专利名称：新的2,4－二氧代吡咯烷和2,4－二氧代四氢呋喃衍生物以及含有它们作为活性成分的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的具有显著药理学功效的2,4-二氧代吡咯烷衍生物和2,4-二氧代四氢呋喃衍生物、它们的盐以及含有这些化合物作为活性成分的药物。
具体而言，本发明涉及新的2’-位带有(2,4-二氧代吡咯烷-5-亚基)甲基或(2,4-二氧代四氢呋喃-5-亚基)甲基作为取代基的1-(联苯-4-基)甲基-1H-1,2,4-三唑类和1-(联苯-4-基)甲基-4H-1,2,4-三唑类化合物及其盐，这些化合物因具有强大的血管紧张素Ⅱ受体拮抗作用和降低血压作用而适合作为治疗剂用于循环系统疾病，例如高血压，和/或血管紧张素Ⅱ作用所导致的疾病，例如心脏病和肾病；本发明还涉及含有这些化合物作为活性成分的药物。
背景技术：
肾素-血管紧张素系统在维持体内的全身血液稳定、激素水平以及电解质平衡中发挥着重要作用。
研究血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、血管紧张素Ⅱ转化酶抑制剂和肾素抑制剂的结果有力地表明，在高血压症状的表现机制中涉及到肾素-血管紧张素系统。血管紧张素Ⅱ转化酶抑制剂(ACE抑制剂)，例如卡托普利和依那普利可以有效治疗高血压或心力衰竭，并且已被广泛使用。
然而，ACE抑制剂却对缓激肽或物质P的代谢途径产生影响，由此引发副作用，例如与此类肽的蓄积有关的干咳或血管水肿。另一方面，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可以只对血管紧张素Ⅱ的作用进行抑制，因而希望减少其副作用。在血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂中，肽类拮抗剂，例如沙拉新与受体牢固键合，但它在人体内的半衰期短，因而不适合口服给药[M.A.Ondatti&D.W.Cushma，医学化学年报(Annual Report inMedical Chemistry),13,82-91]。
在这样的情况下，非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂虽然活性不强但也已得到开发(美国专利4,340,598、4,355,040)。据报导，一系列联苯基咪唑化合物作为非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂极其有效并且具有选择性，它们在口服给药时表现出降血压作用[D.J.Carini等人，医学化学杂志(J.Med.Chem.)34,2525-2548(1991)]。据建议，联苯基2’-位酸性基团的存在对于和血管紧张素Ⅱ受体的键合十分重要。挑选疏水性四唑基作为酸性基团以便适于口服给药，并且生物利用度较高，已知DUP-753是2’-位带有四唑基的联苯咪唑化合物。
咪唑吡啶[N.B.Mantlo等人，医药化学杂志，37,1632-1645(1994)]、苯并咪唑[K.Kubo等人，医学化学杂志，36,1772-1784(1993)]、喹啉[R.H.Bradbury等人，医学化学杂志，35,4027-4038(1992)]、吡唑[W.T.Ashton等人，医学化学杂志，36,3595-3650(1993)]、三唑[W.T.Ashton等人，医学化学杂志，36,591-609(1993)、PCT/US91/02926]、嘧啶[K.S.Atwal等人，医学化学杂志，35,4751-4763(1993)]和吡啶[R.H.Bradbury等人，医学化学杂志，36,1245-1254(1993)]也已被作为替代构成咪唑化合物的咪唑环的结构公开。这些化合物中优选1,2,4-三唑，原因在于它在几何学上与咪唑环相似，G.D.Searle&Co.在SC-50560中描述了具有强血管紧张素Ⅱ受体拮抗作用的优秀化合物，1H-1,2,4-三唑(PCT/LUS91/02926)。
已知2,4-二氧代吡咯烷(也称作四胺酸(tetramic acid))和2,4-二氧代四氢呋喃(也称作季酮酸)是某些有生理学活性的天然产物的化学结构组成[H.G.Henning&A.Gelbin，杂环化学进展，157卷，139页(1993)，学术出版公司；G.Pattenden，有机天然产物的化学进展，35卷，133页(1978)]。这种杂环化合物被假定为容易与有机体键合位置内的疏水凹袋吻合，所述有机体需要带有杂环基团作为组成的物质来表现其生理学活性，并且此类杂环化合物作为酸性组成发挥着重要的作用，人们希望它们在血管紧张素Ⅱ受体拮抗中具有作为DUP-763四唑环生物等配物的充分可行性。
因此，本发明人合成了2,4-二氧代吡咯烷衍生物和2,4-二氧代氢呋喃衍生物，并且研究了这些化合物的血管紧张素Ⅱ受体拮抗作用，发现它们是功效显著的新非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，如下文所述。
发明公开本发明涉及下式(Ⅰ)所示化合物及其盐
(Ⅰ)其中X是式(Ⅱ)或(Ⅲ)的基团
(Ⅱ)
(Ⅲ)Y是式(Ⅳ)或(Ⅴ)所示基团
(Ⅳ)
(Ⅴ)R1和R2独立地表示氢原子、含有1至6个碳原子的烷基、含有1至6个碳原子的卤代烷基、含有3至6个碳原子的环烷基、芳基、卤代芳基、芳烷基或含有至少一个选自氧原子、硫原子和氮原子的环原子的杂环基团。
式(Ⅰ)化合物是(1)式(Ⅰ-a)化合物或其盐
(Ⅰ-a)其中X是式(Ⅱ)所示基团并且Y是式(Ⅳ)所示基团；(2)式(Ⅰ-b)化合物或其盐
(Ⅰ-b)其中X是式(Ⅱ)所示基团并且Y是式(Ⅴ)所示基团；(3)式(Ⅰ-c)化合物或其盐
(Ⅰ-c)其中X是式(Ⅲ)所示基团并且Y是式(Ⅳ)所示基团；(4)式(Ⅰ-d)化合物或其盐
(Ⅰ-d)其中X是式(Ⅲ)所示基团并且Y是式(Ⅴ)所示基团；包括在取代基定义中的、含有1至6个碳原子的烷基可以是直链或支链的烷基，例如，可取的烷基有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。尤其是，优选烷基可例如是正丙基、异丙基或正丁基。
含有1至6个碳原子的卤代烷基是由卤原子单取代或多取代的烷基，例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氯乙基、1,1-二氟乙基、1,1-二氟丙基、1,1-二氟丁基、1,1-二氟戊基或类似基团。
环烷基的例子是环丙基、环丁基、环戊基或环己基等，并且优选环丙基。
作为芳基和卤代芳基，优选苯基、2-氟苯基、4-氟苯基或类似基团；作为芳烷基，优选苯甲基或2-苯乙基等。
含有至少一个选自氧原子、硫原子或氮原子的环原子的杂环基团是呋喃基、噻吩基、吡啶基或类似基团，优选的杂环基团是呋喃-2-基、噻吩-2-基和吡啶-4-基。
作为上式(Ⅰ-a)包括的具体化合物，可以提及下列化合物1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5-(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；3,5-二丙基-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；3,5-二异丙基-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-环丙基-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；3,5-二丁基-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(1,1-二氟丙基)-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-苯基-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(2-苯乙基)-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(4-氟苯基)-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(2-氟苯基)-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(4-吡啶基)-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；3-丁基-3-(2-呋喃基)-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(噻吩-2-基)-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑。
作为属于上式(Ⅰ-b)的特定化合物，可提及下列化合物1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑；3,5-二丙基-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑；3,5-二异丙基-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-环丙基-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑；3,5-二丁基-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(1,1-二氟丙基)-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-苯基-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-苯基-(2-苯乙基)-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(4-氟苯基)-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(2-氟苯基)-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(4-吡啶基)-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(2-呋喃基)-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(噻吩-2-基)-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑。
作为属于式(Ⅰ-c)所示的具体化合物，可以提及下列化合物1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮(franone)-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；3,5-二丙基-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；3,5-二异丙基-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-环丙基-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；3,5-二丁基-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(1,1-二氟丙基)-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-苯基-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(2-苯乙基)-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(4-氟苯基)-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(2-氟苯基)-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(4-吡啶基)-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(2-呋喃基)-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(噻吩-2-基)-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑。
作为属于式(Ⅰ-d)的具体化合物，可以提及下列化合物1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑；3,5-二丙基-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑；3,5-二异丙基-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-环丙基-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑；3,5-二丁基-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(1,1-二氟丙基)-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-苯基-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(2-苯乙基)-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(4-氟苯基)-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(2-氟苯基)-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(4-吡啶基)-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(2-呋喃基)-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑；5-丁基-3-(噻吩-2-基)-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑。
本发明中，上述化合物可以通过常规方法与生理可接受酸或碱形成盐；例如与无机酸成盐，如盐酸盐、硫酸盐或硝酸盐；与有机酸成盐，例如是乙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐或马来酸盐；与碱金属成盐，例如钠盐或钾盐；或与碱土金属成盐，例如钙盐。常规合成方法本发明所述化合物可以按照，例如合成路线Ⅰ和Ⅱ的方法合成。在下面的描述中，化合物所带有的数字1至19分别与合成路线Ⅰ和Ⅱ中标有这些数字的各个化合物相对应。此外，化合物所带有的参考标记(a)至(k)也分别与包括这些参考标记的化合物相对应，参考标记的取代基R1和R2如下所示R1R2a正丙基正丙基b异丙基异丙基c环丙基正丁基d正丁基正丁基e苯基 正丁基f: 2-苯乙基 正丁基g: 4-氟苯基 正丁基h: 2-氟苯基 正丁基i吡啶-4-基 正丁基J呋喃-2-基 正丁基k噻吩-2-基 正丁基合成路线Ⅰ
如路线Ⅰ所示，可以利用以3,5-二-取代的-1H-1,2,4-三唑(化合物5)和4-溴甲基-2’-氰基联苯(化合物6)之间的烷基化反应作为起始反应的途径来合成本发明化合物(化合物1和2)。通过加热酰腙(化合物3)和亚氨基羧酸乙酯(化合物4)，可以高收率地制得对称的和不对称的三唑类化合物(化合物5a至5k)。室温下使化合物5a至5k与化合物6在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中及氢化钠的存在下反应，得到化合物7。不对称三唑类化合物(化合物5c、5e至5h、5j和5k)还存在位置异构体(化合物8)。所述位置异构体中的多数可以利用硅胶柱色谱相互分离，而且对于各异构体立体结构的判断是基于主产物通常是化合物7的事实以及二维核极化效应光谱(NOESY)。无法分离的异构体是以混合物形式在随后的反应中使用。
化合物7与二异丁基氢化铝反应得到相应的化合物9，该化合物是目标化合物1和2共用的中间体。
用碱处理化合物9和4-甲氧基-2-吡咯烷酮(化合物10)的乙醇溶液，得到化合物11。对化合物11立体结构的测定是基于1H-NMR光谱中甲氧基和5-亚基氢之间的核极化效应(NOE)。最后，用溴化氢对化合物11进行O-脱甲基化处理，得到具有(Z)-5-亚基结构的目标化合物1。
化合物1的季酮酸型化合物2是通过化合物9与4-甲氧基-2-呋喃酮(化合物12)的反应制得的。但是，与上述吡咯烷酮(化合物10)的反应相反，通过化合物9和12的羟醛反应得到了产物(化合物13)。该化合物被O-甲磺酰基化，进而用1,8-二氮杂双环[5,4,0]-十一碳-7-烯(DBU)进行脱水处理。在多数情况下，此反应获得的是化合物14及其(E)-异构体的混合物，但该反应的立体选择性很高(＞90∶10)。在室温下和N,N’-二甲基亚丙基脲(DMPU)中，化合物14及其(E)-异构体通过和2-丙硫醇锂反应进行O-脱甲基化，生成同样的(Z)-5-亚基季酮酸(化合物2)。从IR和1H-NMR光谱数据判定，化合物2具有如合成路线1所示的4-羟基呋喃酮结构，而不是2,4-二氧代结构，该化合物是其互变异构体。
由于观察到化合物1d和2d的显著血管紧张素Ⅱ受体拮抗作用，本发明按照下列合成路线制得4H-1,2,4-三唑化合物19a和19b。关键中间体1-(2’-氰基联苯-4-甲基)三唑(化合物17)是通过酰腙(化合物15)和4-氨基甲基-2’-氰基联苯(化合物16)的缩合制得。利用上述由化合物7制备化合物1和2的方法，可以从化合物17衍生得到所需的化合物19a和19b。
合成路线2
本发明化合物毒性低但安全性高。基于血管紧张素Ⅱ拮抗作用，它们强有力地抑制了血管紧张素Ⅱ引起的血管狭窄和血压升高，由此降低动物，尤其是哺乳动物，例如人、狗、猴、兔和鼠的血压。所以，这些化合物可以作为有效治疗剂用于高血压和其它基于血管紧张素Ⅱ的疾病，特别是用于高血压(例如特发性高血压、肾性高血压或肾血管性高血压)以及循环系统的疾病(包括心力衰竭)。
因此，本发明涉及含有治疗有效量的血管紧张素Ⅱ受体拮抗性化合物和可药用载体和/或稀释剂的药物组合物，其中血管紧张素Ⅱ受体拮抗性化合物选自式(Ⅰ)化合物或其可药用盐。
特别是，本发明涉及含有式(Ⅰ)化合物或其可药用盐的循环系统疾病治疗剂，所述循环系统疾病可例如是高血压和心力衰竭。
当用这些化合物作为药物时，它们可以口服或非肠道给药。剂量取决于疾病、症状、接受者和给药方法；但是，如果所述化合物作为用于成年人特发性高血压的药物给药时，优选每天给药1至3次，以使所给药物的总量达到口服给药约1至1,000mg，而注射给药通常是0.1至100mg/kg。
若此类药物被制成口服制剂的形式，可以通过常规方法在主成分中加入适当的药理学可接受赋形剂和载体，得到片剂、粉剂、颗粒剂或胶囊。本发明所用的载体包括乳糖、蔗糖、玉米淀粉、葡萄糖、纤维素、纤维素酯、淀粉粉末、糊精、果胶、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、二氧化硅、滑石、硅胶、藻酸钠、柠檬酸钠、硬脂酸钠、氧化镁、磷酸钠、硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和丙二醇。另外，还可以根据需要使用可可粉、薄荷油、芳香族酸、肉桂粉。羟丙基甲基纤维素可以作为控释成分。
若以注射剂为非肠道制剂，可以通过常规方法在主成分中视需要加入上述载体和稀释剂或溶剂，以制得静脉内、皮下或肌肉内注射剂。本发明可以采用的稀释剂和溶剂包括水、乙醇、玉米油、棉花籽油、花生油、芝麻油、苄醇、生理盐水和/或多种缓冲剂、聚山梨醇酯80、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯和聚乙二醇。此外，可以加入亚硫酸钠、对羟基苯甲酸及其酯或山梨酸作为稳定剂。
完成本发明的最佳方式本发明通过参照例、实施例、试验例以及制剂例来详细说明，当然这些例子对本发明构成限定。
在下列实施例中，用Yanagimoto微熔点测定仪来测定熔点，并且所有熔点值都未经校正。用Kugelrohr蒸馏装置测定沸点。1H-NMR光谱用Varian Gemini-300,Varian Unity plus-500核磁共振仪测定，用四甲基硅或氯仿(δ7.26)作为内标物。下列缩写用于表示信号裂分形式，s=单重峰，d=双重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br=宽谱带。电子撞击质谱(EI-MS)和高分辨质谱(HR-MS)是利用JeolJMS-AX505HAD进行的。用PERKIN ELMER 1,600傅里叶变换(FT)红外光谱分析仪进行IR光谱测定。柱色谱采用了Fuji-Davison BW-200硅胶(150-325目)和E.Merk 9385硅胶60(230-400目)。将E.Merk 9385硅胶60(230-400目)浸渍在1％磷酸二氢钾水溶液中并干燥溶液得到1％磷酸二氢钾处理的硅胶。分析性TLC平板用E.Merk 9385硅胶60F-254涂层(0.25mm)。通过酯和肼的反应制得酰腙(化合物3)，亚氨基羧酸乙酯(化合物4)是从化合物4的盐酸盐获得，该盐是腈和无水氯化氢的乙醇溶液反应的产物。(参照例1)合成中间体化合物5d3,5-二丁基-1H-1,2,4-三唑在氮气条件下，将化合物3d(4.00g,34.5mmol)加入到化合物4d(4.45g；34.5mmol)的无水乙醇溶液(150ml)中，该混合物被加热并回流。5个小时后，向混合物中加入4.45g(34.5mmol)化合物4d，并在25小时后加入1.12g(8.7mmol)化合物4d，将该混合物加热28小时。在此加热反应后，减压下浓缩反应液，残余物进行柱色谱(硅胶90g己烷/乙酸乙酯=3∶2)，得到白色固体5d(5.53g；收率85％)。
沸点112-115℃/0.45托(Torr)，熔点42-43℃(lit.50.5至5l.5℃)(已从己烷/异丙醚中重结晶)，Rf=0.35(己烷/乙酸乙酯=1∶2),1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.91(6H,t,J=7.6Hz,Me),1.37(4H,qt,J=7.6Hz,CH2Me),1.71(4H,tt,J=7.6Hz,CH2Et),2.73(4H,t,J=7.6Hz,CH2Pr)元素分析C10H19N3；理论值C:66.26,H:10.56,N:23.18；实测值C:66.38,H:10.68,N:23.24按照与上述相同的方式可以制得其它1H-1,2,4-三唑类化合物5a、5b、5c、5e、5f、5g、5h、5i、5j和5k。它们的收率和物理性质的数值如下所列。化合物5a:3,5-二丙基-1H-1,2,4-三唑收率91％，沸点103-106℃/0.47Torr，熔点62℃(lit.69至70℃),1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.96(6H,t,J=7.5Hz,Me),1.76(4H,qt.J=7.5Hz,CH2Me),2.71(4H,t,J=7.5Hz,CH2Et)元素分析C8H15N3；理论值C:62.71,H:9.87,N:27.42；实测值C:62.67,H:9.97,N:27.72化合物5b:3,5-二异丙基-1H-1,2,4-三唑收率82％，从异丙醚中得到无色针状结晶，熔点140℃,1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.33(12H,d,J=7.1Hz,Me),3.08(2H,qq,J=7.1Hz,CH2Me)元素分析C8H15N3；理论值C:62.71,H:9.87,N:27.42；实测值C:62.82,H:9.90,N:27.55化合物5c:5-丁基-3-环丙基-1H-1,2,4-三唑收率80％，从异丙醚中得到无色针状结晶，熔点65℃,1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.87(3H,t,J=7.1Hz,Me),0.90to0.99(4H,m，环丙烷CH2),1.34(2H,qt,J=7.1Hz,CH2Me),1.66(2H,tt,J=7.1Hz,CH2Et),1.98(1H,m，环丙基-H),2.68(2H,t,J=7.1Hz,CH2Pr)元素分析C9H15N3；理论值C:65.42,H:9.15,N:25.43；实测值C:65.25,H:9.07,N:25.35化合物5e:5-丁基3-苯基-1H-1,2,4-三唑收率52％，从异丙醚中得到无色针状结晶，熔点85至86℃,1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.86(3H,t,J=7.5Hz,Me),1.31(2H,qt,J=7.5Hz,CH2Me),1.69(2H,tt,J=7.5Hz,CH2Et),2.75(2H,t,J=7.5Hz,CH2Pr),7.37 to 7.40(3H,m,ArH),7.99 to8.02(2H,m,ArH)元素分析C12H15N3；理论值C:71.61,H:7.51,N:20.88；实测值C:71.56,H:7.46,N:21.18化合物5f:3-丁基-3-(2-苯乙基)-1H-1,2,4-三唑收率97％，沸点141至144℃/0.47Torr，沸点58至60℃,1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.93(3H,t,J=7.5Hz,Me),1.38(2H,qt,J=7.5Hz,CH2Me),1.73(2H,tt,J=7.5Hz,CH2Et),2.75(2H,t,J=7.5Hz,CH2Pr),3.05(4H,s,苯乙基),7.17 to 7.30(5H,m,ArH)元素分析C14H19N3；理论值C:73.33,H:8.35,N:18.32；实测值C:73.27,H:8.43,N:18.54化合物5g:5-丁基-3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑收率68％，从异丙醚中得到无色针状结晶，熔点93至94℃,1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.92(3H,t,J=7.6Hz,Me),1.39(2H,qt,J=7.6Hz,CH2Me),1.75(2H,tt,J=7.6Hz,CH2Et),2.81(2H,t,J=7.6Hz,CH2Pr),7.11(2H,t,J=8.8Hz,ArH),8.02(2H,dd,J=8.8,5.5Hz,ArH)元素分析C12H14N3F；理论值C:65.74,H:6.44,N:19.16；实测值C:65.84,H:6.48,N:19.39化合物5h:5-丁基-3-(2-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑收率79％，无色的油，沸点208℃至210℃/0.9Torr,
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.94(3H,t,J=7.6Hz,Me),1.42(2H,qt,J=7.6Hz,CH2Me),1.78(2H,tt,J=7.6Hz,CH2Et),2.83(2H,t,J=7.6Hz,CH2Pr),7.19(1H,t,J=7.7Hz,ArH),7.25(1H,d,J=7.7Hz,ArH),7.41(1H,t,J=7.7Hz,ArH),8.19(1H,t,J=7.7Hz,ArH)元素分析C12H14N3F；理论值C:65.74,H:6.44,N:19.16；实测值C:65.64,H:6.47,N:19.45化合物5i:5-丁基-3-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑收率55％，从异丙醚中得到无色针状结晶，熔点108至109℃,1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.94(3H,t,J=7.6Hz,Me),1.42(2H,qt,J=7.6Hz,CH2Me),1.80(2H,tt,J=7.6Hz,CH2Et),2.89(2H,t,J=7.6Hz,CH2Pr),8.03(2H,dd,J=4.5,1.7Hz,ArH),8.71(2H,dd,J=4.5,1.7Hz,ArH),13.00(1H,brs.NH)元素分析C11H14N4；理论值C:65.32,H:6.98,N:27.70；实测值C:65.03,H:6.84,N:27.91化合物5j:3-丁基-3-(呋喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑收率95％，从乙酸乙酯中得到片状结晶，熔点73至74℃，1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.91(3H,t,J=7.6Hz,Me),1.38(2H,qt,J=7.6Hz,CH2Me),1.76(2H,tt,J=7.6Hz,CH2Et),2.83(2H,t,J=7.6Hz,CH2Pr),6.51(1H,dd,J=3.4,1.7Hz,ArH),6.99(1H,dd,J=3.4,0.6Hz,ArH),7.49(1H,dd,J=1.7,0.6Hz,ArM)元素分析C10H13N3O；理论值C:62.81,H:6.85,N:21.97；实测值C:63.01,H:6.8 7,N:22.26化合物5k:5-丁基-3-(噻吩-2-基)-1H-1,2,4-三唑收率74％，从异丙醚中得到片状结晶，熔点60至61℃,1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.90(3H,t,J=7.6Hz,Me),1.37(2H,qt,J=7.6Hz,CH2Me),1.73(2H,tt,J=7.6Hz,CH2Et),2.79(2H,t,J=7.6Hz,CH2Pr),7.08(1H,dd,J=5.1,3.7Hz,ArH),7.34(1H,dd,J=5.1,1.1Hz,ArH),7.64(1H,dd,J=3.7,1.1Hz,ArH)元素分析C10H13N3S；理论值C:57.94,H:6.32,N:20.27；实测值C:57.83,H:6.42,N:20.38(参照例2)合成中间体化合物7d:3,5-二丁基-1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-1H-1,2,4-三唑在氮气氛下将氢化钠(60％)(96mg,2.4mmol)加入到无水DMF(5ml)中，将化合物5d(0.43g,2mmol)的无水DMF(4ml)溶液滴加至冰水浴冷却的上述混合物中。20分钟后，向该混合物中加入4-溴甲基-2’-氰基联苯(化合物6)(0.82g,3ml)的无水DMF(4ml)溶液，并且除去冰水浴。将该混合物在室温下搅拌2小时，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10ml)，随后用乙酸乙酯提取(60ml×2)。有机相用饱和盐水洗涤(30ml×2)，并用硫酸镁干燥。此后，将有机相减压浓缩。残余物进行柱色谱(硅胶，47g，己烷/乙酸乙酯=1∶1)，得到无色的油性物质7d(0.63g,85％)。Rf=0.47(己烷/乙酸乙酯=1∶1),IR(纯):2224cm-1,1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.89,0.93(每个3H,t,J=7.6Hz,Me),1.35,1.39(每个2H,qt,J=7.6Hz,CH2Et),1.67,1.73(每个2H,tt,J=7.6Hz,CH2Et),2.96,2.70(每个2H,t,J=7.6Hz,CH2Pr),5.30(2H,s,N1-CH2),7.24(2H,d,J=8.4Hz,ArH-3,5),7.44(1H,td,J=7.7Hz,ArH-4′),7.47(1H,ddd,J=7.7,1.2,0.5Hz,ArH-6′),7.53(2H,d,J=8.4,ArH-2,6),7.64(1H,td,J=7.7,1.4Hz,ArH-5′),7.76(1H,ddd,J=7.7,1.4,0.5Hz,ArH-3′),MSm/z372(M+),343,329,192(基础峰)元素分析C24H28N4；理论值C:77.38,H:7.58,N:15.04；实测值C:77.12,H:7.55,N:14.92其它1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-1H-1,2,4-三唑化合物7a、7b、7c、7e、7f、7g、7h、7i、7j和7k可以按照与上述相同的方式制得。它们的收率以及物理性质的数值如下所列。对于位置异构体8c和8e至8k,1H-NMR光谱显示出CH2Pr的谱峰移向低磁场(＜0.44ppm)。化合物7a:3,5-二丙基-1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-1H-1,2,4-三唑收率94％，油状物，元素分析C22H24N4理论值C:76.71,H:7.02,N:16.27；实测值C:76.76,H:7.06,N:16.23化合物7b:3,5-二异丙基-1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-1H-1,2,4-三唑收率99％，在异丙醚中重结晶为针状结晶，熔点71至72℃，元素分析C22H24N4理论值C:76.71,H:7.02,N:16.27；实测值C:76.62,H:7.25,N:16.13化合物7c:5-丁基-3-环丙基-1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-1H-1,2,4-三唑收率49％(异构体化合物7c/化合物8c的比例=60∶40)，油，元素分析C23H24N4理论值C:77.50,H:6.79,N:15.72；实测值C:77.25,H:6.82,N:15.74化合物7e:5-丁基-3-苯基-1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-1H-1,2,4-三唑收率58％(异构体化合物7e/化合物8e的比例=78∶22)，从异丙醚重结晶为针状结晶，熔点74至75℃，元素分析C26H24N4理论值C:79.56,H:6.16,N:14.27；实测值C:79.28,H:6.12,N:14.42化合物7f:3-丁基-3-(2-苯乙基)-1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-1H-1,2,4-三唑收率52％(异构体化合物7f/化合物8f的比例=53∶46)，油，元素分析C28H28N4理论值C:79.97,H:6.71,N:13.32；实测值C:79.88,H:6.72,N:13.09化合物7g:5-丁基-3-(4-氟苯基)-1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-1H-1,2,4-三唑收率91％(异构体化合物7g/化合物8g的比例=92∶8)，从异丙醚重结晶为针状结晶，熔点109至110℃，元素分析C26H23N4F:理论值C:76.08,H:5.65,N:13.65；实测值C:75.87,H:5.47,N:13.35化合物7h:5-丁基-3-(2-氟苯基)-1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-1H-1,2,4-三唑收率69％(异构体化合物7h/化合物8h的比例=89∶11)，从异丙醚重结晶为针状结晶，熔点81℃，元素分析C26H23N4F理论值C:76.08,H:5.65,N:13.65；实测值C:76.00,H:5.48,N:13.39化合物7i:5-丁基-3-(吡啶-4-基)-1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-1H-1,2,4-三唑收率46％，从异丙醚重结晶为针状结晶，熔点138至139℃，元素分析C25H23N5理论值C:76.31,H:5.89,N:17.80；实测值C:76.08,H:5.83,N:17.74化合物7j:3-丁基-3-(呋喃-2-基)-1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-1H-1,2,4-三唑收率62％(异构体化合物7j/化合物8j的比例=70∶30)，从异丙醚重结晶为针状结晶，熔点77.5至78.5℃，元素分析C24H22N4O:理论值C:75.37,H:5.80,N:14.65；实测值C:75.35,H:5.59,N:14.72化合物7k:5-丁基-3-(噻吩-2-基)-1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-1H-1,2,4-三唑收率86％(异构体化合物7k/化合物8k的比例=88∶12)，从异丙醚重结晶为针状结晶，熔点73至74℃，元素分析C24H22N4S理论值C:72.33,H:5.56,N:14.06；实测值C:72.09,H:5.32,N:14.06(参照例3)合成中间体化合物9d3,5-二丁基-1-(2’-甲酰基联苯-4-基)甲基-1H-1,2,4-三唑在氮气条件下，将化合物7d(4.1g,11mmol)溶解在无水二氯甲烷(80ml)中。在搅拌和冷却至-80℃的条件下，向该混合物中滴加二异丁基氢化铝(iso-Bu2AlH)的0.98M己烷溶液(28ml,27mmol)，1小时后，将反应液倾入醋酸(20ml)和冰(20g)的混合物中，随后加入1N盐酸(20ml)。搅拌1小时后，分离出有机相并用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml×2)洗涤，进而用饱和盐水(50ml×1)洗涤。以硫酸镁干燥后，将有机相减压浓缩，残余物进行柱色谱(硅胶，90g，己烷/乙酸乙酯=1∶1)，得到无色油性物质9d(3.84g；收率93％)。Rf=0.47(己烷/乙酸乙酯=1∶1),IR(纯)1773,1745cm-1,1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.90,0.94(每个3H,t,J=7.6Hz,Me),1.36,1.40(每个2H,qt,J=7.6Hz,CH2Me),1.67,1.74(每个2H,tt,J=7.6Hz,CH2Et),2.69,2.71(每个2H,t,J=7.6Hz,CH2Pr),5.32(2H,s,N1-CH2),7.23(2H,d,J=8.4Hz,ArH-3,5),7.36(2H,d,J=8.3Hz,ArH-2,6),7.41(1H,d,J=7.9Hz,ArH-6′),7.51(1H,dd,J=7.6,7.5Hz,ArH-4′),7.64(1H,dd,J=7.9,7.5Hz,ArH-5′),8.02(1H,d,J=7.6Hz,ArH-3′),9.95(1H,s,CHO),EI-MSm/z；375(M+),346,333(基础峰),195,167,165,HR-MSm/z；理论值C24H29N3O(M+):375,2311；实测值375,2306从相应的腈类化合物并利用与上述相似的还原法可以制得其它1-(2’-甲酰基联苯-4-基)甲基-1H-1,2,4-三唑化合物9a至9c和9e至9k，随后进行硅胶柱色谱，以用于下步反应。(实施例1)合成本发明化合物1d3,5-二丁基-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑将化合物9d(405mg,1.08mmol)和4-甲氧基-2(5H)-吡咯烷酮(化合物10)(305mg,2.70mmol)溶解在无水乙醇(0.5ml)中，向该混合物中加入1N氢氧化钠(4ml)。室温下搅拌1小时后，反应液用乙酸乙酯(20ml)稀释。用水洗涤后(10ml)，该液体经硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物进行柱色谱(硅胶，47g，己烷/乙酸乙酯=1∶3)，得到无色油性物质(化合物11d)。化合物11的物理性质值如下所示。Rf=0.24(己烷/乙酸乙酯=1∶3),IR(纯)3649,1684cm-1,1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88,0.93(每个3H,t,J=7.4Hz,Me),1.34,1.40(每个2H,qt,J=7.4Hz,CH2Me),1.67,1.73(每个2H,tt,J=7.4Hz,CH2Et),2.67,2.70(每个2H,t,J=7.4Hz,CH2Pr),3.81(3H,s,OMe),5.16(1H,sH-3″),5.30(2H,s,N1-CH2),6.13(1H,s,5″=CH),7.16(2H,d,J=8.0Hz,ArH-3,5),7.31(2H,d,J=8.0Hz,ArH-2,6),7.34-7.41(3H,m,ArH-4′,5′,6′)7.51(1H,d,J=7.3Hz,ArH-3′)将化合物11d(0.95g,2.02mmol)溶解在甲醇(7ml)中，向混合物中加入47％HBr(10ml)。室温下搅拌1小时后，将反应液减压浓缩。在残余物中加入氯仿(40ml×3)用于提取，有机相以水(40ml)洗涤。经硫酸镁干燥后，有机相被减压浓缩，残余物进行柱色谱(1％磷酸二氢钾处理的硅胶，47g，己烷/乙酸乙酯=1∶3)，得到化合物1d(0.21g,23％)，该化合物是结晶状固体。在乙酸乙酯中重结晶该化合物，得到无色沙状结晶，其熔点179至180℃。Rf=0.19(己烷/乙酸乙酯=1∶2),IR(KBr):3437,1674,1587cm-1；(CHCl3):1758,1726,1645cm-1,1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.90,0.94(每个3H,t,J=7.5Hz,Me),1.37,1.40(每个2H,qt,J=7.5Hz,CH2Me),1.69,1.73(每个2H,tt,J=7.5Hz,CH2Et),2.69,2.70(每个2H,t,J=7.5Hz,CH2Pr),3.13(2H,s,CH2-3″),5.29(2H,s,N1-CH2),6.43(1H,s,5″=CH),7.17(2H,d,J=8.1Hz,ArH-3,5),7.30(2H,d,J=8.1Hz,ArH-2,6),7.39-7.45(4H,m,ArH-3′,4′,5′,6′),8.01(1H,s,NH).
元素分析C28H32N4O2；理论值C:73.66,H:7.06,N:12.27；实测值C:73.51,H:7.05,N:12.30其它1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑化合物1a、1b、1c、1e、1f、1g、1h、1i、1j和1k可以按照与上述相同的方式制得。它们的收率以及物理性质的数值如下所列。化合物1a:3,5-二丙基-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑收率24％(从化合物9)，熔点179至180℃，片状结晶(从乙醇中获得)，元素分析C26H28N4O2；理论值C:72.87,H:6.59,N:13.07，实测值C:73.14,H:6.51,N:13.221H-NMR(500MHz,CDCl3)数据三唑的3,5-取代基0.96,0.98(每个3H,t,J=7.6Hz),1.75,1.77(每个2H,qt,J=7.6Hz),2.67,2.68(每个2H,t,J=7.6Hz)联苯甲基5.30(2H,s),7.17(2H,d,J=8.2Hz),7.29(2H,d,J=8.2Hz),7.37-7.48(4H,m)二氧代吡咯烷基3.12(2H,s),6.43(1H,s),8.10(1H,s)化合物1b:3,5-二异丙基-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑收率24％(从化合物9)，熔点141至142℃，沙状结晶(得自乙酸乙酯)，元素分析C26H28N4O2；理论值C:72.87,H:6.59,N:13.07，实测值C:72.70,H:6.30,N:12.881H-NMR(500MHz,CDCl3)数据三唑的3,5-取代基1.27,1.35(每个6H,d,J=6.9Hz),3.01,3.07(每个1H,qq,J=6.9Hz)联苯甲基5.33(2H,s),7.15(2H,d,J=8.2Hz),7.29(2H,d,J=8.2Hz),7.37-7.46(4H,m)二氧代吡咯烷基3.11(2H,s),6.42(1H,s),8.08(1H,s)化合物1c:5-丁基-3-环丙基-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑收率23％(从化合物9)，熔点166至168℃，片状结晶(得自乙酸乙酯)，元素分析C27H28N4O2；理论值C:73.61,H:6.41,N:12.72，实测值73.47,H:6.33,N:12.591H-NMR(500MHz,CDCl3)数据三唑的3,5-取代基0.90,0.98(7H,m),1.38(2H,qt,J=7.5Hz),1.62(tt,J=7.5Hz),1.97-2.00(1H,m),2.66(2H,t,J=7.5)联苯甲基5.26(2H,s),7.18(2H,d,J=8.2Hz),7.29(2H,d,J=8.2Hz),7.37-7.48(4H,m)二氧代吡咯烷基3.12(2H,s),6.43(1H,s),8.10(1H,s)化合物1e:5-丁基-3-苯基-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑收率15％(从化合物9)，熔点180至181℃，无定形固体(得自乙酸乙酯)，元素分析C30H28N4O2；理论值C:75.61,H:5.92,N:11.76,实测值C:75.50,H:5.75,N:11.651H-NMR(500MHz,CDCl3)数据三唑的3.5-取代基0.92(3H,t,J=7.6Hz),1.41(2H,qt,J=7.6Hz),1.73(2H,tt,J=7.6Hz),2.77(2H,t,J=7.6Hz),7.37-7.46(3H,m),8.11(2H,d,J=8.2)联苯甲基5.41(2H,s),7.24(2H,d,J=8.2Hz),7.30(2H,d,J=8.2Hz),7.37-7.46(4H,m)二氧代吡咯烷基3.12(2H,s),6.43(1H,s),7.99(1H,brs)化合物1f:3-丁基-3-(2-苯乙基)-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑收率32％(从化合物9)，熔点188至189℃，沙状结晶(得自乙醇)，元素分析C32H32N4O2；理论值C:76.17,H:6.39,N:11.10，实测值C:76.27,H:6.35,N:11.091H-NMR(500MHz,CDCl3)数据三唑的3,5-取代基0.91(3H,t,J=7.6Hz),1.37(2H,qt,J=7.6Hz),1.69(2H,tt,J=7.6Hz),2.70(2H,t,J=7.6),2.99-3.12(4H,m),7.14-7.47(5H,m)联苯甲基5.28(2H,s),7.14-7.47(8H,m)二氧代吡咯烷基3.12(2H,s),6.43(1H,s),8.16(1H,s)化合物1g:5-丁基-3-(4-氟苯基)-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑收率33％(从化合物9)，熔点188至190℃，针状结晶(得自乙酸乙酯/己烷)，元素分析C30H27N4O2F；理论值C:72.86,H:5.50,N:11.33，实测值C:72.77,H:5.35,N:11.361H-NMR(500MHz,CDCl3)数据三唑的3,5-取代基0.92(3H,t,J=7.6Hz),1.41(2H,qt,J=7.6Hz),1.73(2H,tt,J=7.6Hz),2.76(2H,t,J=7.6Hz),7.11(2H,t,J=8.7Hz),8.09(2H,dd,J=8.7,5.5Hz)联苯甲基5.39(2H,s),7.24(2H,d,J=8.2Hz),7.31(2H,d,J=8.2Hz),7.39-7.44(4H,m)二氧代吡咯烷基3.12(2H,s),6.43(1H,s),8.10(1H,s)化合物1h:5-丁基-3-(2-氟苯基)-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑收率22％(从化合物9)，熔点169至170℃，沙状结晶(得自乙酸乙酯/己烷)，元素分析C30H27N4O2F；理论值C:72.86,H:5.50,N:11.33，实测值C:72.75,H:5.47,N:11.341H-NMR(500MHz,CDCl3)数据三唑的3,5-取代基0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.41(2H,qt,J=7.4Hz),1.73(2H,tt,J=7.4Hz),2.78(2H,t,J=7.4Hz),7.13-7.47(3H,m),8.06(1H,td,J=7.6,2.0)联苯甲基5.44(2H,s),7.13-7.47(8H,m)二氧代吡咯烷基3.11(2H,s),6.42(1H,s),8.10(1H,s)化合物1i:5-丁基-3-(吡啶基-4-基)-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑收率13％(从化合物9)，熔点144至145℃，针状结晶(得自乙酸乙酯/己烷)，元素分析C29H27N5O2；理论值C:72.94,H:5.70,N:14.66，实测值C:72.65,H:5.80,N:14.411H-NMR(500MHz,CDCl3)数据三唑的3,5-取代基0.92(3H,t,J=7.7Hz),1.40(2H,qt,J=7.7Hz),1.72(2H,tt,J=7.7Hz),2.78(2H,t,J=7.7Hz),7.99(2H,d,J=5.3Hz),8.68(2H,d,J=5.3Hz)联苯甲基5.44(2H,s),7.26(2H,d,J=7.9Hz),7.35-7.42(5H,m),7.53(1H,d,J=7.3Hz)二氧代吡咯烷基3.80(2H,s),6.14(1H,s)化合物1j:3-丁基-3-(呋喃-2-基)-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑收率30％(从化合物9)，熔点169至170℃，沙状结晶(得自乙酸乙酯/己烷)，元素分析C28H26N4O3；理论值C:72.08,H:5.62,N:12.01，实测值C:72.07,H:5.57,N:12.131H-NMR(500MHz,CDCl3)数据三唑的3,5-取代基0.91(3H,t,J=7.6Hz),1.39(2H,qt,J=7.6Hz),1.72(2H,tt,J=7.6Hz),2.76(2H,t,J=7.6Hz),6.50(1H,dd,J=3.4,1.8Hz),6.97(1H,dd,J=3.4,0.9Hz),7.51(1H,dd,J=1.8,0.9Hz)联苯甲基5.40(2H,s),7.24(2H,d,J=8.1Hz),7.30(2H,d,J=8.1Hz),7.37-7.48(4H,m)二氧代吡咯烷基3.12(2H,s),6.42(1H,s),8.33(1H,s)化合物1k:5-丁基-3-(噻吩-2-基)-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑收率37％(从化合物9)，熔点186至187℃，沙状结晶(得自乙酸乙酯)，元素分析C28H26N4O2S；理论值C:69.69,H:5.43,N:11.61，实测值C:69.39,H:5.40,N:11.681H-NMR(500MHz,CDCl3)数据三唑的3,5-取代基0.91(3H,t,J=7.4Hz),1.39(2H,qt,J=7.4Hz),1.71(2H,tt,J=7.4Hz),2.75(2H,t,J=7.4Hz),7.09(1H,dd,J=5.2,3.5Hz),7.22-7.45(1H,m),7.68(1H,dd,J=3.5,1.1Hz)联苯甲基5.38(2H,s),7.22-7.45(8H,m)二氧代吡咯烷基3.12(2H,s),6.42(1H,s),8.12(1H,s)(实施例2)合成本发明化合物2d:3,5-二丁基-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑将化合物9d(1.55g,4.13mmol)和4-甲氧基-2(5H)-呋喃酮(化合物12)(0.52g,4.56mmol)溶解在无水乙醇(6.5ml)中，向该溶液中加入0.1N氢氧化锂(4ml)。随后，将该溶液在室温下搅拌3小时，减压蒸除乙醇，并且在残余物中加入乙酸乙酯(100ml×2)进行提取。提取物用水(50ml×2)洗涤，硫酸镁干燥。随后减压浓缩，得到羟醛反应产物(化合物13d)，该产物为白色固体。将化合物13d溶解在无水二氯甲烷(80ml)中。在搅拌和冷却至-50℃的条件下，向该溶液中加入MeSO2Cl(0.33ml,4.3mmol)、二甲基氨基吡啶(0.47g,3.9mmol)和三乙胺(1.10ml,7.89mmol)，随后在1小时内将反应的温度逐渐升高至-10℃。再在反应液中加入水(40ml)，从而分离出有机相，用饱和盐水洗涤(50ml×2)，该混合物经硫酸镁干燥并减压浓缩，得到O-甲磺酰化形式的化合物13d。将O-甲磺酰化形式的化合物溶解在无水二氯甲烷(80ml)中，向该溶液中加入DBU(1.20ml,8.02mmol)，进而加热并回流20分钟。冷却后，在该溶液中加入水(40ml)，分离出有机相，该有机相用饱和盐水(50ml)和水(30ml)洗涤，硫酸镁干燥，随后减压浓缩。1H-NMR的结果表明，在残余物中，化合物14d相对于其(E)-异构体的比例是92∶8。该残余物进行柱色谱(硅胶，200g，己烷/乙酸乙酯=2∶3)，得到白色固体14d(1.59g；82％，得自化合物9d)。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到无色片状结晶，其熔点为89.5至90.5℃。化合物14d的物理性质数据如下所示。
Rf=0.17(己烷/乙酸乙酯=2∶3),IR(KBr):1759cm-1；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.88,0.94(每个3H,t,J=7.6Hz,Me),1.35,1.40(每个2H,qt,J=7.6Hz,CH2Me),1.66,1.74(每个2H,tt,J=7.6Hz,CH2Et),2.70,2.72(每个2H,t,J=7.6Hz,CH2Pr),3.88(3H,s,OMe),5.24(1H,s,H-3″),5.32(2H,s,N1-CH2),6.18(1H,s,5″=CH),7.18(2H,d,J=8.1Hz,ArH-3,5),7.28(1H,dd,J=7.6,1.6Hz,ArH-6′),7.31(2H,d,J=8.1Hz,ArH-2,6),7.36(1H,ddd,J=7.6,7.6,1.4Hz,ArH-5′),7.41(1H,ddd,J=7.7,7.6,1.6Hz,ArH-4′),8.23(1H,dd,J=7.7,1.4Hz,ArH-3′).
化合物14d的一种(E)-异构体的收率为7％，并且Rf=0.27(己烷/乙酸乙酯=2∶3)，其1H-NMR表明亚基上的氢的谱峰移向低磁场(0.4ppm)。通过对羟醛反应产物(化合物13)的两步脱水，可以得到其它的化合物14a至14c以及14e至14k的E/Z比例，如下所示化合物14a=94∶6，化合物14b=94∶6，化合物14c=100∶0，化合物14e=93∶7，化合物14f=98∶2，化合物14g=97∶3，化合物14h=94∶6，化合物14i=94∶6，化合物14j=89∶11，化合物14k=94∶6。
在氮气氛下，将化合物14d(1.24g,2.63mmol)溶解在无水DMPU(6ml)中，并用冰冷却该溶液，搅拌下加入正丙基硫化锂(n-PrSLi)(15ml,5.40mmol)的0.36M DMPU溶液。将反应液在室温下搅拌0.5小时，在用冰冷却的条件下加入水(100ml)，随后该液体用乙酸乙酯(50ml)洗涤。用10％盐酸将水相调至酸性(pH=2)，用乙酸乙酯(50ml×2)提取。该提取液用水(50ml×3)洗涤，硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得到化合物(Z)2d(0.92g,77％)，该化合物为白色固体。用乙酸乙酯重结晶，得到无色片状结晶，其熔点为168至169℃。化合物2d的物理性质数值如下所示。IR(KBr):3411,1767,1601cm-1；(CHCl3):1752,1598cm-1,1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.70,0.90(每个3H,t,J=7.5Hz,Me),1.20,1.35(每个2H,qt,J=7.5Hz,CH2Me),1.47,1.67(每个2H,tt,J=7.5Hz,CH2Et),2.64,2.68(每个4H,m,CH2Pr),4.98(1H,s,H-3″),5.33(2H,s,N1-CH2),6.24(1H,s,5″=CH),7.25-7.47(7H,m,ArH-2,3,5,6,4′,5′,6′),8.33(1H,dd,J=7.7,1.1Hz,ArH-3′).元素分析C28H31N3O3；理论值C:73.50,H:6.83,N:9.18；实测值C:73.43,H:6.7 3,N:9.27
此外，当化合物(E)-14d按照上述方式进行O-脱甲基化时，它可以异构化为唯一的化合物(Z)2d。
其它1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑化合物2a、2b、2c、2e、2f、2g、2h、2i、2j和2k可以按照与上述相同的方式制得。它们的收率以及物理性质的数值如下所列。化合物2a:3,5-二丙基-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑收率40％(从化合物9)，熔点160至161℃，片状结晶(得自乙酸乙酯)，元素分析C26H27N3O3；理论值C:72.71,H:6.34,N:9.78，实测值C:72.65,H:6.21,N:9.521H-NMR(300MHz,CDCl3)数据三唑的3,5-取代基0.74,0.93(每个3H,t,J=7.5Hz),1.51,1.72(每个2H,qt,J=7.5Hz),2.64,2.65(每个2H,t,J=7.5Hz)联苯甲基5.34(2H,s),7.28-7.47(7H,m),8.33(1H,d,J=8.2Hz)季酮酸基4.96(1H,s),6.21(1H,s)化合物2b:3,5-二异丙基-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑收率20％(从化合物9)，熔点191至193℃，片状结晶(得自乙酸乙酯)，元素分析C26H27N3O3；理论值C:72.71,H:6.34,N:9.78，实测值C:72.63,H:6.27,N:9.731H-NMR(500MHz,CDCl3)数据三唑的3,5-取代基1.07,1.28(每个6H,d,J=6.9Hz),2.98,3.05(每个1H,qq,J=6.9Hz)联苯甲基5.37(2H,s),7.27(2H,d,J=8.2Hz),7.31-7.45(5H,m),8.32(1H,d,J=8.2Hz)季酮酸基4.89(1H,s),6.15(1H,s)化合物2c:5-丁基-3-环丙基-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑收率31％(从化合物9)，熔点168至170℃，片状结晶(得自乙酸乙酯)，元素分析C27H27N3O3；理论值C:73.45,H:6.61,N:9.52，实测值C:73.35,H:6.26,N:9.411H-NMR(300MHz,CDCl3)数据三唑的3,5-取代基0.71(3H,J=7.4Hz),0.95(2H,m),1.23(2H,qt,J=7.4Hz),1.46(2H,tt,J=7.4Hz),1.90-1.97(1H,m),2.63(2H,t,J=7.4Hz)联苯甲基5.29(2H,s),7.25-7.47(7H,m),8.32(1H,d,J=7.1Hz)季酮酸基5.03(1H,s),6.23(1H,s)化合物2e:5-丁基-3-苯基-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑收率22％(从化合物9)，熔点188至189℃，针状结晶(得自乙酸乙酯)，元素分析C30H27N3O3；理论值C:75.45,H:5.70,N:8.80，实测值C:75.18,H:5.78,N:8.961H-NMR(300MHz,CDCl3)数据三唑的3,5-取代基0.68(3H,t,J=7.4Hz),1.24(2H,qt,J=7.4Hz),1.49(2H,tt,J=7.4Hz),2.70(2H,t,J=7.4Hz),7.30-7.47(3H,m),7.91-7.95(2H,m)联苯甲基5.44(2H,s),7.30-7.47(7H,m),8.33(1H,d,J=8.2Hz)季酮酸基4.91(1H,s),6.27(1H,s)化合物2f:3-丁基-3-(2-苯乙基)-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑收率31％(从化合物9)，熔点184至185℃，沙状结晶(得自乙醇)，元素分析C32H31N3O3；理论值C:76.02,H:6.18,N:8.31，实测值C:75.88,H:6.06,N:8.331H-NMR(300MHz,CDCl3)数据三唑的3.5-取代基(P34-1)0.89(3H,t,J=7.5Hz),1.35(2H,qt,J=7.5Hz),1.66(2H,tt,J=7.5Hz),2.71(2H,t,J=7.5Hz),2.96-3.11(4H,m),7.12-7.44(5H,m)联苯甲基5.33(2H,s),7.12-7.44(7H,m),8.20(1H,dd,J=8.5,1.4Hz)季酮酸基5.14(1H,s),6.24(1H,s)化合物2g:5-丁基-3-(4-氟苯基)-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑收率21％(从化合物9)，熔点175至176℃，片状结晶(得自乙酸乙酯/己烷)，元素分析C30H26N3O3F；理论值C:72.71,H:5.29,N:8.48，实测值C:72.84,H:5.29,N:8.531H-NMR(300MHz,CDCl3)数据三唑的3,5-取代基0.70(3H,t,J=7.5Hz),1.22(2H,qt,J=7.5Hz),1.50(2H,tt,J=7.5Hz),2.71(2H,t,J=7.5Hz),7.08(2H,t,J=8.7Hz),7.92(2H,dd,J=8.7,5.6Hz)联苯甲基5.43(2H,s),7.47(7H,m),8.31(1H,dd,J=7.1,1.1Hz)季酮酸基4.92(1H,s),6.26(1H,s)化合物2h:5-丁基-3-(2-氟苯基)-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑收率23％(从化合物9)，熔点184至185℃，针状结晶(得自乙酸乙酯)，元素分析C30H26N3O3F；理论值C:72.71,H:5.29,N:8.48，实测值C:72.41,H:5.15,N:8.561H-NMR(300MHz,CDCl3)数据三唑的3,5-取代基0.70(3H,t,J=7.6Hz),1.23(2H,qt,J=7.6Hz),1.52(2H,tt,J=7.6Hz),2.73(2H,t,J=7.6Hz),7.13-7.46(3H,m),7.85(1H,td,J=7.4,1.5Hz)联苯甲基5.47(2H,s),7.13-7.46(7H,m),8.31(1H,dd,J=7.1,1.1Hz)季酮酸基4.88(1H,s),6.24(1H,s)化合物2j:3-丁基-3-(呋喃-2-基)-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑收率10％(从化合物9)，熔点172至173℃，沙状结晶(得自乙醇)，元素分析C28H25N3O4；理论值C:71.93,H:5.39,N:8.99，实测值C:71.79,H:5.36,N:9.031H-NMR(300MHz,CDCl3)数据三唑的3,5-取代基0.90(3H,t,J=7.6Hz),1.38(2H,qt,J=7.6Hz),1.71(2H,tt,J=7.6Hz),2.79(2H,t,J=7.6Hz),6.53(1H,dd,J=3.5,1.6Hz),6.94(1H,d,J=3.5Hz),7.53(1H,d,J=1.6Hz)联苯甲基5.45(2H,s),7.28-7.43(7H,m),8.20(1H,dd,J=7.7,1.7Hz)季酮酸基5.14(1H,s),6.23(1H,s),12.01(1H,s)化合物2k:5-丁基-3-(噻吩-2-基)-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-1H-1,2,4-三唑收率27％(从化合物9)，熔点179至180℃，沙状结晶(得自乙醇)，元素分析C28H25N3O3S；理论值C:69.54,H:5.21,N:8.69，实测值C:69.27,H:5.22,N:8.601H-NMR(300MHz,CDCl3)数据三唑的3,5-取代基0.90(3H,t,J=7.6Hz),1.39(2H,qt,J=7.6Hz),1.69(2H,qt,J=7.6Hz),2.77(2H,t,J=7.6Hz),7.10(1H,dd,J=5.2,3.6Hz),7.27-7.43(1H,m)7.66(1H,dd,J=3.6,1.1Hz)联苯甲基5.42(2H,s),7.27-7.43(7H,m),8.22(1H,dd,J=7.4,1.4Hz)季酮酸基5.14(1H,s),6.24(1H,s),11.90(1H,s)(参照例4)合成中间体化合物17:3,5-二丁基-1-(2’-氰基联苯-4-基)甲基-4H-1,2,4-三唑在氮气氛下，将化合物4d的氢氯化物(2.99g,18.1mmol)溶解在无水乙醇(30ml)中。在搅拌和冷却在-10℃的条件下，将化合物3d(2.16g,18.6mmol)的无水乙醇(70ml)溶液在15分钟内滴加到上述溶液中，随后将温度升高至0℃。将该溶液封闭并在5℃下储存3天。滤出沉淀并在减压下浓缩。残余物进行柱色谱(硅胶，80g，乙酸乙酯)，得到化合物15(2.90g,70％)，该化合物是白色固体。Rf=0.21(乙酸乙酯)在氮气氛下，将化合物15(2.01g,8.81mmol)溶解在无水乙醇(20ml)中，向该溶液中加入化合物16(1.41g,6.78mmol)，随后在45至50℃下加热2小时并且再在70℃下加热21小时。减压浓缩该反应液，残余物进行柱色谱(硅胶，80g，乙酸乙酯/甲醇=10∶1)，得到化合物17(2.20g,87％)，该化合物为无色且油性。Rf=0.23(乙酸乙酯/甲醇=10∶1)IR(纯):2224cm-1,1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.89(6H,t,J=7.6Hz,Me),1.38(4H,qt,J=7.6Hz,CH2Me),1.70(4H,tt,J=7.6Hz,CH2Et),2.65(4H,t,J=7.6Hz,CH2Pr),5.11(2H,s,N1-CH2),7.00(2H,d,J=8.3Hz,ArH-3,5),7.47(1H,td,J=7.6,1.2Hz,ArH-4′),7.48(1H,dd,J=7.6,1.2Hz,ArH-6′),7.55(2H,d,J=8.3Hz,ArH-2,6),7.66(1H,td,J=7.6,1.5Hz,ArH-5′),7.70(1H,dd,J=7.6,1.5Hz,ArH-3′)
元素分析C24H28N4；理论值C:77.38,H:7.58,N:15.04；实测值C:77.44,H:7.87,N:15.28(实施例3)合成本发明化合物19a:3,5-二丁基-1-[2’-[(2,4-二氧代吡咯烷-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑在氮气氛下，将化合物17(480mg,1.29mmol)溶解在无水二氯甲烷中，随后，在搅拌和冷却在-80℃的条件下，向该混合物中滴加二异丁基氢化铝(iso-Bu2AlH)(3.46ml,3.22mmol)的0.98M己烷溶液，并且于1小时后，将反应液倾入醋酸(2.5ml)和冰(3.4g)的混合物中，再加入1N盐酸(4.2ml)。将该混合物搅拌4小时后，分离有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(40ml×2)和饱和盐水(40ml×2)洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物进行柱色谱(硅胶，16g，乙酸乙酯/甲醇=10∶1)，得到化合物18，该化合物无色且油性。化合物18的物理性质数值如下所示。Rf=0.39(乙酸乙酯/甲醇=10∶1),IR(纯):1693cm-1,1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.87(6H,J=7.6Hz,Me),1.37(4H,qt,J=7.6Hz,CH2Me),1.70(4H,tt,J=7.6Hz,CH2Et),2.65(4H,t,J=7.6Hz,CH2Pr),5.12(2H,s,N1-CH2),7.05(2H,d,J=7.9Hz,ArH-3,5),7.36(2H,d,J=7.9Hz,ArH-2,6),7.39(1H,dd,J=7.5,0.5Hz,ArH-6′),7.51(1H,td,J=7.5,0.5Hz,ArH-4′),7.64(1H,t,J=7.5Hz,ArH-5′),8.01(1H,d,J=7.5Hz,ArH-3′),9.93(1H,s,CHO)用HBr对从化合物18(570mg,1.54mmol)与化合物10(440mg,3.85mmol)反应得到的羟醛反应产物进行O-脱甲基化，而化合物1d正是在这种脱甲基化反应中从化合物9d制得。通过在乙酸乙酯/异丙醚中重结晶，得到淡黄色针状结晶的化合物19a，其收率为33％，熔点185至186℃,Rf=0.15(乙酸乙酯/甲醇=10∶1),
IR(KBr):3206,1682cm-1；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:0.87(6H,t,J=7.6Hz,Me),1.39(4H,qt,J=7.6Hz,CH2Me),1.71(4H,tt,J=7.6Hz,CH2Et),2.65(4H,t,J=7.6Hz,CH2Pr),3.13(2H,s,CH2-3″),5.10(2H,s,N1-CH2),6.39(1H,s,5″=CH),6.99(2H,d,J=8.3Hz,ArH-3,5),7.30(2H,d,J=8.3Hz,ArH-2,6),7.40-7.48(4H,m,ArH-3′,4′,5′,6′),8.09(1H,s,NH),元素分析C28H32N4O2；理论值C:73.66,H:7.06,N:12.27；实测值C:73.79,H:6.98,N:12.23(实施例4)合成本发明化合物19b:3,5-二丁基-1-[2’-[(4-羟基-2(5H)-呋喃酮-5(Z)-亚基)甲基]联苯-4-基]甲基-4H-1,2,4-三唑利用上述从化合物9d制备化合物2d的反应，使化合物18与化合物12进行反应以制得化合物19b，其收率为20％。通过在乙酸乙酯/二氯甲烷中重结晶，得到其针状结晶，熔点166至168℃,IR(KBr):1760cm-1；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.83(6H,t,J=7.5Hz,Me),1.34(4H,qt,J=7.5Hz,CH2Me),1.65(4H,tt,J=7.5Hz,CH2Et),2.69(4H,t,J=7.5Hz,CH2Pr),5.13(2H,s,N1-CH2),5.29(1H,s,H-3″),6.17(1H,s,5″=CH),7.08(2H,d,J=8.2Hz,ArH-3,5),7.30(1H,dd,J=7.5,1.4Hz,ArH-6′),7.36(1H,td,J=7.5,1.4Hz,ArH-4′),7.41(2H,d,J=8.2Hz,ArH-2,6),7.43(1H,td,J=7.5,1.5Hz,ArH-5′),8.32(1H,dd,J=7.5,1.5Hz,ArH-3′)， 元素分析C28H31N3O3；理论值C:73.50,H:6.83,N:9.18；实测值C:73.54,H:6.76,N:9.98(药物试验例)试验例1对血管紧张素Ⅱ和血管紧张素Ⅱ受体的结合抑制作用改进Cox等人(生化药理学33,4057-4064(1984))所述的方法以进行血管紧张素Ⅱ受体的结合抑制试验。将本发明化合物(10-5M至10-9M)和3H标记的血管紧张素Ⅱ(10-9M)加入到由兔的肾上腺制得的部分血管紧张素Ⅱ受体膜(0.57mg/ml)中，并且在30℃下20分钟内使其于20mM Tris HCl缓冲液(pH:7.0)中反应，终体积为540μl，所述TrisHCl缓冲液中含有120mM氯化钠、5mM EDTA、0.1mM PMSF和0.2％BSA。随后，使反应液快速通过一个滤器(Whatman GF/B)，再用4ml冰冷却的缓冲液将该滤器洗涤3次。用液体闪烁计数器测定滤器上所捕获的、与受体相结合的3H标记血管紧张素Ⅱ的放射活性。评估本发明化合物对血管紧张素Ⅱ受体的结合抑制活性，这是基于置换总量50％特异性结合的3H标记血管紧张素Ⅱ时所需的浓度(IC 50)。结果如表1所示。试验例2用豚鼠主动脉片对血管紧张素Ⅱ诱发的血管狭窄的抑制作用在雄性Hartly豚鼠(350至400g)的头部挫出伤口并自颈总动脉放出血液至其死亡。豚鼠死亡后立刻取出胸主动脉。从该主动脉上切取宽2至3mm、长20至25mm的螺旋状样品，并悬浮在位于Magnus管内的4.5ml Krebs-Henseleit(K-H)液(120mM NaCl、4.7mM KCl、4.7mM MgSO4、1.2mM KH2PO4、2.5mM CaCl2、25mMNaHCO3和10mM葡萄糖)中。将Magnus管内的K-H液保持在37℃，同时将由95％O2和5％CO2组成的混合气连续泵入溶液内。首先，在样品上施加1g的初始张力，随后坚持该张力约30分钟，并在溶液内加入45μl的4M KCl溶液以引起收缩。当收缩达到稳定后进行洗涤以替代K-H液。进而，在样品静置30分钟后，加入45μl DMSO作为溶剂以使样品孵育15分钟，并且加入45μl血管紧张素Ⅱ溶液(3×10-8M)以诱发收缩。重复该操作过程3次，以100％的收缩作用作为平均值。进而通过洗涤来稳定样品。此后，对用溶剂DMSO配制成不同浓度(3×10-5至10-7M)的各试验化合物溶液的45μl样品进行与上述相同的操作，以便观察它们对于血管紧张素Ⅱ收缩血管的抑制作用。收缩反应通过等刻度压力传感器(TB-651T，日本光电子学)记录在记录仪(RTA-1100,JP光电子学)上。用IC 50评估试验化合物的血管紧张素Ⅱ抑制作用。结果列于表1中。用大鼠测定化合物对血管紧张素Ⅱ引起的血压增加的抑制作用选用雄性SD大鼠(年龄11周；310至330g)，并在仲丁硫巴比妥的麻醉下将内置插管安放在股动脉和腔静脉内。将动脉内插管与压力传感器连接以通过载波放大器(AP-601G日本光电子学)并利用多种波动描记器系统(RM-6000日本光电子学)记录血压。在对试验化合物进行测定前，用规则脉插管给予100ng/kg当量的血管紧张素Ⅱ(50μl取自大鼠的血清溶液)，以检测血压的升高反应。30分钟后，用规则脉插管给予1mg/kg当量的试验化合物(50μl取自大鼠的血清溶液)，并且在随后的5分钟和60分钟时同样给予血管紧张素Ⅱ，从而测出相应的血压升高反应。以单独加入血管紧张素Ⅱ时产生的血压升高反应作为100％的参比值，用于测定试验化合物的血压升高抑制率。结果如表1所示。试验例4利用雄性ICR小鼠的毒性试验用表1中化合物1d和2d的悬浮液进行一次性毒理学试验(Onetime’s toxicity test)，所述悬浮液含有0.1％羧甲基纤维素，其中，随后将所述化合物以250mg/kg、500mg/kg和1,000mg/kg口服给予五周龄雄性ICR小鼠(体重24至32g，每组5只)，其中给药后21天内观察试验小鼠。其结果是，在各给药组中，接受任何一种试验化合物给药的小鼠都未死亡。此外，所有小鼠都表现出生理性的体重变化，在观察阶段结束后解剖动物，小鼠未出现异常。(制剂例)胶囊将100mg粉化活性组分、150mg乳糖、50mg微晶纤维素和10mg硬脂酸镁混合在一起，将混合物制粒，封装在标准明胶胶囊内，制得各活性组分的胶囊。片剂将100mg粉化活性组分、100mg乳糖、50mg淀粉粉末、140mg微晶纤维素和10mg硬脂酸镁混合在一起，将混合物制粒，采用常规方法制备各活性组分的片剂。注射剂将1.0重量％粉化活性组分、10体积％丙二醇和适量的非肠道用组分溶解在注射用蒸馏水中，并且将溶液封装在安瓿内，从而制得各活性组分的注射剂。整个制备过程在无菌条件下进行。表1
a)NT=没有进行测试，+++≥70％,70％＞++≥30％,30％＞+≥10％,10％＞-
本发明化合物毒性低但安全性高。基于对血管紧张素Ⅱ的拮抗作用，它们可以抑制血管紧张素Ⅱ引起的血管狭窄和血压升高，由此降低动物，尤其是哺乳动物，例如人、狗、猴、兔和鼠的血压。所以，这些化合物可以作为有效治疗剂用于高血压和其它由血管紧张素Ⅱ诱发的疾病；特别是用于高血压，例如特发性高血压、肾性高血压或肾血管性高血压；以及循环系统的疾病，包括心力衰竭。
权利要求
1．一种如式(Ⅰ)所示的化合物或其盐
(Ⅰ)其中X为下式(Ⅱ)或(Ⅲ)所示基团
(Ⅱ)
(Ⅲ)Y是式(Ⅳ)或(Ⅴ)所示基团
R1和R2独立地表示氢原子、含有1至6个碳原子的烷基、含有1至6个碳原子的卤代烷基、含有3至6个碳原子的环烷基、芳基、卤代芳基、芳烷基或含有至少一个选自氧原子、硫原子和氮原子的环原子的杂环基团。
2．根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中在所述式(Ⅰ)中，X是式(Ⅱ)所示基团
(Ⅱ)并且Y是式(Ⅳ)所示基团
(Ⅳ)
3．根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中在所述式(Ⅰ)中，X是式(Ⅱ)所示基团
(Ⅱ)并且Y是式(Ⅴ)所示基团
(Ⅴ)
4．根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中在所述式(Ⅰ)中，X是式(Ⅲ)所示基团
(Ⅲ)并且Y是式(Ⅳ)所示基团
(Ⅳ)
5．根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中在所述式(Ⅰ)中，X是式(Ⅲ)所示基团
(Ⅲ)并且Y是式(Ⅴ)所示基团
(Ⅴ)
6．一种药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的血管紧张素Ⅱ受体拮抗性化合物以及可药用载体和/或稀释剂，其中所述血管紧张素Ⅱ受体拮抗性化合物选自权利要求1中式(Ⅰ)所示化合物或其可药用盐。
7．一种用于治疗循环性疾病的治疗剂，该治疗剂含有作为活性成分的权利要求1中式(Ⅰ)所示化合物或其可药用盐作为活性组分。
8．根据权利要求7所述的治疗剂，其中所述循环性疾病为高血压。
9．根据权利要求7所述的治疗剂，其中所述循环性疾病为心力衰竭。
全文摘要
本发明涉及新的在2’－位带有(2,4－二氧代吡咯烷－5－亚基)甲基或(2,4－二氧代四氢呋喃－5－亚基)甲基作为取代基的1－(联苯－4－基)甲基－1H－1,2,4－三唑类和1－(联苯－4－基)甲基－4H－1,2,4－三唑类化合物及其盐,含有这些化合物作为活性成分的药物。这些化合物毒性低而安全性高,并可用于作为血管紧张素Ⅱ拮抗剂。
文档编号A61P9/12GK1234032SQ9719893
公开日1999年11月3日 申请日期1997年9月17日 优先权日1996年9月18日
发明者吉井英一, 森政雄 申请人:立德化学株式会社