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯存在下，把硝基甲烷加入3-(3-溴苯基)丙烯酸乙酯中，在Nef条件下氧化硝基衍生物，以及使用HCl对甲基缩醛进行控制性水解而得到的。
(iii)4-戊烯酸衍生物的臭氧解。2-苄基-4-氧代丁酸乙酯是通过用二异丙基氨基锂对3-苯基丁酸乙酯和烯丙基溴进行烷基化，然后进行臭氧解以及使用PPh3把臭氧化物还原而得到的。
1.2.3-取代的-4-氧代丁酸酯的还原性氨基化和环化为吡咯烷-2-酮1.2.1.还原性氨基化4-{[((1S)-1-氨基羰基)丙基]氨基}丁酸甲酯363的合成具有代表性 在氩气气氛下，在装有回流冷凝器的三颈烧瓶中，在60℃下，把醛361(1.7g，0.09mol)、(S)-2-氨基丁酰胺(1.58g，0.15mol)和分子筛(3A，从Aldrich得到)的甲醇悬浮液加热0.5小时。把悬浮液冷却到0℃，分批加入硼氢化钠(0.55g)。在室温下反应1小时后，用乙醚稀释混合物，用水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到一种黄色的油状物。4-{[((1S)-1-氨基羰基)丙基]氨基}丁酸甲酯363不需要进一步纯化直接用于下一步中。
另外，可以在同样的条件下，使用其它还原剂如NaBH3CN或NaBH(OAc)3(相对于醛酯，使用1.4mol当量)进行还原性氨基化。
1.2.2.丁酸(甲或乙)酯的环化(2S)-2-(4-新戊基-2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺149和148的合成具有代表性
在氩气气氛下，在装有回流冷凝器的三颈烧瓶中，在羟基苯并三唑(2.05g，从Aldrich得到)存在下，把油状的363溶于甲苯和1，2-二氯乙烷(各25ml)的1∶1的混合物中，在90℃下把溶液加热2小时，冷却到室温。依次用饱和的碳酸氢钠水溶液、水洗涤有机相，通过硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到一种棕色的固体(1.8g)，让该固体通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/甲醇＝95/5(v/v))，得到(2S)-2-(4-新戊基-2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺(0.89g，0.0036mol)的非对映异构体的1/1混合物。通过在手性固定相色谱(乙醇/己烷＝1/1(v/v))上对两种异构体进行分离，在甲苯中进行重结晶后，得到两种立体异构体(分别为0.35g和0.37g)。它们的物理化学性质描述在表中。另外，可以使用除羟基苯并三唑之外的其它试剂例如乙酸(作为溶剂)或2-羟基吡啶(1当量)对氨基酯进行环化。当使用乙酸作为环化的溶剂时，在真空下把反应混合物蒸发至干，用二氯甲烷稀释，按照上述方法进行分离。
1.2.3.其它环化方法另外，可以分两步进行环化(i)对酯进行酸或碱水解，和(ii)在多肽合成中所述的常规条件下使活化的酯环化。
1.3.吡咯烷酮的固相合成1.3.1.把FMOC保护的氨基酸连接到Rink酰胺树脂上
把4g Rink酰胺树脂(0.51meq/g，100-200目)加入玻璃容器中，在20％v/v的哌啶/DMF(40ml)中搅拌30分钟。滗出树脂，重复所有的脱保护步骤。过滤树脂，洗涤(6×DMF)，干燥。然后把树脂悬浮于DMF(40ml)中，用N-Fmoc-2-氨基丁酸(3.02g，9.28mmol)处理，然后加入1，3-二环己基碳化二亚胺(1.4g，11.13mmol)的DMF(20ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物，然后过滤，洗涤(DMF)，重复偶联过程。滤去树脂，洗涤(6×DMF，6×CH2Cl2)，干燥，用于下一步中。
1.3.2.加入5-羟基-4-丙基呋喃-2-酮进行还原性氨基化和环化 把100mg N-Fmoc-2-氨基丁酰胺树脂(0.051mmol)装在烧结的聚丙烯注射器中。使用20％哌啶的DMF溶液除去Fmoc基团。向氨基树脂中加入5-羟基-4-丙基呋喃-2-酮(36.72mg，0.25mmol)的DCE(2ml)溶液，然后用乙酸(15μl)和三乙酰氧基硼氢化钠(54mg，0.25mmol)处理树脂。在室温下搅拌反应混合物18小时，然后过滤，按照下列的溶剂次序进行洗涤水/DMF(1∶1)，DMF，二氯甲烷，甲醇，然后干燥。在旋涡搅拌下，把树脂悬浮于三氟乙酸/二氯甲烷的混合物(1/1)中维持4小时，然后过滤，洗涤(二氯甲烷，两次)。浓缩滤液，把残留物溶于二氯甲烷(2ml)中，再次浓缩。通过LC-MS(微量质谱Gilson，LCZ-Platform，RP-18柱，梯度洗脱，乙腈/水/TFA 1％)纯化所得的化合物。
1.3.3.加入醛酯进行还原性氨基化和环化
把150mg N-Fmoc-2-氨基丁酰胺树脂(0.087mmol)装在烧结的聚丙烯注射器中。使用20％哌啶的DMF溶液除去Fmoc基团。向氨基树脂中加入醛(0.5mmol)的TMOF(2ml)溶液，然后在室温下搅拌反应混合物18小时，然后过滤，洗涤(二氯甲烷)。用二氯甲烷溶胀树脂，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(22mg，0.104mmol)处理。在室温下再搅拌反应混合物18小时，然后按照下列的溶剂次序进行洗涤H2O×6，MeOH×6，CH2Cl2×6，然后干燥。在轨道(orbital)搅拌下，把树脂悬浮于三氟乙酸/水的混合物(95/5)中维持1小时，然后过滤，洗涤(二氯甲烷，两次)。浓缩滤液，把残留物溶于二氯甲烷(2ml)中，再次浓缩。通过LC-MS(微量质谱Gilson，LCZ-Platform，RP-18柱，梯度洗脱，乙腈/水/TFA 1％)纯化所得的化合物。
实施例2.通过4-取代的γ-内酯的开环合成4-取代的2-氧代吡咯烷丁酰胺2.1.内酯的合成2.1.1.途径A通过2，3-呋喃酮的烷基化4-正丁基-丁内酯365的合成具有代表性
在三颈烧瓶中，在氩气气氛和-30℃下，把正丁基锂(1.6M己烷溶液，75ml，0.12mol)加入CuI(11.42g，0.06mol)在干燥的THF(80ml)中的悬浮液中。0.5小时后，把溶液冷却到-78℃，滴加TMSCl(4.75g，0.04mol)，然后加入2，3-呋喃酮364(从Aldrich得到，3.36g，0.04mol)在干燥的THF中的溶液。把悬浮液温热到室温，用饱和的氯化铵水解。用乙酸乙酯萃取(三次)水层，用水洗涤，通过硫酸镁干燥，蒸发至干。通过蒸馏(1mmHg，73-80℃)纯化粗内酯，得到2.7g 4-正丁基丁内酯365。
另外，通过用一种有机镁代替有机锂可以制备酮酸盐试剂，通过使一种卤代烷和镁屑在常规的反应条件下反应可以制备有机镁。可以用乙醚代替THF(一般性的知识参见Lipshutz，B.H.；Sengupta，S.，Org.Reactions 1991，41，135)。
2.1.2.其它途径另外，内酯也可以通过下列方法得到(i)还原丁二酸酯。4-(环丙基)甲基丁内酯是通过用环丙基溴代甲烷和二异丙基酰胺锂把丁二酸一甲酯烷基化，然后用硼氢化钠和氯化钙还原2-(环丙基)甲基丁二酸1-甲酯而得到的。
(ii)还原丁二酸1-烷基酯4-烷硫酯。4-烯丙基丁内酯是从4-戊烯酸乙硫酯(在二环己基碳化二亚胺存在下，从4-戊烯酸和乙硫醇合成得到)得到的。通过用溴代乙酸乙酯和二异丙基酰胺锂把4-戊烯酸乙硫酯烷基化，得到2-烯丙基-丁二酸-1-甲酯4-乙硫酯，然后依次与硼氢化锂和硫酸反应，转变为4-烯丙基丁内酯。
2.2.吡咯烷酮的合成2.2.1.通过丁酰胺的酰化/烷基化(2S)-2-(4-烯丙基-2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺的两种立体异构体228和224的合成具有代表性
步骤1内酯的开环在三颈烧瓶中，在氩气气氛下，把TMSI(51ml，Aidrich)加入在0℃冷却的粗的4-烯丙基丁内酯366(参见方法§2.1.3.，22.9g，0.181mol)的溶液中。在室温下搅拌溶液2小时，用1N HCl(300ml)水解。用二氯甲烷萃取水层，用盐水洗涤合并后的有机相，通过硫酸镁干燥，在真空下浓缩，得到粗的3-(碘代)甲基-5-己烯酸367(44.5g)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)1.80-2.05(m，2H)，2.20(t，2H)，2.40-2.60(t，2H)，5.10-5.20(m，2H)，5.15-5.80(m，1H)。
步骤2碘代酸的氯化在氩气气氛和室温下，在装有回流冷凝器的三颈烧瓶中，搅拌亚硫酰氯(25.5ml)和粗的碘代酸367(44.5g，0.175mol)的苯(90ml)溶液24小时。在真空下蒸去溶剂，得到粗的3-(碘代)甲基-5-己烯酰氯368(47g)，该产物不需要进一步纯化直接用于下一步中。
1H NMR(250MHz，CDCl3)1.90-2.05(m，2H)，2.15(t，2H)，2.90-3.10(m，2H)，3.25(dd，1H)，3.35(dd，1H)，5.10-5.20(m，2H)，5.15-5.80(m，1H)。
步骤3使用S-2-氨基丁酰胺进行酰化/烷基化在三颈烧瓶中，在氩气气氛和机械搅拌下，把粗的酰氯368(47g，0.172mol)的二氯甲烷(300ml)溶液滴加到在0℃冷却的分子筛(29g)、KOH粉末(22.3g)、无水硫酸钠(28.8g)、溴化四(正丁基)铵(2.8g，0.0086mol)和S-2-氨基丁酰胺([α]25D＝+19.35°，26.3g，0.26mol)的二氯甲烷(470ml)悬浮液中。在-5℃下搅拌溶液5小时，加入KOH粉末(6.2g)，继续在-5℃下搅拌3小时。在hyflocel上过滤反应混合物，在真空下蒸去溶剂。依次通过硅胶色谱(乙酸乙酯/异丙醇＝97/3(v/v))和制备性的手性固定相色谱(己烷/乙醇)纯化粗的反应混合物，得到(2S)-2-(4-烯丙基-2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺的两种异构体(分别为6.0g(228)和5.48g(224)；16％和15％)。在手性色谱之后，还分离到少量的两种杂质，即在重结晶之后，得到(2S)-2-[4-(2-碘代丙基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺的两种立体异构体225(0.22g)和226(0.27g)的白色固体。
2.2.2.通过丁酰胺的烷基化/酰化(2S)-2-(5-壬基-2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺的两种立体异构体的合成具有代表性步骤1内酯的开环在室温下，向γ-壬内酯(0.32ml，2mmol)的亚硫酰氯(164μl，2.25mmol)溶液中加入氯化锌(12mg，0.088mmol)，搅拌混合物24小时。加入过量的甲醇，搅拌反应混合物10分钟，然后在减压下浓缩，得到4-氯壬酸甲酯，可直接使用。
步骤2烷基化向4-氯壬酸甲酯(2mmol)的DMF(2ml)溶液中依次加入2-氨基丁酰胺(1g，10mmol)、300mg碘化钠(2mmol)和276mg碳酸钾(2mmol)。在60℃下搅拌混合物过夜，把固体过滤出来，用二氯甲烷(2×2ml)洗涤。在减压下浓缩滤液，得到酯的衍生物，可直接用于环化。

步骤3环化参见§1.2.2.和§1.2.3.的条件2.3.酮吡咯烷-2-酮的合成(2S)-2-[2-氧代-4-(2-氧代丙基)-1-吡咯烷基]丁酰胺230的合成具有代表性 在三颈烧瓶中，把氧气鼓入PdCl2(0.68g，0.0039mol)、CuCl2(1.68g，0.0098mol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，40ml)溶液中，滴加(2S)-2-[2-氧代-4-(2-氧代丙基)-1-吡咯烷基]丁酰胺224(4.13g，0.020mol)的NMP(40ml)溶液(滴加时间1.2小时)。在鼓泡下搅拌溶液0.75小时，通过硅藻土过滤，在真空下(1mmHg)蒸发。通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲基叔丁基醚/异丙醇＝9/0.9/0.1(v/v))纯化粗酮，在乙酸乙酯中重结晶后，得到(2S)-2-[2-氧代-4-(2-氧代丙基)-1-吡咯烷基]丁酰胺230的白色固体。
2.4.酮230的衍生2.4.1.醇的合成(2S)-2-[(4S)-4-(2-羟基丙基)-2-氧代吡咯烷基]丁酰胺233的合成具有代表性
步骤1还原在三颈烧瓶中，在氩气气氛下，把硼氢化钠分批加入在-5℃冷却的230(9g，0.012mol)的乙醇(140ml)溶液中，在该温度下搅拌溶液4小时，用饱和的氯化铵溶液淬灭，蒸发至干。把固体溶于甲醇/二氯甲烷中，过滤，在真空下浓缩。通过硅胶色谱(甲醇/二氯甲烷＝90/10(v/v))纯化残留物，得到油状的醇369(2.2g，79％)的差向异构体的混合物(2.2g，79％)。粗的混合物直接在下一步中乙酰化。
1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)0.70(t，3H)，1.05(d，3H)，1.30-1.45(m，1H)，1.70-1.80(m，1H)，1.80-2.05(m，1H)，2.20-2.40(m，2H，与溶剂信号部分重叠)，3.00-3.20(m，1H)，3.30-3.35(m，2H，与溶剂信号部分重叠)，3.50-3.65(m，1H)，4.30(m，1H)，4.45(m，1H)，7.10(s(宽峰)，1H)，7.20(s(宽峰)，1H)。
步骤2乙酰化在三颈烧瓶中，在氩气气氛和室温下，把乙酰氯(0.91g，0.011mol)加入4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.11g，0.001mol)、吡啶(0.86ml)和醇的二氯甲烷(90ml)溶液中。搅拌溶液5小时，用饱和的氯化铵溶液淬灭，用二氯甲烷萃取水层三次，通过硫酸镁干燥，在真空下浓缩，得到粗的乙酸酯，通过手性相柱色谱(己烷/乙醇)纯化粗产物，得到两种差向异构的乙酸酯370和371(分别为1.143和1.17g)。手性色谱之前，370和371的1/1混合物的1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)0.90(t，3H)，1.21-1.28(m，4H)，1.51-1.82(m，4H)，1.89-1.98(m，1H 1.80-2.05(m，1H)，)，2.04(s，3H)，2.16(dd，1H)，2.38(m，1H)，2.62(dd，1H)，3.11(dd，1H)；3.49(dd，1H)，4.39-4.49(m，1H)，4.89-4.99(m，1H)，5.43(s(宽峰)，1H)，6.24(s(宽峰)，1H)。
步骤3脱乙酰化在三颈烧瓶中，在氩气气氛和0℃下，把乙酸酯371的一种单一的对映体(1.11g，0.0042mol)和碳酸钾的乙醇悬浮液搅拌20小时，蒸发至干，通过硅胶色谱(甲醇/二氯甲烷＝85/15(v/v))纯化粗醇，在乙腈中重结晶后，得到(2S)-2-[(4S)-4-(2-羟基丙基)-2-氧代吡咯烷基]丁酰胺233(0.67g，72％)的白色固体。
2.4.2.230的氟化230的氟化产物已经被用于合成2-[(4S)-4-(2，2-二氟丙基)-2-氧代吡咯烷基]丁酰胺265 步骤1氟化在一个聚四氟乙烯烧瓶中，在氩气气氛下，把(MeOCH2CH2)2NSF3(1.86g，0.009mol)分批加入230(0.389g，0.0017mol)的二氯甲烷溶液中，在80℃下加热4小时。在该温度下搅拌4小时，用碳酸钠淬灭，用二氯甲烷萃取，用1N HCl洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩，得到叔酰胺372(1.2g)。LC/MS365(MH+)。粗的混合物直接用于下一步中。
步骤2水解和氨解在三颈烧瓶中，在氩气气氛和60℃下，把粗的372(0.28g)的6NHCl溶液加热22小时，冷却到室温，把水溶液蒸发至干。在乙腈中研制固体，过滤，在真空下干燥，得到酸(1.2g)的白色固体。
在§6.3.1.(步骤2)中描述的标准条件下把粗的混合物酰胺化，得到(2S)和(2R)-2-[(4S)-4-(2，2-二氟丙基)-2-氧代吡咯烷基]丁酰胺(分别为87％和13％)的混合物。
2.5.(2S)-2-(2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺158和159的合成
2.5.1.步骤1还原性氨基化在三颈烧瓶中，在氩气气氛和18℃下，把4-正丙基-羟基呋喃酮373(35.5g，0.25mol，按照Bourguignon JJ等人，J.Med.Chem.，1988，31，893-897的方法合成)加入S-2-氨解丁酰胺(28.1g，0.275mol)的甲苯(355ml)溶液中。在该温度下搅拌溶液0.5小时，出现沉淀。搅拌反应混合物2小时，向悬浮液中滴加4N氢氧化钠(37.5ml)，然后滴加硼氢化钠(6.2g，0.16mol)的水(62ml)溶液。1小时后，小心地用乙酸(30ml)淬灭反应混合物，在50℃下加热3小时，冷却到室温过夜。加入50％w/w的氢氧化钠(20ml)，用甲苯萃取水性两次。合并有机相，用盐水洗涤，在真空下浓缩，得到粗的不饱和的吡咯烷酮374(43.4g)的橙色油状物，该产物不需要进一步纯化直接用于下一步中。也可以把它重结晶为白色固体(DSC，起始熔点＝72.9℃)。
2.5.2.步骤2氢解在三颈烧瓶中，在氩气气氛下，把甲酸铵(8g，0.126mol)的水溶液分批加入在50℃下加热的粗的374(22g，0.105mol)和10％Pd/C(1.1g)的水(220ml)悬浮液中。在50℃下搅拌悬浮液3小时，冷却到室温，搅拌过夜。18小时后，在50℃下加热悬浮液，分批加入甲酸铵(8g，0.126mol)的水溶液。1.5小时后，加入第三批甲酸铵(8g，0.126mol)的水溶液。在50℃下搅拌悬浮液0.5小时，加入10％Pd/C(1.1g)，在该温度下搅拌悬浮液5小时，在室温下不需要搅拌放置过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，用水(30ml)洗涤，用乙酸乙酯萃取水层三次。用盐水洗涤合并后的有机层，在真空下浓缩，得到粗的吡咯烷酮的白色结晶(18.1g)。通过制备性的手性相HPLC(乙醇/庚烷＝1/1)分离两种非对映异构体，在二异丙基醚中重结晶后，得到两种吡咯烷酮158(9.5g)和159(7.2g)的白色固体。
观察到两种固体形式的159，即A形和B形。A形的典型特征为在8.8、9.8、14.9、15.0、17.0、17.1、21.2、21.4、24.8(2θ°)处有衍射峰。B形的典型特征为在6.50、11.25、19.22、23.44、28.47、29.94(2θ°)处有衍射峰。
2.5.3.5-羟基-4-丙基呋喃-2-酮的合成 把5-羟基-4-丙基-5H-呋喃-2-酮373(15g，0.1mol)、乙酸乙酯(260ml)和5％的Pd/C加入帕尔装置(Parr apparatus)中。将混合物脱气，充入压力为35psi的氢气，然后在25℃下剧烈搅拌混合物2小时。在硅藻土上过滤后，在50℃和减压下除去溶剂，得到5-羟基-4-丙基呋喃-2-酮的粗产物(产率100％)。LC/MS145(MH+)。
实施例3通过用2-溴代丁酸乙酯把2-氧代吡咯烷烷基化来合成4-取代的2-氧代吡咯烷丁酰胺。
3.1.4-取代的2-氧代吡咯烷的合成3.1.1.a.1.3-(3-氯苯基)-2-丙烯酸乙酯375的制备
在一个装有机械搅拌器和滴液漏斗的2L的三颈烧瓶中，在惰性气氛下，把106.2g(755mmol，1当量)的3-氯苯甲醛溶于1L THF中，冷却到0℃。然后在充分搅拌下加入341.9g(980mmol，1.3当量)的(三苯基亚正膦基)乙酸乙酯，温度升高到10℃，在0℃下搅拌混合物1小时，然后在室温下搅拌过夜。浓缩混合物至干，把残留物悬浮于乙醚中，滤去三苯基氧化膦，把滤液浓缩至干。通过制备性的LC(1kg二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝75∶35)纯化残留物，得到191.8g纯的375，产率92％。
1H NMR(250MHz，(CD3)2SO)1.30(t，3H)，4.25(q，2H)，6.70(d，1H)，7.40(m，2H)，7.50-7.70(m，2H)，7.85(s(宽峰)，1H)3.1.1.a.2.其它方法 另外，还可以通过钯催化的丙烯酸衍生物的碳金属化(carbometalation)来合成肉桂酸酯。例如，(2E)-3-(5-嘧啶基)-2-丙烯酸乙酯376是通过使丙烯酸乙酯与5-溴代嘧啶在乙酸钯存在下反应而制得的。
3.1.1.b.3-(3-氯苯基)-4-硝基丁酸乙酯377的制备 在一个装有回流冷凝器、磁力搅拌器和滴液漏斗的500ml三颈烧瓶中，在惰性气氛下，把100g(447mmol，1当量)的3-(3-氯苯基)-2-丙烯酸乙酯375溶于127ml(2.37mol，5当量)硝基甲烷中。然后在充分搅拌和保持温度低于25℃(冰/水浴)下，滴加70.9(447mmol，1当量)的二氮杂双环十一碳烯。在室温下搅拌深红色的混合物过夜，用乙醚稀释混合物，以1N HCl洗涤，再用乙醚萃取水相两次。合并后的有机相通过硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，得到128.5g粗的377，产率为99％，直接用于下一步。
1H NMR(250MHz，(CD3)2SO)1.10(t，3H)，2.70(dd，1H)，2.75(dd，1H)，3.95(q，2H)，4.95(m，2H)，7.20-7.45(m，4H)3.1.1.c.4-氨基-3-(3-氯苯基)丁酸乙酯378的制备 在一个2L的高压釜中，在惰性气氛下，把196g(733mmol)3-(3-氯苯基)-4-硝基丁酸乙酯377溶于200ml乙醇中。加入200g预先干燥的(用乙醇干燥三次)Raney Ni在700ml乙醇中的悬浮液，在帕尔氢化器中在20psi的最大氢气压力下氢化反应混合物(强烈的放热反应，需要冰/水冷却！)。把混合物脱气，通过硅藻土/苏长岩过滤垫过滤，在真空下浓缩滤液，得到136.7g粗的378，产率为78％，该产物直接用于下一步中。
3.1.1.d.4-(3-氯苯基)-2-吡咯烷酮379的制备
在一个装有回流冷凝器和磁力搅拌器的500ml烧瓶中，把135.7g(561mmol)4-氨基-3-(3-氯苯基)丁酸乙酯378溶于200ml甲苯中，回流混合物30分钟。把溶液浓缩至干，让残留物通过制备性的LC(1kg二氧化硅，二氯甲烷/乙醇＝98∶2->95∶5)纯化，得到54.4g纯的379(49.2％)。GC/MS197/197 M+。
3.1.1.f.2-[4-(3-氯苯基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酸乙酯380的制备 在一个装有回流冷凝器、磁力搅拌器和滴液漏斗的2L三颈烧瓶中，在惰性气氛下，把54.4g(278mmol，1当量)的4-(3-氯苯基)-2-吡咯烷酮379溶于1.4L乙腈中。加入64ml(100.7g，556mmol，2当量)2-溴代丁酸甲酯，把温度升高到50℃。分批加入22.24g(556mmol，2当量)氢化钠，把温度升高到65℃。在50℃下再搅拌混合物1小时。把混合物浓缩至干，将残留物悬浮于乙酸乙酯中，用水洗涤，用乙酸乙酯萃取水相。合并后的有机相通过硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干。让残留物通过制备性的LC(1kg二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝70/30)纯化，得到56.7g纯的380，产率为69％。
1H NMR(250MHz，(CD3)2SO)0.80-1.00(m，3H)，1.60-1.90(2H，m)，2.35-2.55(m，1H与溶剂信号部分重叠)，2.60-2.90(m，1H与溶剂信号部分重叠)，3.70(s，3H)，3.50-3.80(m，3H)，4.50(m，1H)，7.20-7.50(m，4H)。
3.1.1.g.2-[4-(3-氯苯基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺381的制备
在一个装有回流冷凝器和磁力搅拌器1L三颈烧瓶中，把56.7g(192mmol)的2-[4-(3-氯苯基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酸乙酯380溶于600ml甲醇中。向溶液中鼓入氨气，让饱和的溶液在室温下保持5天，偶尔用氨气重新饱和。反应完全后，把溶液浓缩至干。让残留物通过制备性的LC(1kg二氧化硅，二氯甲烷/乙醇＝97/3)纯化，得到50g纯的381，产率为97.8％。通过制备性的手性LC(ChiralpakAD，苯/乙醇＝50/50)把82.2g非对映异构体的混合物分离，使用制备性的手性LC(Chiralpak AD，苯/乙醇＝50/50)拆分每一对对映体。使得到的四种化合物在甲苯中结晶，分别得到16.79g、13.9g、15.84g和14.84g的202、203、204和205，总产率为72％。
实施例4.通过使用2-氨基丁酰胺把4-溴-3-取代的-丁-2-烯酸酯烷基化/环化来合成4-取代的2-氧代吡咯烷丁酰胺。
4.1.4-溴-3-取代的-丁-2-烯酸酯的合成、烷基化和还原4.1.1.3-取代的丁烯酸乙酯的溴化4-溴-3-(2-噻吩基)-丁-2-烯酸乙酯382的合成具有代表性 在一个2L的三颈烧瓶中，在氩气气氛和搅拌下，把脱气后的2-噻吩-3-基丁-2-烯酸乙酯383(32.88g，0.211mol)、N-溴代丁二酰亚胺(37.56g，0.211mol)和2，2’-氮杂双(异丁腈)(3.46g，0.021mol)的四氯化碳(600ml)溶液回流6小时，冷却到室温，搅拌20小时。过滤悬浮液，在真空下浓缩，得到粗的溴化物，通过硅胶色谱(己烷/二氯甲烷＝65/35(v/v))纯化，得到4-溴-3-(2-噻吩基)-丁-2-烯酸乙酯382(36.72g，78％)。
1H NMR(250MHz，(CDCl3)3.80(s，3H)，4.95(s，2H)，6.25(s，1H)，7.10(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.45(d，1H)。
4.1.2.使用2-氨基丁酰胺进行烷基化2-[2-氧代-4-(2-噻吩基)-1-吡咯烷基]丁酰胺71的合成具有代表性 4.1.2.1.步骤1烷基化-环化在一个1L的三颈烧瓶中，在氩气气氛和室温下，把4-溴-2-噻吩-3-基丁-2-烯酸甲酯382(36.72g，0.134mol)、(S)-2-氨基丁酰胺{[α]25D＝19.09°，31.6g，0.270mol)的THF(350ml)溶液搅拌20小时。过滤悬浮液，在真空下浓缩，得到粗的不饱和的吡咯烷酮384和385(43.47g)，不需要进一步纯化直接用于下一步中。可以把粗的吡咯烷酮分离出来，它通常是双键异构体(3，4位和4，5位的烯烃，第一种是主要的产物)的混合物。
1H NMR(250MHz，(CD3)2SO)0.80(t，3H)，1.30-1.90(m，2H)，4.40(d，1H)，4.45(m，1H)，4.70(d，1H)，6.30(s，2H)，7.0(s(宽峰)，1H)，7.15(dd，1H)，7.40(s(宽峰)，1H)，7.50(d，1H)，7.85(d，1H)。
4.1.2.2.步骤2还原在一个0.5L的三颈烧瓶中，在氩气气氛下，把硼氢化钠(1.75g，0.044mol)分批加入在0℃冷却的粗的不饱和吡咯烷酮384/385(14g，0.044mol)、CoCl2(0.062g，0.0005mol)的乙醇(100ml)-二甘醇二甲醚(65ml)溶液中。0.75小时后，把反应混合物加热回流48小时，在此期间，每隔10小时依次分三批加入硼氢化钠(1.75g，0.045mol)和CoCl2(0.062g，0.0005mol)，直到原料消失为止。把反应混合物冷却的室温，用饱和的氯化铵水解，用乙酸乙酯萃取，通过硫酸镁干燥，在真空下浓缩，得到粗的吡咯烷酮，产物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝97/3(v/v))纯化，得到4.15g 2-[2-氧代-4-(2-噻吩基)-1-吡咯烷基]丁酰胺(38％)。通过手性相柱色谱(己烷/乙醇)纯化立体异构体的混合物，得到两种非对映异构体(2S)-2-[2-氧代-4-(2-噻吩基)-1-吡咯烷基]丁酰胺71(在乙酸乙酯中重结晶)和72(在乙酸乙酯中重结晶)。在这种特定的情况下，在纯化期间，也可以得到少量的两种杂质，即(2R)-2-[2-氧代-4-(2-噻吩基)-1-吡咯烷基]丁酰胺的两种非对映异构体84(0.25g，在乙酸乙酯中重结晶)和85(0.44g，在乙酸乙酯中重结晶)。
4.2.叠氮基吡咯烷酮的合成(2S)-2-[4-(3-叠氮基苯基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺的单个的对映体86的合成具有代表性
4.2.1.苯胺的合成4.2.1.1.步骤1使用4-溴-3-(3-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯386把(S)-2-氨基丁酰胺烷基化386的合成如§4.1.1.中所述。
1H NMR(250MHz，(CD3)2SO)1.30(t，3H)，4.20(q，2H)，5.15(s，2H)，6.45(s，1H)，7.75(dd，1H)，8.10(dd，1H)，8.25(dd，1H)，8.45(d，1H)。
按照§4.1.2.1.中所述的试验方法进行烷基化(59％)。LC/MS290(MH+)。
4.2.1.2.步骤2还原在一个2.5L的高压釜中，在惰性气氛下，把7.22g(0.025mol)387和Pd/C(10％w/w，0.2g)溶于乙醇(1L)中，在帕尔氢化装置中，在最大氢气压力为20psi下氢化混合物。1小时后，把混合物脱气，通过硅藻土/苏长岩过滤垫过滤，在真空下浓缩滤液，得到粗的吡咯烷酮，该产物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝93/7(v/v))纯化，得到非对映异构体的混合物，后者在手性相柱色谱(己烷/乙醇)上纯化，与盐酸在乙醇中反应(为了合成盐酸盐)后，得到(2S)-2-[4-(3-氨基苯基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺的两种非对映异构体90(0.800g，在乙醇中重结晶)和91(1.21g，在乙醇中重结晶)的盐酸盐。
4.2.2.苯基叠氮化物的合成在三颈烧瓶中，在氩气气氛下，把亚硝酸钠(0.232g，0.0037mol)的水(1.5ml)溶液滴加到在0℃冷却的(2S)-2-[4-(3-氨基苯基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺的游离碱90(0.8g，0.0031mol)在10MHCl(6.5ml)中的溶液中。在室温下搅拌0.5小时后，加入叠氮化钠(0.220g，0.0037mol)的水(2ml)溶液，在0℃下搅拌所得的溶液0.5小时。用氢氧化钠(33％w/w)淬灭反应混合物，用乙酸乙酯稀释。把水相酸化到pH5-6，用乙酸乙酯萃取。合并后的有机相通过硫酸镁干燥，在真空下浓缩，得到粗的吡咯烷酮，该产物在硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝97/3(v/v))纯化，在乙腈中重结晶后，得到0.42g(2S)-2-[2-氧代-4-(3-叠氮基苯基)-1-吡咯烷基]丁酰胺的一种单一的对映体86(48％)。
4.3.(2S)-2-[4-(3-氨基-2.4，6-三溴苯基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺107的合成 在一个三颈烧瓶中，在氩气气氛和室温下，把Ph3PCH2PhBR3(2.870g，0.048mol)和90(0.420g，0.0016mol)在二氯甲烷(10ml)和甲醇(5ml)中的溶液与碳酸氢钠(0.407g，0.048mol)一起搅拌4小时(橙色溶液)。过滤反应混合物，在真空下浓缩，得到粗的苯胺，该产物在硅胶柱色谱(乙酸乙酯/乙醇＝98/2(v/v))上纯化，得到0.38g预期的苯胺107(47％，在乙醚中重结晶)。
4.4.(2S)-2-[4-甲基-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺35和36的合成 通过使用乙醇和己烷作为溶剂在手性固定相色谱上对外消旋体389进行手性纯化，得到了35和36。在i-Pr2OEt中重结晶后得到35的白色结晶，在乙醚中重结晶后得到36的白色结晶。
实施例5.通过衍生1-[1-(氨基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲酸甲酯11来合成4-取代的2-氧代吡咯烷丁酰胺。
5.1.1-[1-(氨基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲酸甲酯11/12的合成 在§7.0.1的某个地方描述了这种转变，得到两种酯11和12。
5.2.1-[2S-1-(氨基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲酸48的合成 在一个三颈烧瓶中，在氩气气氛下，把1N氢氧化钠(126ml)加入在0℃冷却的对映体纯的酯11(22.62g，0.1mol)的甲醇溶液中。在该温度下保持1.5小时后，用HCl(1N，109ml)酸化反应混合物，在真空下蒸去溶剂。用异丙醇萃取残留物，过滤，在真空下浓缩滤液，得到粗的酸(17.82g)，该产物在乙腈中重结晶，得到对映体纯的1-[2S-1-(氨基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲酸48。
5.3.(2S)-2-[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺50的合成
步骤1与肼反应在一个三颈烧瓶中，在氩气气氛下，把酯11(3g，0.013mol)和肼水合物(0.7ml)的乙醇(3ml)溶液搅拌24小时，然后把黄色的溶液浓缩，得到粗的酰肼391，该产物在放置后结晶(2.37g，79％)。GC/MS228(M+)。
步骤2噁二唑的合成在一个三颈烧瓶中，在氩气气氛和110℃下，把粗的酰肼391(本专利，3g，0.013mol)、原甲酸三乙酯(2ml)和对甲苯磺酸(0.010g)的溶液加热24小时。把反应混合物冷却到室温，在真空下浓缩，得到粗的噁二唑，通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇＝95/5(v/v))纯化该产物，得到(2S)-2-[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺50(0.312g)的油状物。
5.4.1，3，4-噁二唑衍生物的合成另外，1，3，4-噁二唑衍生物可以从肼391得到。例如，2-[2-氧代-4-(5-硫基-1，3，4-噁二唑-2-基)-1-吡咯烷基]丁酰胺51是通过使肼391与CS2和KOH在乙醇中反应而得到的。
5.5.4-氨基吡咯烷-2-酮392的合成
5.5.1.步骤1氨基甲酸酯393的合成在一个三颈烧瓶中，在氩气气氛和55℃下，把对映体纯的1-[2S-1-(氨基羰基)-丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲酸48(19.06g，0.089mol)、二苯基磷酰基叠氮化物(26.9g，0.097mol)和三乙胺(13.5ml)的乙腈(225ml)溶液加热，生成氮气。在55℃下保温0.5小时，在70℃下保温2小时，冷却到室温。加入苄醇(9.25ml)，把溶液回流4小时，冷却到室温，在真空下浓缩。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵＝95/4/1(v/v))纯化粗的氨基甲酸酯，得到氨基甲酸酯的两种非对映异构体394(2.64g，9.3％)和393(11.9g，42％)。393的1H NMR(250MHz，CDCl3)0.90(t，3H)，1.30-1.90(m，2H)，2.35(dd，1H)，2.75(dd，1H)，3.30(dd，1H)，3.75(m，1H)，4.30-4.50(m，2H)，5.10(s，2H)，5.35(s(宽峰)，1H)，5.55(s(宽峰)，1H)，6.40(s(宽峰)，1H)，7.30-7.45(m，5H)。
5.5.2.步骤24-氨基-吡咯烷-2-酮392的合成在一个0.25L的高压釜中，在惰性气氛下，把11.9g(0.037mol)393和Pd/C(10％w/w，0.2g)溶于乙醇(300ml)中，在帕尔氢化装置中，在最大氢气压力为20psi下氢化混合物。20小时后，把混合物脱气，通过硅藻土/苏长岩过滤垫过滤，在真空下浓缩滤液，得到粗的胺，该产物在甲苯中重结晶，得到2-[4-氨基-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺392(6.99g，定量的)。
5.6.4-吡咯基吡咯烷-2-酮223的合成 一个三颈烧瓶中，在氩气气氛下，把2-[4-氨基-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺393(6.99g，0.037mol)、二甲氧基四氢呋喃(5.53g，0.041mol)、吡啶(50.6ml)和乙酸(36ml)的悬浮液温热到70℃，溶解。在该温度下加热2小时后，把反应混合物冷却到室温，在真空下浓缩，粗产物通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇＝95/5(v/v))纯化，得到223的油状物(2.67g，30.1％)。
5.7.4-吡咯基吡咯烷-2-酮223的溴化 在一个装有磁力搅拌器的0.25L的三颈烧瓶中，把脱气后的2S-4-吡咯基吡咯烷-2-酮223的一种单一的对映体(1.18g，0.0049mol)的THF(35ml)溶液冷却到-78℃，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(0.877g，0.005mol)。搅拌反应混合物0.5小时，加入硫代硫酸钠(0.9g)淬灭NBS。把反应混合物温热到室温，在真空下浓缩，通过硅胶色谱(乙醇/二氯甲烷＝5/95(v/v))纯化，在乙腈中重结晶后，得到(2S)-2-[4-(2-溴-1H-吡咯-1-基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺234(1.05g，67％)的白色固体。另外，使用同样的试验方法和2当量的N-溴代丁二酰亚胺，可以得到二溴代吡咯237。
5.8.四唑基衍生物的合成与§5.6不同，使2-[4-氨基-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺与原甲酸三乙酯、叠氮化钠和乙酸反应，得到2-[2-氧代-4-(1H-四唑-1-基)-1-吡咯烷基]丁酰胺67。
5.9.(4H-1，2，4-三唑-4-基)衍生物的合成与§5.6不同，使2-[4-氨基-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺与吡啶和1，2-双((二甲基氨基)亚甲基)肼反应，得到2-[2-氧代-4-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-1-吡咯烷]丁酰胺65和66。
实施例6.通过把1-[1-(叔丁氧基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲醛396烯化来合成4-取代的2-氧代吡咯烷丁酰胺。
6.1.1-[1-(叔丁氧基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲醛396的合成步骤12-氨基丁酸酯与衣糠酸甲酯的缩合 一个三颈烧瓶中，在氩气气氛下，把(S)-2-氨基丁酸[2，2-二甲基乙基]酯(可从商业上得到，46.6g，0.268mol)和衣糠酸二甲酯(83ml，0.59mol)的甲醇(400ml)溶液回流20小时。在室温下搅拌混合物20小时，在真空下浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇＝97/3(v/v))纯化残留物，得到1-[(1S)-1-(叔丁氧基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲酸甲酯397(81.6g，定量地)。1-[(1S)-1-(叔丁氧基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲酸甲酯397的1/1混合物的分析1HNMR(250MHz，(CD3)2SO)1.05(t，3H)，1.44(s，9H)，1.60-1.65(m，1H)，1.65-1.90(m，1H)，2.40-2.65(m，2H与溶剂的信号部分重叠)，3.30-3.65(m，3H)，3.70(s，3H)，4.40(dd，1H)。
另外，也可以使用外消旋的2-氨基丁酸[2，2-二甲基乙基]酯进行反应，以相似的产率得到外消旋的丁酰胺。
步骤2醛396的合成。
酯397还原为398使用§7.0.2.a中描述的方法，使用397的一种单一的对映体、两种非对映异构体的混合物或4种立体异构体的1/1/1/1混合物进行。(2S)-2-[4-(羟甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酸叔丁基酯398的1/1的非对映异构体混合物的GC/MS257M+’。
氧化为醛396在一个三颈烧瓶中，在氩气气氛、室温和搅拌下，把(2S)-2-[4-(羟甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酸叔丁基酯398(4.0g，0.016mol)的二氯甲烷(8ml)溶液加入CrO3(6.2g，0.062mol)的吡啶(11.3ml)/二氯甲烷(80ml)悬浮液中。把温度升高到30℃，搅拌悬浮液0.2小时。通过硅藻土过滤悬浮液依次用1N HCl、盐水洗涤滤液，通过硫酸镁过滤，在真空下浓缩，得到粗的醛，该产物通过硅胶柱色谱(己烷/丙酮＝70/30(v/v))纯化，得到2.03g 1-[(1S)-1-(叔丁氧基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲醛396(41％)。
另外，也可以使用外消旋的酯进行反应，以相似的产率得到外消旋的醛。1-[(1S)-1-(叔丁氧基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲醛396的1/1混合物的分析1H NMR(250MHz，(CDCl3)0.91(t，3H)，1.44(s，9H)，1.55-1.77(m，1H)，1.90-2.15(m，1H)，2.63-2.82(m，2H)，3.47-3.61(m，1H)，3.65-3.79(m，1H)，3.83-3.94(m，1H，非对映异构体之一)，4.48-4.62(m，1H)，9.74(s(宽峰)，1H)。
6.2.1-[(1S)-1-(叔丁氧基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲醛396的烯化6.2.1.乙烯衍生物的合成。
与§6.2.3.不同，乙烯衍生物也可以通过使1-[(1S)-1-(叔丁氧基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲醛396与一种膦鎓盐在一种强碱存在下发生Wittig烯化反应而制得。例如，(2S)-2-(2-氧代-4-乙烯基-1-吡咯烷基)丁酸[2，2-(二甲基)乙基]酯是通过使醛396与Ph3PCH3Br和n-BuLi在THF中反应而得到的。
6.2.2.通过使用Ph3P/CBY4进行烯化与§6.2.3.不同，卤代乙烯衍生物可以通过使1-[(1S)-1-(叔丁氧基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲醛396在一种膦和一种卤代甲烷的存在下发生Wittig烯化反应而制得.例如，(2S)-2-(2-氧代-4-(2，2-二溴代乙烯基)-1-吡咯烷基)丁酸[2，2-(二甲基)乙基]酯是通过使醛396和CBY4在三苯基膦存在下反应而得到的。
6.2.3.通过使用(Me2N)3P/CF2BY2进行烯化 (2S)-2-(2-氧代-4-(2，2-二氟代乙烯基)-1-吡咯烷基)丁酸[2，2-(二甲基)乙基]酯399的两种非对映异构体的合成具有代表性。在一个三颈烧瓶中，在氩气气氛和-78℃下，把(Me2N)3P(89.8g，0.55mol)加入CF2BY2(58g，0.25mol)的THF(280ml)溶液中(出现白色沉淀)，温热到室温。把醛396的1/1的非对映异构体混合物(35.2g，0.138mol.)的THF溶液滴加到预先形成的膦鎓盐中。1小时以后，通过硅藻土过滤反应混合物，在真空下浓缩。用己烷稀释反应混合物，用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，在真空下浓缩，得到粗的烯烃，该产物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝99/01(v/v))纯化，得到34.6g(2S)-2-(2-氧代-4-(2，2-二氟代乙烯基)-1-吡咯烷基)丁酸[2，2-(二甲基)乙基]酯399的1/1的非对映异构体混合物(87％)1HNMR(250MHz，(CD3)2SO)0.81-0.91(m，3H)，1.44(s，9H)，1.50-1.75(m，1H)，1.80-1.95(m，1H)，2.30-2.40(m，2H，与溶剂的信号部分重叠)，3.00-3.35(m，2H)，3.45-3.55(m，1H)，4.20-4.40(m，1H)，4.60(ddd，1H，一种非对映异构体)，4.75(ddd，1H，另一种非对映异构体)。
6.2.4.通过使用(nBu)3P/CCl3F进行烯化与§6.2.3.不同，卤代乙烯衍生物可以通过使1-[(1S)-1-(叔丁氧基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲醛396在一种膦和一种卤代甲烷的存在下发生Wittig烯化反应而制得。例如，2-(2-氧代-4-(2-(Z)-氟乙烯基)-1-吡咯烷基)丁酸[2，2-(二甲基)乙基]酯是通过使醛396依次与CFCl3和n-Bu3P反应，然后用氢氧化钠使中间体乙烯基膦鎓发生脱磷酸作用而得到的。
6.2.5.4-氰基吡咯烷酮的合成另外，4-氰基吡咯烷酮衍生物可以通过使1-[(1S)-1-(叔丁氧基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲醛396与羟基胺反应，然后与SeO2反应而制得。
6.3.2，2-二甲基乙基酯的氨基化6.3.1.使用三氟乙酸进行脱保护和氨解(2S)-2-(2-氧代-4-(2，2-二氟乙烯基)-1-吡咯烷基)丁酰胺213和222的两种非对映异构体的合成具有代表性
步骤12.2-(二甲基)乙基酯的脱保护在一个三颈烧瓶中，在氩气气氛和室温下，把(2S)-2-(2-氧代-4-(2，2-二氟代乙烯基)-1-吡咯烷基)丁酸[2，2-(二甲基)乙基]酯399的1/1的非对映异构体混合物(31.8g，0.110mol.)在三氟乙酸(170ml)和二氯甲烷(500ml)中的混合物搅拌20小时。把反应混合物蒸发至干，把残留物溶于甲苯中，再次蒸发至干以除去三氟乙酸，得到32g粗酸，该产物不需要就可用于下一步中。LC/MS234(MH+)步骤2活化和氨解在一个三颈烧瓶中，在氩气气氛和机械搅拌下，把ClCOOEt(23ml，0.24mol)加入到在-15℃下冷却的酸的混合物(25.6g，0.11mol.)在二氯甲烷(250ml)和三乙胺(33.7ml)中的混合物中。-10℃下甲苯反应混合物1.5小时，然后向溶液中鼓入氨气，同时保持温度低于0℃。在0℃下甲苯悬浮液1小时，温热到室温，过滤，在真空下把滤液蒸发至干，粗的酰胺通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/乙醇＝99/1(v/v))纯化，得到23g(2S)-2-(2-氧代-4-(2，2-二氟乙烯基)-1-吡咯烷基)丁酸[2，2-(二甲基)乙基]酯的1/1的非对映异构体混合物，该产物通过手性相柱色谱(环己烷/乙醇)纯化，得到两种非对映异构体213(10.1g，在二异丙基醚中重结晶)和222(11.2g，在二异丙基醚中重结晶)。
6.3.2.另外，脱保护也可以使用溴代邻苯二酚硼烷进行。
2-(2-氧代-4-(2，2-二甲基乙烯基)-1-吡咯烷基)丁酰胺163的4种非对映异构体是通过使2-(2-氧代-4-(2，2-二甲基乙烯基)-1-吡咯烷基)丁酸[2，2-(二甲基)乙基]酯的1/1/1/1的非对映异构体混合物与溴代邻苯二酚硼烷反应，得到酸，然后在§6.3.1(步骤2)中所述的条件下进行氨基化而得到的。
6.4.乙炔衍生物的合成6.4.1.2-(4-乙炔基-2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺206/207的合成 在一个三颈烧瓶中，在氩气气氛下，把正丁基锂(1.6M的己烷溶液，116ml)加入在-78℃下冷却的2-[4-(2，2-二溴乙烯基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺(立体化学未定，10.95g，0.031mol)的两种非对映异构体的1/1混合物的THF溶液中，在该温度下搅拌白色的悬浮液1.5小时，用甲醇(120ml)淬灭，温热到室温，在真空下浓缩。把粗的炔溶于乙醇/二氯甲烷(10/90，v/v)中，通过硅藻土过滤，在真空下浓缩，所得的固体依次通过硅胶色谱(乙醇/二氯甲烷＝10/90(v/v))手性相色谱(乙醇/己烷)纯化，得到2-(4-乙炔基-2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺的两种非对映异构体206(0.84g，在甲苯中重结晶)和207(0.44g，在甲苯中重结晶)。
另外，2-(4-溴乙炔基-2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺267可以通过使2-[4-(2，2-二溴乙烯基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺47与2当量的叔丁醇钾在THF中在低温下(-50℃-0℃)反应而得到。
6.4.2.2-(4-丙炔-1-基-2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺280的合成
在一个三颈烧瓶中，在氩气气氛和-10℃下，把甲基氯化锌(从甲基锂(1.5M的乙醚溶液，6.14ml)和ZnCl2(1.25g)制得)的THF(15ml)溶液加入CuCN(0.82g)和LiCl(0.78g)的THF(10ml)溶液中。在另一个三颈烧瓶中，在氩气气氛和-10℃下，把NaH(80％的油溶液，0.097g)加入2-(4-溴代乙炔基-2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺(1g，0.0036mol)的THF(20ml)溶液中，然后加入ZnCl2(0.50g)。然后把这种酰胺溶液滴加到在-78℃下冷却的有机酮酸盐中。在该温度下搅拌反应混合物3小时，温热到室温过夜。用饱和的氯化铵水溶液水解后，使用二氯甲烷萃取水层，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩，得到粗的炔，该产物通过手性相色谱(乙醇/己烷)纯化，得到2-(4-丙炔-1-基-2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺280。
6.5.乙烯基吡咯烷酮的氢化2-[4-(2，2-二氟乙基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺157的4种非对映异构体的1/1/1/1混合物的合成具有代表性 在一个0.25L的高压釜中，在惰性气氛下，把1g(0.0043mmol.)156和Pd/C(10％w/w，0.2g)溶于乙醇(50ml)中，在帕尔氢化装置中氢化混合物。20小时后，把混合物脱气，通过硅藻土/苏长岩过滤垫过滤，在真空下浓缩滤液，得到粗的氟代烷，使该产物在甲苯中重结晶，得到2-[4-(2，2-二氟乙基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺157的4种非对映异构体的1/1/1/1混合物的白色固体(0.75g)。
6.6.2-[4-(5-甲基-1，3-噁唑-2-基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺62和63的合成 步骤1酯的水解在一个三颈烧瓶中，在氩气气氛和20℃下，把1N的NaOH(39ml)加入1-[1-(叔丁氧基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲酸甲酯397的4种立体异构体的1/1/1/1混合物(10g，0.035mol)的甲醇(100ml)溶液中。搅拌溶液0.5小时，蒸发至干，用1N HCl酸化到pH＝1。用乙酸乙酯萃取水层，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩，得到粗的酸400(8.45g)的白色固体，该产物不需要进一步纯化直接用于下一步中。1H NMR(250MHz，(CD3)2SO)0.80(t，3H)，1.44(s，9H)，1.55-1.60(m，1H)，1.70-1.95(m，1H)，2.40-2.55(m，2H，与溶剂信号部分重叠)，3.10-3.55(m，1H，与溶剂信号部分重叠)，4.45(dd，1H)。
步骤2酰胺401的合成在一个三颈烧瓶中，在氩气气氛下，把ClCOOEt(0.50ml，0.005mol.)加入在-20℃下冷却的酸400(0.678g，0.0025mol.)的二氯甲烷(10ml)和三乙胺(0.77ml)溶液中。在-10℃下搅拌反应混合物1.5小时，然后加入丙炔基胺(0.36ml)同时保持溶液温度低于0℃。在0℃下搅拌悬浮液1小时，温热到室温，过滤，在真空下蒸发滤液。粗的酰胺通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝98/2(v/v))纯化，得到0.8g丙炔基酰胺401的4种非对映异构体的1/1/1/1混合物。1H NMR(250MHz，(CD3)2SO)0.80(t，3H)，1.44(s，9H)，1.55-1.65(m，1H)，1.70-1.95(m，1H)，2.40-2.55(m，4H，与溶剂信号部分重叠)，3.0-3.70(m，3H，与溶剂信号部分重叠)，3.70-3.90(m，2H)，4.45(m，1H)，8.45(m，1H)。
步骤3噁唑402的合成在一个三颈烧瓶中，在氩气气氛下，把酰胺402(0.77g，0.0025mol)的乙酸溶液(40ml)和Hg(OAc)2(0.048g，0.00015mol)一起回流1小时，把反应混合物冷却到室温，在真空下浓缩，用饱和的NA2CO3水解。用二氯甲烷萃取水层，用盐水洗涤有机相，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩，得到粗的化合物，该产物通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝50/50(v/v))纯化，得到纯的噁唑402(0.15g，20％)。GC/MS308(M+’)。以按照与§6.3.1.相似的方式进行氨解，可以把该产物转变为62和63。
6.7.四唑的合成6.7.1.未取代的四唑的合成 在一个三颈烧瓶中，在氩气气氛和110℃下，把外消旋的腈403(2.66g，0.011mol)、NaN3(4.8g，0.073mol)和Et3N-HCl(10.12g)的DMF溶液(60ml)加热2小时，冷却到室温，在真空下蒸发。粗产物通过硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH/AcOH＝90/08/02(v/v))纯化，得到外消旋的四唑酯404(3.42g，0.010mol)的非对映异构体的1/1/1/1混合物。LC/MS295(MH+)。
6.7.2.四唑的烷基化 在一个三颈烧瓶中，在氩气气氛和室温下，把外消旋的四唑404(5.6g，0.019mol)、K2CO3(2.88g.)和MeI(1.3ml)的DMF(60ml)溶液搅拌29小时，在真空下蒸发。粗的混合物通过硅胶色谱(MTBE/己烷＝50/50(v/v))纯化，得到四唑的两种立体异构体405(1.98g，34％)和406(1.03g，17％)的油状物。LC/MS309(MH+)。
6.8.噻唑的合成6.8.1.硫代酰胺的合成。
6.8.1.1.397的氨解在一个装有回流冷凝器、磁力搅拌器和另一个浸入溶液中的气管的0.5L三颈烧瓶中，把10g(0.035mmol)397溶于100ml甲醇中，然后把氨气通入溶液中，在室温下保持饱和溶液1天，同时偶尔用氨气重新饱和。反应完全后，在真空下浓缩溶液，得到粗的酰胺407(9.6g，100％)。1H NMR(250MHz，(CD3)2SO)0.85(t，3H)，1.44(s，9H)，1.55-1.60(m，1H)，1.70-1.95(m，1H)，2.40-2.60(m，2H，与溶剂信号部分重叠)，3.00-3.70(m，1H，与溶剂信号部分重叠)，4.35-4.45(m，1H)，6.95(s(宽峰)，1H)，7.40(s(宽峰)，1H)。
6.8.1.2.硫代酰胺408的合成在一个三颈烧瓶中，在氩气气氛和5℃下，把粗的酰胺407(6g，0.022mol)、P4S10(4.93g，0.011mol)和NaHCO3(3.73g)的MeCN(100ml)溶液搅拌6小时。过滤反应混合物，在真空下浓缩，通过硅胶色谱(AcOEt/己烷＝50/50(v/v))纯化粗的酰胺，在乙酸乙酯中重结晶后，得到硫代酰胺408(3.7g，60％)。GC/MS286(M+’)。
6.8.2.取代的噻唑的合成 在一个三颈烧瓶中，在氩气气氛下，把硫代酰胺408的4种非对映异构体的1/1/1/1混合物(本专利，1.5g，0.005mol)、Al2O3(12g)和1-溴-2-二甲氧基丙-2-烯(0.85ml)的甲苯(100ml)溶液回流3小时。把反应混合物冷却到室温，过滤，在真空下浓缩，得到粗的噻唑409(0.5g，30％)该产物不需要进一步纯化直接用于下一步中。GC/MS324(M+’)。
6.8.3.未取代的噻唑的合成另外，未取代的噻唑可以通过使硫代酰胺408与Al2O3和溴代乙醛(一般在酸性条件下从溴代-2，2-二甲氧基乙烷就地得到)反应而得到。
6.8.4.1，2，4-噻二唑-5-基衍生物的合成另外，1，2，4-噻二唑-5-基衍生物可以通过使硫代酰胺408依次与N，N-二甲基-乙酰胺二甲基缩醛反应，然后在吡啶存在下环化而得到。
6.9.(2-氧代-4-(3-吡啶羰基)-1-吡咯烷基]丁酸[2，2-二甲基乙基]酯410的合成 在一个三颈烧瓶中，在氩气气氛和室温下，把SOCl2(0.56ml)加入酸400(1.90g，0.007mol.)的甲苯(20ml)溶液中。回流反应混合物1.5小时，混合物变为黄色。冷却到室温后，一次性加入PdCl2(PPh3)2(0.25g，0.00035mol)和3-三甲基锡基吡啶(1.7g，0.007mol)，回流反应混合物0.5小时，冷却到室温，用水淬灭。用二氯甲烷萃取水层，用盐水洗涤合并后的有机相，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩(3.2g)。粗的酮通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝97/03(v/v))纯化，得到1.3g酮410的4种非对映异构体的1/1/1/1混合物。LC/MS333(MH+)。
实施例7.通过活化的2-(4-羟甲基-2-氧代-吡咯烷基)丁酰胺的取代反应合成2-(4-取代的-2-氧代吡咯烷基)-丁酰胺7.0.起始醇的合成7.0.1.酯-酰胺的合成7.0.1.a.1-[(1S)-1-(氨基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡啶甲酸甲酯11/12的合成
在-个装有机械搅拌器和回流冷凝器的10L的三颈烧瓶中，在惰性气氛下，把1226g(12mol，1当量)的(2S)-2-氨基丁酰胺和1912ml(2150g，13.2mole，1.1当量)衣糠酸二甲酯溶于6.13L甲醇中。回流混合物10小时，用4小时的时间缓慢冷却到20℃。过滤，用甲醇洗涤沉淀，把合并后的有机相浓缩至干，得到3.283g粗的中间体，产率74％。
在一个装有机械搅拌器和填充柱以及蒸馏臂的20L的三颈烧瓶中，在惰性气氛下，把粗的中间体和84.7g(891mmol，0.1当量)的2-羟基吡啶溶于11.6L甲苯中。回流反应混合物，用8小时蒸去形成的甲醇，直到收集到480ml为止。反应器中的温度达到112℃。冷却混合物，浓缩至干，得到2,187g粗的酰胺酯的非对映异构体的57.5/42.5混合物。
通过制备性的手性相液相色谱(Chiralpak AD 100*500mm，EtOH/H2O＝99.9∶0.1)分离两种非对映异构体，把洗脱液浓缩至干，得到968g粗的12(第一个被洗脱下来)和1,052g粗的11(第二个被洗脱下来)。粗产物12不结晶，把它溶于1.5L乙醇中保存以备用。粗产物11在2L的乙酸乙酯中重结晶，得到676g纯的11。
另外，可以用相似的方法制备1-[(1S)-2-氨基-1-甲基-2-氧代乙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲酸甲酯、1-[(1S)-1-(氨基羰基)丁基]-5-氧代-3-吡咯烷甲酸甲酯、1-{(1S)-1-[(甲基氨基)羰基]丙基}-5-氧代-3-吡咯烷甲酸甲酯。
7.0.2.醇-酰胺的合成
7.0.2.a.(2S)-2-[4-(羟甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺6的合成。
在一个装有机械搅拌器和回流冷凝器的2L的三颈烧瓶中，在惰性气氛下，把133g(583mmol，1当量)的(2S)-2-(4-甲氧基羰基-2-氧代-1-吡咯烷基)丁酰胺11在200ml乙醇中的溶液加入300ml乙醇中，把混合物冷却到0℃。然后用1.5小时分批加入66.2g(1.74mol，12当量)的固体NaBH4，同时保持温度在2-4℃。2小时后，用1小时把温度升高到12℃，再次降到2-4℃。用1小时的时间滴加240ml饱和的NH4Cl溶液，然后加入120ml丙酮，在室温下放置混合物过夜。过滤混合物，用3×70ml的乙醇洗涤沉淀，把合并后的有机组份浓缩至干，得到148g粗产物6。把粗产物悬浮于300ml二氯甲烷中，搅拌30分钟，过滤，用2×100ml二氯甲烷洗涤，干燥，得到114g纯的6，产率98％。
另外，可以用相似的方法制备(2S)-2-[4-(羟甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丙酰胺、(2S)-2-[4-(羟甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]戊酰胺、(2S)-2-[4-(羟甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-甲基丁酰胺。
7.1.通过使用PPh3直接转变醇来进行合成7.1.1.(2S)-2-[4-(碘代甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺10的合成
在一个装有机械搅拌器和回流冷凝器的10L的三颈烧瓶中，在惰性气氛下，把400g(2mol，1当量)(2S)-2-[4-(羟甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺6溶于3L乙腈中。加入629g(2.4mol，1.2当量)三苯基膦，然后用5分钟时间分三次加入608g(2.4mol，1.2当量)碘。在30分钟内把混合物加热到60℃，在该温度下搅拌5小时。冷却后，把混合物浓缩至干，把残留物悬浮于750g NA2S2O3在10L水中的溶液，在50℃下搅拌4小时。把沉淀过滤出来，用3×1L的水洗涤。用1kg NaCl处理合并后的水相，用6×1L的二氯甲烷萃取。合并后的有机相通过MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，得到482g粗产物10。使粗产物在甲苯中重结晶。把几次得到的产物一起放在乙酸乙酯中进行重结晶，得到425g纯的10，产率为68％。
另外，可以用相似的方法制备(2S)-2-[4-(碘代甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]-N-甲基丁酰胺146、(2S)-2[4-(碘代甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丙酰胺110、(2S)-2-[4-(碘代甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]戊酰胺105、(2S)-2-[4-(溴代甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺8、(2S)-2-[4-(氯代甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺30。
7.1.2.(2S)-2-[2-氧代-4-(苯氧基甲基)-1-吡咯烷基]丁酰胺18的合成 在一个装有磁力搅拌器和滴液漏斗的50ml的三颈烧瓶中，在惰性气氛下，把1g(5mmol，1当量)的(2S)-2-[4-(羟甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺6溶于20ml THF中，冷却到0℃，依次加入517mg苯酚、0.87ml(960mg)偶氮二甲酸乙酯和1.44g三苯基膦(各5.5mmol，1.1当量)，搅拌混合物2小时，把混合物浓缩至干，通过制备性的LC(500kg SiO2，二氯甲烷/乙醇＝97.5/2.5)纯化，在乙酸乙酯中重结晶后，得到1.1g纯的18，产率80％。
7.2.通过甲磺酸酯的取代进行合成7.2.1.甲磺酸{1-[(1S)-1-(氨基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷基}甲基酯37的合成 在一个装有机械搅拌器、滴液漏斗和回流冷凝器的4L的三颈烧瓶中，在惰性气氛下，把114g(569mmol，1当量)的(2S)-2-[4-(羟甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺6溶于2L二氯甲烷中，冷却到0℃，一次性加入158.5ml(115g，2当量)干燥的三乙胺，然后用1小时的时间滴加66.3ml(96.2g，1.5当量)甲磺酰氯在190ml二氯甲烷中的溶液，同时保持温度低于4℃。4小时后，加入7.5ml甲磺酰氯和15ml三乙胺，把混合物保存在冰箱中过夜。过滤混合物，用二氯甲烷洗涤残留物，把合并后的有机相浓缩至干，得到216g粗产物37。让粗产物分几批通过制备性的LC(1kg SiO2，二氯甲烷/乙醇＝100∶0->96∶4)纯化，得到109g纯的37，产率为69％。
另外，可以用相似的方法制备4-甲基苯磺酸{1-[(1S)-1-(氨基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷基}甲基酯31。
7.2.2.(2S)-2-[4-(叠氮基甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺32的合成
在一个装有机械搅拌器和回流冷凝器的3L的三颈烧瓶中，在惰性气氛下，把89.7g(322mmol，1当量)的甲磺酸{1-[(1S)-1-(氨基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷基}甲基酯37溶于300ml乙腈。一次性加入27.3g(419mmol，1.3当量)叠氮化钠和150ml乙腈。把混合物回流20分钟，搅拌过夜，加入3.1g(48mmol，0.2当量)叠氮化钠，继续总共回流44小时。冷却到10℃后，过滤混合物，用3×50ml乙腈洗涤，把合并后的有机组份浓缩至干，得到77.3g粗产物32。粗产物在150ml乙酸乙酯中在10℃下重结晶，得到60g纯的32，产率82％。
另外，可以用相似的方法，从活化的醇衍生物例如甲磺酸酯、甲基苯磺酸酯或卤化物制备(2S)-2-[4-(氟代甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺44、(2S)-2-[2-氧代-4-(IH-四唑-1-基甲基)-1-吡咯烷基]丁酰胺39、(2S)-2-[2-氧代-4-(1H-四唑-1-基甲基)-1-吡咯烷基]丁酰胺40、(2S)-2-[2-氧代-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1-吡咯烷基]丁酰胺55、2-[2-氧代-4-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1-吡咯烷基]丁酰胺56、(2S)-2-{4-[(异丙基硫基)甲基]-2-氧代-1-吡咯烷基}丁酰胺24、(2S)-2-[2-氧代-4-(1-吡咯烷基甲基)-1-吡咯烷基]丁酰胺15、(2S)-2-[2-氧代-4-(4-硫代吗啉基甲基)-1-吡咯烷基]丁酰胺17。
7.3.其它合成方法7.3.1.硝酸{1-[(1S)-1-(氨基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷基}甲基酯38的合成
在一个装有机械搅拌器和回流冷凝器的500ml的三颈烧瓶中，在惰性气氛下，把8.10g(26mmol，1当量)的(2S)-2-[4-(碘代甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺10溶于250ml乙腈中，加入4.86g(28.6mmol，1.1当量)硝酸银，回流混合物。2小时后，加入440mg(2.8mmol，0.1当量)硝酸银，继续搅拌4小时。冷却后，把混合物浓缩至干，通过制备性的LC(200g SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶5.4∶0.6)纯化，得到5.7g粗产物38。该产物在50ml乙酸乙酯中重结晶，得到4.13g纯的38，产率为65％。
7.3.2.2-{4-[(苄氧基)甲基]-2-氧代-1-吡咯烷基}丁酰胺153/154的合成 7.3.2.a.(2S)-2-{4-((苄氧基)甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基}-丁酸叔丁基酯的合成在一个装有磁力搅拌器和回流冷凝器的100ml的三颈烧瓶中，在惰性气氛下，把1.1g(60％，27.5mmol，1.1当量)氢化钠悬浮于60mlDMF中，把混合物冷却到0℃，小心地加入6.37g(24.8mmol，1当量)的(2S)-2-[4-(羟甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酸叔丁基酯398在10ml DMF中的溶液。10分钟后，加入3.3ml(4.75g，27.8mmol，1当量)苄基溴在10ml DMF中的溶液，继续在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时。把混合物浓缩至干，将残留物悬浮于盐水/二氯甲烷中，倾滗，用二氯甲烷萃取。合并后的有机相通过硫酸镁过滤，浓缩至干，残留物通过制备性的LC(1kg SiO2，己烷/MTBE＝40∶60->0∶100)纯化，得到3.2g叔丁基酯和苄基酯的两组份的混合物，总产率为37％，直接用于下一步7.3.1.b中。1H NMR(250MHz，(CDCl3)0.85(t，3H)，1.44(s，9H)，1.55-1.95(m，2H)，2.10(dd，1H)，2.45(dd，1H)，2.55-2.70(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，4.40(dd，1H)，4.55(s，2H)，7.20-7.40(m，5H)。
7.3.2.b.2-{4-[(苄氧基)甲基]-2-氧代-1-吡咯烷基}丁酰胺153的合成在一个装有磁力搅拌器和回流冷凝器的50ml的三颈烧瓶中，在惰性气氛下，把1.75g富含苄基酯的组份溶于20ml甲醇。然后把氨气鼓入溶液中，在室温下保持饱和溶液24小时，同时偶尔用氨气重新饱和。反应完全后，把溶液浓缩至干，通过制备性的LC(1kg SiO2，二氯甲烷/甲醇＝98∶2->90∶10)纯化，得到两种非对映异构体。
在一个装有磁力搅拌器和回流冷凝器的25ml的三颈烧瓶中，在惰性气氛下，把1.24g富含叔丁基酯的组份溶于16ml CH2Cl2/TFA的1∶1混合物中，在0-5℃保持24小时。把溶液浓缩至干，将残留物溶于10ml二氯甲烷中，加入1.2ml(2.2当量)三乙胺，把混合物冷却到-20℃，滴加780μl氯代甲酸乙酯，用1.5小时把混合物缓慢温热到-10℃，然后向溶液中鼓入氨气0.5小时，在室温下保持混合物过夜。过滤，用二氯甲烷洗涤沉淀，把合并后的有机组份浓缩至干，通过制备性的LC(1kg SiO2，二氯甲烷/甲醇＝98∶2->90∶10)纯化，得到两种非对映异构体。
把这两次得到的第一个和第二个洗脱下来的非对映异构体合并，在甲苯中结晶，分别得到305mg纯的153和480mg纯的154，总产率为11％。
7.3.3.(2S)-2-{4-[(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]-2-氧代-1-吡咯烷基}丁酰胺52的合成 在一个装有磁力搅拌器和回流冷凝器的50ml的三颈烧瓶中，在惰性气氛下，把1g(4.44mmol，1当量)的(2S)-2-[4-(叠氮基甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺32悬浮于20ml甲苯中。加入1.55g(4.88mmol，1.1当量)的1-(三苯基亚正膦基)丙酮，在最高80℃下加热混合物24小时。冷却后，把混合物浓缩至干，通过制备性的LC(1kg SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH＝94.5∶5∶0.5)纯化，悬浮于15ml水中，冷冻干燥，得到240mg纯的52的澄清的油状物，产率42％。
7.3.4.(2S)-2-[4-(异硫代氰酸酯基甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺49的合成 在一个500ml的高压釜中，在惰性气氛下，把900mg 10％Pd/C悬浮于100ml乙醇中，加入8.7g(38mmol)(2S)-2-[4-(叠氮基甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺32在150ml乙醇中的溶液，在帕尔氢化装置上，在30psi的最大氢气压力下氢化混合物2小时。把混合物脱气，通过硅藻土/苏长岩过滤垫过滤，用2×100ml乙醇洗涤残留物，把合并后的滤液浓缩至干，得到7.93g粗产物412，产率为100％，该产物直接用于下一步中。GC/MS199(M+)。
7.3.4.a.(2S)-2-(4-(异硫代氰酸酯基甲基)-2氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺49的合成在一个装有磁力搅拌器和回流冷凝器的100ml的三颈烧瓶中，在惰性气氛下，把4.5g(22.7mmol，1当量)的硫代羰基咪唑溶于25mlDMF中，把混合物冷却到0℃，用30分钟时间滴加4.53g(22.7mmol，1当量)的(2S)-2-[4-(氨基甲基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺412在25ml DMF中的溶液，在室温下搅拌混合物3小时，放置过夜。把混合物浓缩至干，将残留物溶于20ml甲苯中，再次浓缩至干，通过制备性的LC(350g SiO2CH2Cl2/MeOH/NH4OH＝93.4∶6∶0.6)纯化，得到3.1g粗产物49。在20ml乙醚中研制该产物，过滤，残留物(1.9g)在15ml乙腈中结晶，得到1.2g纯的49(22％)。
可以以相似的方式或这里所述的其它方法制备下表中所示的式I化合物。
在表中，立体化学信息包含在栏头为“构型数据”的两栏中。第二栏指示化合物是否有产生立体异构体的中心(非手性的)、是否是纯的对映体(纯的)或两种或多种可能以不等的比例存在的立体异构体的混合物(混合物)。第一栏包含每个被标识的中心所归属的立体化学符号，该立体化学符号遵守前一栏中所用的IUPAC序号。一个数字单独表示在该中心处存在两种构型。数字后面跟以‘R’或‘S’表示该中心处的已知的绝对构型。数字后面跟以‘§’表示在该中心处只有一种构型，但是其绝对构型是未知的。前面的字母(A、B、C、D)是一种区分同一结构的各种对映体或外消旋体的方式。
在表中，在大多数情况下，熔点是通过DSC曲线的起始(onset)而进行测定的。当给出视觉(熔点仪)熔点时，该熔点值放在括号里。
在表中，‘合成’栏内的数字是指实际上合成大多数化合物所用的方法。为了得到类似的化合物，可能需要稍作改变，这种改变在有机合成领域的普通技术人员的能力范围之内。

<p>使用这些方法得到以下列出的测定结果。
根据以上结果，本发明的化合物是一组代谢上稳定的化合物。确定其中A是-CH2CH2CH2-的一组化合物是一组代谢上特别稳定的化合物。
工业可应用性本发明的苯并咪唑衍生物或其医学上许可的盐显示有效的人食糜酶抑制活性，因此，所述苯并咪唑衍生物或其医学上许可的盐可以用作预防和/或治疗药物，所述药物可以临床作为人食糜酶抑制剂使用，用于炎性疾病、变应性疾病、呼吸性疾病、心血管疾病或骨和软骨代谢性疾病。
表2
两种最重要的本发明的盐和游离酸在蒸馏水中的溶解度比较如表3所示。
表3
缬沙坦钙盐四水合物的其它特征是用通过X-射线粉末图案确定的晶格间平面间距表述的。X-射线粉末图案的测定是用Guinier照相机(FR 552，Enraf Nonius，Delft，NL)在X-射线膜上以透射几何学用Cu-Ka1照射于室温进行的。用于计算晶格间平面间距的膜的评价是凭视觉和通过Line-Scanner(Johansson Tby，S)进行的，同时测定反射强度。
缬沙坦钙盐四水合物的优选特征是由测定的X-射线衍射图的晶格间平面间距d获得的，由此，在下列数据中，平均值是用合适的误差限度表示的d[]16.1±0.3，9.9±0.2，9.4±0.2，8.03±0.1，7.71±0.1，7.03±0.1，6.50±0.1，6.33±0.1，6.20±0.05，5.87±0.05，5.74±0.05，5.67±0.05，5.20±0.05，5.05±0.05，4.95±0.05，4.73±0.05，4.55±0.05，4.33±0.05，4.15±0.05，4.12±0.05，3.95±0.05，3.91±0.05，3.87±0.05，3.35±0.05。
在X-射线衍射图案中，最强的反射表现出下列晶格间平面间距
式AA-II的中间体
实施例8LBS结合试验[LBS代表Levetiracetam的结合位点，参见M.Noyer等人，Eur.J.Pharmacol.，286(1995)137-146]。
一种化合物的抑制常数(Ki)是通过在竞争性结合试验中测定一定浓度的具有放射性的配体与各种浓度的没有标记的试验物质达成平衡时的结合。试验物质抑制50％的放射性配体的特异性结合时的浓度被称为IC50。离解平衡常数Ki与IC50成比例，可以用Cheng和Prusoff的方程计算出来(Cheng Y.等人，Biochem.Pharmacol.1972，22，3099-3108)。
浓度范围通常包括6个对数单位和可变步长(0.3-0.5log)。通常进行一次或两次试验，每次测定Ki都针对试验物质的两个不同的样品进行。
使用Potter S匀浆器(10个冲程，1000rpm，Braun，Germany)把来自200-250g Sprague-Dawley雄性大鼠的大脑皮质匀浆在20mmol/L Tris-HCl(pH7.4)、250mmol/L蔗糖(缓冲液A)中，所有的操作都在4℃下进行。在30,000g下把匀浆液离心15分钟。把得到的粗膜粒状沉淀重新悬浮于50mmol/L Tris-HCl(pH7.4)(缓冲液B)中，在37℃下温育15分钟，在30,000×g下离心15分钟，用同样的缓冲液洗涤两次。以15-25mg/ml范围的蛋白质浓度把最终的粒状沉淀重新悬浮于缓冲液A中，在液氮下储存。
在4℃下，在含有2mmol/L MgCl2、1-2×10-9mol/L[3H]-2-[4-(3-叠氮基苯基)-2-氧代-1-吡咯烷基]丁酰胺和浓度逐渐增大的试验物质的0.5ml的50mmol/L Tris-HCl(pH7.4)中，把膜(150-200μg蛋白/试验)培养120分钟。把非特异性的结合(NSB)定义为在一定浓度的基本上能结合所有受体的参考物质(例如10-3mol/L的levetiracetam)的存在下所观察到的残余的结合。与膜结合的放射性配体和游离的配体是通过快速地通过为了减少非特异性结合而预先浸透在0.1％聚乙烯亚胺和10-3mol/L的levetiracetam中的玻璃纤维过滤器(相当于Whatman GF/C或GF/B，VEL，Belgium)过滤而进行分离的。用至少6ml 50mmol/L Tris-HCl(pH7.4)缓冲液冲洗样品和过滤器。每个样品的整个过滤过程不超过10秒。通过在β-计数器(Tri-Carb 1900或TopCount 9206，Camberra Packard，Belgium，或任何其它相当的计数器)上进行液体闪烁对捕集在过滤器上的放射性进行计数。通过计算机化的非线性拟合方法，使用描述几种结合模式的一组方程，假定遵守物质定律的相互之间不发生作用的独立的受体的数量，对数据进行分析。
本发明的化合物所表现的pKi为6.0或更大。下列序号的化合物表现了特别的亲和性8，9，10，22，23，27，30，31，32，33，38，40，41，43，46，47，49，64，71，72，73，75，81，83，86，87，88，92，93，95，96，98，100，103，105，110，119，127，142，146，149，151，152，156，157，158，159，162，163，164，165，166，169，170，171，173，174，175，176，180，181，185，187，188，195，196，197，198，200，201，204，205，207，209，211，212，213，214，215，219，221，222，223，224，225，226，228，229，234，250，251，252，264，265，267，304，306，350和351。
实施例9声音易感性的小鼠的动物模型本试验的目的是评价化合物在对抗声音易感性的小鼠(一种反射性发作的遗传性动物模型)的抽搐中的能力。在该原发性普通癫痫模型中，发作不是由电刺激或化学刺激而引发的，并且发作类型至少部分地与其在人身上发作的临床现象相似(Loscher W.&amp; Schmidt D.，Epilepsy Res.(1998)，2，145-181；Buchhalter J.R.，Epilepsia(1993)，34，S31-41)。
使用最初由Laboratory of Acoustic Physiology(Paris)的Dr.Lehmann选择并且自从1978年以来由UCB Pharma Sector饲养单位饲养的DBA种的遗传上声音敏感的雄性或雌性小鼠(14-28g，N＝10)。试验方案由7组组成，一组是服用载体的对照组，其它组服用不同剂量的试验化合物。在诱发声源性癫痫发作之前60分钟，通过腹膜注射给动物给予化合物。给药的剂量范围呈对数增长，一般在1.0×10-5mol/kg到1.0×10-3mol/kg，但是如果必要的话，可以试验更低或更高的剂量。
试验时，把动物放在小笼子中，每个笼子一只小鼠，置于声音减弱的室中。适应一段30秒的时间后，通过放在每个笼子上方的喇叭传送声音刺激(90dB，10-20kHz)达30秒。在这期间，对小鼠进行观察，记录发作活动的3个阶段的出现，即狂奔、阵发性抽搐和强直性惊厥的存在。分别计算因受保护而没有发生狂奔、阵发性抽搐和强直性惊厥的小鼠的比例。
对于活性化合物，具有至少95％可信度的ED50值，即相对于对照组能产生50％的保护率时的剂量是使用Probit Analysis(SAS/STATSoftware，6.09版本，PROBIT程序)，对发作活动的3个阶段的每一个阶段中受到保护的小鼠的比例进行计算而得到的。
本发明的化合物的ED50值为1.0E-04或更低。下列序号的化合物表现了特别有希望的活性8，9，10，22，23，27，30，31，32，33，38，40，41，46，47，64，71，72，81，86，87，88，92，93，95，96，100，105，110，146，151，152，156，158，159，162，163，164，165，166，180，181，187，188，195，196，197，198，200，201，204，205，207，209，211，212，213，214，215，219，221，222，223，224，226，228，229，234，250，251，252，264，265，267，AA1，AA2，AA3，AA4和AA5。
权利要求
1.(2S)-2-[4-(2，2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]丁酸，或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及化合物(2S)－2－[4－(2，2－二氟乙烯基)－2－氧代吡咯烷－1－基]丁酸。本发明的化合物特别适用于治疗神经性疾病例如癫痫。
文档编号C07D401/06GK1680314SQ200510071308
公开日2005年10月12日 申请日期2001年2月21日 优先权日2000年2月23日
发明者E·迪夫汀, B·肯达, B·拉勒曼德, A·玛塔格纳, P·米歇尔, P·帕索, P·塔拉格 申请人:Ucb公司