取代的三环化合物的制作方法

专利名称：取代的三环化合物的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及新的取代的三环有机化合物，该化合物可用于抑制脓毒性休克等疾病中sPLA2介导的脂肪酸的释放。
背景技术：
在“类风湿性关节炎滑液中所含的磷脂酶A2的克隆和重组物表达”，Seilhamer,Jeffrey J.；Pruzanski,Waldemar；Vadas Peter；Plant,Shelley；Miller,Judy A.；Kloss,Jean；和Johnson,Lorin K.；生物化学杂志(The Journal of Biological Chemistry),264卷，No.10,4月5日出版，5335-5338页，1989；和“人非胰性磷脂酶A2的结构和性质”，Kramer,Ruth M.；Hession,Catherine；Johansen,Berit；Hayes,Gretchen；McGray,Paula；Chow,E.Pingchang；Tizard,Richard；和Pepinsky,R.Blake；生物化学杂志，264卷，No.10,4月5日出版，5768-5775页，1989两篇文章中对于非胰腺分泌的人磷脂酶A2(以下称为“sPLA2”)的结构和生理性质进行了详细描述，以上两篇文献所公开的内容引入本文作为参考。
据信sPLA2是水解膜磷脂的花生四烯酸级联反应中的限速酶。因此，开发可以抑制sPLA2介导的脂肪酸(例如花生四烯酸)释放的化合物是非常重要的。所述化合物将可以用于全面治疗由sPLA2过度产生所诱导和/或维持的病症如脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、创伤引起的休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎等。
需要开发用于治疗由sPLA2介导的疾病的新化合物和治疗方法。
Alexander等，美国专利3,939,177和3,979,391公开了用作抗菌剂的1,2,3,4-四氢咔唑类化合物。
发明概述本发明提供如下通式(Ⅲ)所示的三环化合物或其可药用盐、消旋体、溶剂化物、互变异构体、光学异构体或其前药衍生物

(Ⅲ)其中A是苯基或吡啶基，其中的氮位于5-,6-,7-或8-位；B或D之一是氮，另一个是碳；Z是环己烯基；苯基；吡啶基，其中的氮位于1-,2-，或3-位；或是含有一个选自位于1-,2-或3-位的硫或氧和位于1-,2-,3-或4-位的氮的杂原子的6元杂环；----是双键或单键；R20选自基团(a),(b)和(c)，其中(a)是-(C5-C20)烷基、-(C5-C20)链烯基、-(C5-C20)链炔基、碳环基团或杂环基团，或者(b)是被一个或多个彼此独立地选自无干扰(non-interfering)的取代基取代的(a)中的基团之一；或者(c)是基团-(L)-R80；其中-(L)-是由1-12个选自碳、氢、氧、氮和硫的原子形成的二价连接基团；其中，-(L)-中原子的组合选自(ⅰ)仅有碳和氢，(ⅱ)仅有一个硫，(ⅲ)仅有一个氧，(ⅳ)仅有一个或两个氮和氢，(ⅴ)仅有碳、氢、和一个硫，和(ⅵ)仅有碳、氢、和氧；其中的R80是选自(a)或(b)的基团；R21是无干扰的取代基；R1’是-NHNH2或-NH2；R2’选自基团-OH,-O(CH2)tR5，其中R5是CN或苯基，或-(La)-(酸基)；其中-(La)-是酸连接基团长度为1-7的酸连接基团，t是1-5；R3’选自无干扰的取代基、碳环基团、被无干扰的取代基取代的碳环基团、杂环基团、被无干扰的取代基取代的杂环基团；条件是当R3’是H、R20是苄基并且m是1或2时，R2’不能是-O(CH2)mCH；以及当D是氮时，Z的杂原子选自位于1-,2-或3-位的氧和位于1-,2-,3-或4-位的氮。
这些取代的三环化合物可有效地抑制人sPLA2介导的脂肪酸的释放。
本发明还涉及含有式Ⅲ化合物以及一种或多种可药用稀释剂、载体和赋形剂的药物制剂。
本发明还涉及抑制sPLA2的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式Ⅲ化合物。
另一方面，本发明提供在需要治疗的哺乳动物中选择性抑制sPLA2的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式Ⅲ化合物。
本发明还提供缓解如下病症的病理学影响的方法脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、创伤引起的休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、胆囊纤维化、中风、急性支气管炎、慢性支气管炎、急性细支气管炎、慢性细支气管炎、骨关节炎、痛风、脊椎关节病、强硬性脊椎炎、Reiter’s综合征、牛皮癣性关节病、enterapathric脊椎炎、少年关节病或少年强硬性脊椎炎、活动性关节病、感染或感染后的关节炎、淋球菌性关节炎、结核性关节炎、病毒性关节炎、真菌性关节炎、梅毒性关节炎、莱姆病、与“脉管炎综合征”有关的关节炎、多动脉炎nodosa、过敏性结节性脉管炎、Luegenec’s肉芽肿病、风湿性多肌痛、关节池动脉炎、钙结晶沉积性关节病、假性痛风、非关节性风湿病、滑囊炎、腱鞘炎、上踝炎(网球肘)、腕管综合征、反复性使用损伤(打字)、各种形式的关节炎、神经病性关节疾病(charco和关节)、关节积血、Henoch-Schonlein紫癜、肥大性骨关节病、多中心网状组织细胞瘤病、与某些疾病有关的关节炎、surcoilosis、血色素沉着、镰刀细胞症和其它血红蛋白疾病、高脂蛋白血症、低丙种球蛋白血症、甲状旁腺机能亢进、肢端肥大症、家族性地中海热病、Behat’s病、系统性红斑狼疮、或多软骨病和相关疾病，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式Ⅲ化合物，所述治疗有效量足以抑制sPLA2介导的脂肪酸释放，从而抑制或预防花生四烯酸级联反应及其有害的副产物。
此外，本发明还提供制备下式化合物的方法

其中R1是-NHNH2或-NH2；R2是-OH或-O(CH2)mR5，其中R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、

(R6R7)、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基，其中，R6和R7彼此独立地是-OH或-O(C1-C4烷基)并且m是1-3；R3是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中R8是H、-NR9R10、

NH2、-CN或苯基，其中R9和R10彼此独立地是-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基并且n是1-8；R4是H、-(C5-C14)烷基、-(C3-C14)环烷基、苯基或被1或2个选自-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-苯基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷硫基、卤素或苯基的取代基取代的苯基；Z是苯基，该方法包括，将下式化合物脱氢

其中R1是-NHNH2或-NH2；R2是-OH或-O(CH2)mR5，其中R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、

(R6R7)、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基，其中，R6和R7彼此独立地是-OH或-O(C1-C4烷基)并且m是1-3；
R3是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中R8是H、-NR9R10、

NH2、-CN或苯基，其中R9和R10彼此独立地是-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基并且n是1-8；R4是H、-(C5-C14)烷基、-(C3-C14)环烷基、苯基或被1或2个选自-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-苯基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷硫基、卤素或苯基的取代基取代的苯基；Z是环己烯基。
从以下说明书和所附的权利要求中可以清楚的了解本发明的其它目的、特点和优点。
发明详述定义若无相反定义，本文中，所用术语“烷基”本身或作为其它取代基的一部分，是指直链或支链的单价烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、庚基、己基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、十四基等。术语“烷基”包括(C1-C2)烷基，-(C1-C4)烷基，-(C1-C6)烷基，-(C5-C14)烷基和-(C1-C10)烷基。
本文所用的术语“链烯基”是指含有至少一个双键的不饱和直链或支链基团。所述基团的例子包括乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基以及直链或支链的二烯和三烯。
术语“链炔基”指乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基以及二和三炔。
术语“卤素”指氯、氟、溴或碘。
本文所用的术语“-(C1-C4)烷氧基”是指通过氧原子连接在分子其它部分基团，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。
术语“苯基(C1-C4)烷基”是指连接在苯环上的、与分子其它部分连接的含1-4个碳原子的直链或支链烷基。典型的苯基烷基包括苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基异丙基和苯基丁基。
术语“-(C1-C4)烷硫基”是指通过硫原子与分子其它部分连接的含1-4个碳原子的直链或支链烷基。典型的“-(C1-C4)烷硫基”包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
术语“-(C3-C14)环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基、环十二基、环十三基、环十四基等。术语“-(C3-C14)环烷基”包括-(C3-C7)环烷基。
术语“杂环基团”是指从单环或多环、饱和或不饱和的、取代或未取代的杂环母核衍生的基团，所述杂环母核含有5-14个环原子并且含有1-3个选自氮、氧或硫的杂原子。典型的杂环基团是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯基咪唑基、三唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、咔唑基、norharmanyl、氮杂吲哚基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、硫茚基、二苯并噻吩基、吲唑基、咪唑比(1.2-A)吡啶基、苯并三唑基、氨茴基、1,2-苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、吡啶基、联吡啶基、苯基吡啶基、苄基吡啶基、嘧啶基、苯基嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基和喹喔啉基。
术语“碳环基团”是指从饱和或不饱和的、取代或未取代的5-14元有机母核衍生的基团，所述有机母核的成环原子(不包括氢)仅仅是碳原子。典型的碳环基团是环烷基、环烯基、苯基、萘基、降冰片烷基、二环庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基、均二苯乙烯基、三联苯基、二苯基乙烯基、苯基环己烯基、苊基、蒽基、联苯基、联苄基和式(bb)所示的相关的联苄基同系物

其中n是1-8的整数。
术语“无干扰的取代基”是指适于在三环母核(如式Ⅲ所示)的1、2、3、7和/或8位取代的基团和适于在如上所定义的杂环基团和碳环基团上取代的基团。无干扰的取代基的例子是氢、-(C1-C12)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链炔基、-(C7-C12)芳烷基、-(C7-C12)烷芳基、-(C3-C8)环烷基、-(C3-C8)环烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、-(C1-C6)烷氧基、-(C2-C6)链烯基氧基、-(C2-C6)链炔基氧基、-(C1-C12)烷氧基烷基、-(C1-C12)烷氧基烷氧基、-(C1-C12)烷基羰基、-(C1-C12)烷基羰基氨基、-(C1-C12)烷氧基氨基、-(C1-C12)烷氧基氨基羰基、-(C1-C12)烷基氨基、-(C1-C6)烷硫基、-(C1-C12)烷硫基羰基、-(C1-C6)烷基亚磺酰基、-(C1-C6)烷基磺酰基、-(C1-C6)卤代烷氧基、-(C1-C6)卤代烷基磺酰基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)羟基烷基、-(CH2)nCN、-(CH2)nNR9R10、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)nO(C1-C6烷基)、苄氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、卤素、氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、-(CH2)nCO2H、氰基、氰基胍基、胍基、酰肼、肼基、羟基、羟基氨基、硝基、膦酰基、-SO3H、硫缩醛、硫代羰基、和(C1-C6)烷基羰基；其中n是1-8,R9和R10彼此独立地是-(C1-C4)烷基或苯基(C1-C4)烷基。优选的无干扰的取代基包括氢、卤素、-(C1-C3)烷基、-(C3-C4)环烷基、-(C3-C4)环烯基、-O(C1-C2)烷基或-S(C1-C2)烷基。
术语“酸基”是指当通过适宜的连接原子(以下称为“酸连接基团”)与三环母核连接时，起可以形成氢键的质子供体作用的有机基团。酸基团的例子是-CO2H,-5-四唑基，-SO3H,

其中n是1-8,R89是金属或-(C1-C10)烷基，R99是氢或-(C1-C10)烷基。
术语“酸连接基团”是指用符号-(La)-表示的二价连接基团，该基团的作用是将三环母核的5或6位以如下方式与酸基团连接(三环母核)-(La)-酸基团。
术语“酸连接基团长度”是指将三环母核的5或6位与酸基团连接的连接基团-(La)-的最短链中的原子(不包括氢)数。-(La)-中所存在的碳环计算为大约等于碳环计算直径的原子数。因此，在计算-(La)-的长度时，酸连接基团中的苯或环己烷环计为2个原子。酸连接基团的例子是

其中t是1-5,Q选自-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-,R84和R85彼此独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、芳基、-(C1-C10)烷芳基、-(C1-C10)芳烷基、羧基、烷氧羰基和卤素，当t是一(1)时，基团(a)、(b)、(c)和(d)的酸连接基长度分别为3、3、2和2。
本发明的另一方面涉及上述三环化合物的盐。当本发明的化合物带有酸官能团时，可形成各种盐，这些盐比其母体化合物的水溶性更大并且生理耐受性更好。代表性的可药用盐包括但不限于碱金属盐和碱土金属，例如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等。盐通常通过将酸在溶液中用碱处理或将酸与离子交换树脂接触而从游离酸制得。
可药用盐包括本发明化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐，例如铵盐、季铵盐、以及从可与本发明化合物成盐的具有足够碱性的含氮碱衍生的胺阳离子(参见，例如S.M.Serge等，“药物的盐”药学杂志(J.Phar.Sci.),66:1-19(1977))。
本发明的化合物可具有手性中心并以光学活性的形式存在。本发明包括R-和S-异构体以及外消旋混合物。具体的立体异构体可以通过已知方法用立体特异性反应从已拆分过的含有不对称中心的原料制备，或通过用已知方法拆分立体异构体的混合物制得。
前药是带有化学或代谢可裂解基团的本发明化合物的衍生物，该衍生物可通过水解或在生理条件下转变成在体内具有药物活性的本发明化合物。本发明化合物衍生物的酸和碱衍生物形式均有活性，但酸衍生物形式通常在溶解度、组织相容性或在哺乳动物内延迟释放方面较为优越(参见Bundgard,H.，前药的设计，7-9页，21-24页，Elsevier,Amsterdam 1985)。前药包括酸衍生物，例如，通过将母体的酸化合物与适宜的醇反应制得的酯、或通过将母体的酸化合物与适宜的胺反应制得的酰胺。优选的前药是从本发明化合物上的酸基团衍生的简单的脂肪族酯(例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、仲丁酯、叔丁酯)或芳香族酯。在某些情况下，需要制备双酯类型的前药如(酰氧基)烷基酯((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。优选的酯包括吗啉代乙氧基酯和二乙氨基羰基甲氧基酯。
本发明的优选化合物优选的式(Ⅲ)化合物的亚组
另一种类型的优选式(Ⅲ)化合物是其中R21选自氢、卤素、-(C1-C3)烷基、-(C3-C4)环烷基、-(C3-C4)环烯基、-O(C1-C2)烷基和-S(C1-C2)烷基的化合物。
另一种类型的优选式(Ⅲ)化合物是其中对于R2,-(L)-是1-2个碳原子的烷基链的化合物。
另一种类型的优选式(Ⅲ)化合物是其中对于R20，基团R80是选自环烷基、环烯基、苯基、萘基、降冰片烷基、二环庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基、均二苯乙烯基、三联苯基、二苯基乙烯基、苯基环己烯基、苊基、蒽基、联苯基、联苄基和式(bb)所示的相关的联苄基同系物的化合物

其中n是1-8的数。特别优选其中R20是选自如下基团的化合物

其中R11是彼此独立地选自卤素、-(C1-C10)烷基、-(C1-C10)烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和-(C1-C10)卤代烷基的基团，w是0-5的数。
另一种类型的优选式(Ⅲ)化合物是，其中R2’是带有酸连接基长度为2或3的酸连接基的取代基。首选的化合物是其中的酸连接基是选自如下基团的化合物-CO2H，-5-四唑基，-SO3H,

其中n是1-8,R89是金属或-(C1-C10)烷基，R99是氢或-(C1-C10)烷基。特别优选的化合物是其中R2’的酸连接基是选自——CO2H,——SO3H,——P(O)(OH)2，的化合物，或其盐和前药(例如酯)衍生物。
另一种类型的优选式(Ⅲ)化合物是，其中R2’是带有酸连接基长度为2或3的酸连接基的取代基，并且R2’的酸连接基团-(La)-是选自下式所代表的基团

其中Q选自-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-,R84和R85彼此独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、芳基、-(C1-C10)烷芳基、-芳基(C1-C10)烷基、羧基、烷氧羰基和卤素。首选的化合物是其中R2’的酸连接基-(La)-是选自如下基团的化合物


另一种类型的优选式(Ⅲ)化合物是其中R2’是带有酸连接基长度为3-8的酸连接基的取代基，并且R2’的酸连接基团-(La)-是选自如下基团的化合物

其中r是2-7的数，s是0或1,Q选自基团-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，并且R84和R85彼此独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、芳基、-(C1-C10)烷芳基、-芳基(C1-C10)烷基、羧基、烷氧羰基和卤素。
首选的化合物是其中R2’的酸连接基-(La)-是选自如下基团的化合物

其中R84和R85彼此独立地选自氢、-(C1-C10)烷基、芳基、-(C1-C10)烷芳基、-芳基(C1-C10)烷基、羧基、烷氧羰基和卤素。
另一种类型的优选式(Ⅲ)化合物是，其中R3’是选自氢和无干扰的取代基的化合物，所述无干扰的取代基选自氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)链炔基、-(C7-C12)芳烷基、-(C7-C12)烷芳基、-(C3-C8)环烷基、-(C3-C8)环烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、-(C1-C6)烷氧基、-(C2-C6)链烯基氧基、-(C2-C6)链炔基氧基、-(C1-C12)烷氧基烷基、-(C1-C12)烷氧基烷氧基、-(C1-C12)烷基羰基、-(C1-C12)烷基羰基氨基、-(C1-C12)烷氧基氨基、-(C1-C12)烷氧基氨基羰基、-(C1-C12)烷基氨基、-(C1-C6)烷硫基、-(C1-C12)烷硫基羰基、-(C1-C6)烷基亚磺酰基、-(C1-C6)烷基磺酰基、-(C1-C6)卤代烷氧基、-(C1-C6)卤代烷基磺酰基、-(C1-C6)卤代烷基、-(C1-C6)羟基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)nO(C1-C6烷基)、苄氧基、卤素、苯硫基、-(CH2)nCN、-(CH2)nNR9R10，其中R9和R10彼此独立地是-(C1-C4)烷基或苯基(C1-C4)烷基；-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、-(CH2)nCO2H、氰基、氰基胍基、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羟基、羟基氨基、硝基、膦酰基、-SO3H、硫缩醛、硫代羰基和(C1-C6)烷基羰基；其中n是1-8。
优选的本发明化合物是具有通式(Ⅱ)的化合物

(Ⅱ)其中R1是-NHNH2或-NH2；R2是-OH或-O(CH2)mR5，其中R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、

(R6R7)、-NHSO2(C1-C6)烷基、-CONHSO2(C1-C6)烷基、-CN、四唑基、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基，其中，R6和R7彼此独立地是-OH或-O(C1-C4烷基)并且m是1-3；
R3是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中R8是H、-NR9R10、

NH2、-CN或苯基，其中R9和R10彼此独立地是-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基并且n是1-8；R4是H、-(C5-C14)烷基、-(C3-C14)环烷基、苯基或被1或2个选自-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-苯基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷硫基、卤素或苯基的取代基取代的苯基；Z是环己烯基；苯基；吡啶基，其中的氮位于1-,2-，或3-位；或是含有一个选自位于1-,2-或3-位的硫或氧和位于1-,2-,3-或4-位的氮的杂原子的6元杂环，或者其中杂环上的一个碳选择性地被=O取代；A是苯基或吡啶基，其中的氮位于5-,6-,7-或8-位；或其可药用盐、消旋体、溶剂化物、互变异构体、光学异构体或其前药衍生物；条件是当R3’是H、R4是苯基、m是1或2并且R2取代在6位时，R5不能是氢；并且当R1是NHNH2时，R8不能是

NH2。
另一组优选的化合物是式(Ⅰ)化合物，

(Ⅰ)其中R1是-NHNH2或-NH2；R2是-OH或-O(CH2)mR5，其中R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、

(R6R7)、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基，其中，R6和R7彼此独立地是-OH或-O(C1-C4烷基)并且m是1-3；R3是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中
R8是H、-NR9R10、

NH2、-CN或苯基，其中R9和R10彼此独立地是-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基并且n是1-8；R4是H、-(C5-C14)烷基、-(C3-C14)环烷基、苯基或被1或2个选自-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-苯基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷硫基、卤素或苯基的取代基取代的苯基；Z是环己烯基或苯基；或其可药用盐、消旋体、溶剂化物、互变异构体、光学异构体或其前药衍生物；条件是当R3是H、R4是苯基、m是1或2并且R2取代在6位时，R5不能是氢；并且当R1是NHNH2时，R8不能是

NH2。
式Ⅰ和式Ⅱ化合物的优选的取代基包括(a)R1是-NH2、-NHNH2；(b)R1是-NH2；(c)R2是-O(CH2)mR5，其中R5是-H,-CO2H或

(R6R7)，其中R6和R7是-OH；(d)R2是-OH；(e)R2是-O(CH2)mR5，其中R5是-H、-CO2(C1-C4烷基)、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基；(f)R2是-O(CH2)nR5，其中R5是

(R6R7)并且R6和R7是-O(C1-C4烷基)，或者R6和R7之一是-O(C1-C4烷基)，另一个是-OH；(g)R3是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中n=2，并且R8是H或苯基；(h)R3是H或-O(C1-C4烷基)；(i)R3是-(CH2)nR8，其中R8是-NR9R10、

NH2或-CN，其中R9和R10是-(C1-C4)烷基；(j)R4是苯基；(k)R4是在苯环的2-和6-位被-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或苯基取代的苯基；(l)R4是在苯环的2-或6-位被-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或苯基取代的苯基；(m)R4是在苯环的3-或5-位被-(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素或苯基取代的苯基；(n)R4是-(C6-C14)烷基或-(C6-C14)环烷基；(o)Z是环己烯基；(p)R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、

(R6R7)、-NHSO2(C1-C6)烷基、-CONHSO2(C1-C6)烷基、CN、四唑基、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基，其中，R6和R7彼此独立地是-OH或-O(C1-C4烷基)并且m是1-3；(q)R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、

(R6R7)、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基，其中，R6和R7彼此独立地是-OH或-O(C1-C4烷基)并且m是1-3；(r)Z是环己烯基；苯基；吡啶基，其中的氮位于1-,2-,或3-位；或是含有一个选自位于1-,2-或3-位的硫或氧和位于1-,2-,3-或4-位的氮的杂原子的6元杂环，其中，杂环上的一个碳选择性地被

取代；(s)Z是环己烯基或苯基；或其可药用盐、消旋体或光学异构体；条件是当R3是H、R4是苯基、m是1或2并且R2取代在6位时，R5不能是氢；并且当R1是NHNH2时，R8不能是

NH2。
(t)A是苯基；(u)A是吡啶基，其中氮是在5-,6-,7-或8-位。
可用于本发明的式Ⅰ化合物的代表性例子包括5-羟基-7-(5-氰基戊基)-9-甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺；6-(2-羧基乙氧基)-8-甲氧基-9-环戊基甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺；
5-(3-苯基丙氧基)-7-乙氧基-9-丁基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺；6-(2-膦酰基乙氧基)-8-苯基己基-9-(环十四烷基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺；5-乙氧羰基甲氧基-8-(5-氨基甲酰基戊-1-基)-9-(3,5-二丙基苯基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺；6-(二乙氧基膦酰基)甲氧基-9-(4-甲氧基苯基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺；6-(3-(4-羧基苯基)丙-1-基)氧基-8-庚基-9-(3-苯乙基)苯基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺；6-(2-丙氧基羰基)乙氧基-8-(3-(N,N-二甲基氨基)丙-1-基)-9-甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺；5-(二-叔丁氧基膦酰基)甲氧基-7-壬基-9-(3-丙基噻吩基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺；5-(2-(3-甲氧基羰基)苯基)乙氧基-7-戊基-9-甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺；6-羟基-8-(4-(N,N-二乙基氨基)丁-1-基)-9-(3-氟苯基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺；6-(2-苯基乙氧基)-9-(2-苯基苯基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺；(S)-6-((3-羧基)丙-1-基)氧基-8-丙氧基-9-(7-氰基庚-1-基)-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺；5-(丙氧基羰基)甲氧基-9-环戊基甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺；(S)-5-(2-乙氧基膦酰基)乙氧基-(4-氨基甲酰基)丁-1-基-9-(3-甲基噻吩基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺；5-(3-(乙氧羰基)丙-1-基)氧基-7-丙氧基-9-(环壬基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺；5-(3-膦酰基丙-1-基)氧基-8-庚基-9-(4-氯苯基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺；6-甲氧基羰基甲氧基-7-(5-氰基戊-1-基)-9-十三烷基甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺；
(S)-6-丙氧基羰基甲氧基-9-((3-异丙基-5-甲氧基)苯基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺；(S)-6-二-甲氧基膦酰基乙氧基-8-(6-(N,N-二甲基氨基)己-1-基-9-(3,5-二甲氧基苯基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺；5-羟基-7-(5-氰基戊基)-9-甲基咔唑-4-甲酰胺；6-(2-羧基乙氧基)-8-甲氧基-9-环戊基甲基咔唑-4-甲酰胺；5-(3-苯基丙-1-基)氧基-7-乙氧基-9-丁基咔唑-4-甲酰胺；6-(2-膦酰基乙氧基)-8-苯基己基-9-(环十四烷基)甲基咔唑-4-甲酰胺；5-乙氧羰基甲氧基-8-(5-氨基甲酰基戊-1-基)-9-(3,5-二丙基苯基)甲基咔唑-4-甲酰胺；6-(二乙氧基膦酰基)甲氧基-9-(4-甲氧基苯基)甲基咔唑-4-甲酰胺；6-(3-(4-羧基苯基)丙-1-基)氧基-8-庚基-9-(3-苯基乙基)苯基)甲基咔唑-4-甲酰胺；6-(2-丙氧基羰基)乙氧基-8-(3-(N,N-二甲基氨基)丙-1-基)-9-甲基咔唑-4-甲酰胺；5-((二-叔丁氧基膦酰基)甲氧基-7-壬基-9-(3-丙基噻吩基)甲基咔唑-4-甲酰胺；(S)-5-(2-(3-甲氧基羰基)苯基)乙氧基-7-戊基-9-甲基咔唑-4-甲酰胺；(S)-6-羟基-8-(4-(N,N-二乙基氨基)丁-1-基)-9-(3-氟苯基)甲基咔唑-4-甲酰胺；(S)-6-(2-苯基乙氧基)-9-((2-苯基)苯基)甲基咔唑-4-甲酰胺；6-((3-羧基)丙-1-基)氧基-8-丙氧基-9-(7-氰基庚-1-基)-咔唑-4-甲酰胺；5-(丙氧基羰基)甲氧基-9-环戊基甲基咔唑-4-甲酰胺；5-(2-乙氧基膦酰基)乙氧基-(4-氨基甲酰基)丁-1-基-9-(3-甲基噻吩基)甲基咔唑-4-甲酰胺；5-((3-乙氧羰基)丙-1-基)氧基-7-丙氧基-9-(环壬基)甲基咔唑-4-甲酰胺；(S)-5-(3-膦酰基丙-1-基)氧基-8-庚基-9-(4-氯苯基)甲基咔唑-4-甲酰胺；(S)-6-甲氧基羰基甲氧基-7-(5-氰基戊-1-基)-9-十三基甲基咔唑-4-甲酰胺；6-(丙氧基羰基)甲氧基-9-(3-异丙基-5-甲氧基)苯基)甲基咔唑-4-甲酰胺；6-二甲氧基膦酰基乙氧基-8-(6-(N,N-二甲基氨基)己-1-基-9-(3,5-二甲氧基苯基)甲基咔唑-4-甲酰胺；5-羟基-7-(5-氰基戊基)-9-甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼；6-(2-羧基乙氧基-8-甲氧基-9-环戊基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼；5-(3-苯基丙-1-基)氧基-7-乙氧基-9-丁基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼；6-(2-膦酰基乙氧基)-8-苯基己基-9-(环十四烷基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼；5-乙氧羰基甲氧基-8-(5-氨基甲酰基戊-1-基)-9-(3,5-二丙基苯基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼；(S)-6-(二乙氧基膦酰基)甲氧基-9-(4-甲氧基苯基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼；6-(3-(4-羧基苯基)丙-1-基)氧基-8-庚基-9-((3-苯基乙基)苯基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼；(S)-6-(2-丙氧基羰基)乙氧基-8-(3-(N,N-二甲基氨基)丙-1-基)-9-甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼；5-(二-叔丁氧基膦酰基)甲氧基-7-壬基-9-(3-丙基噻吩基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼；(S)-5-(2-(3-甲氧基羰基)苯基)乙氧基-7-戊基-9-甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼；6-羟基-8-(4-(N,N-二乙基氨基)丁-1-基)-9-(3-氟苯基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼；(S)-6-(2-苯基乙氧基)-9-(2-苯基苯基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼；6-((3-羧基)丙-1-基)氧基-8-丙氧基-9-(7-氰基庚-1-基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼；
5-(丙氧基羰基)甲氧基-9-环戊基甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼；5-(2-乙氧基膦酰基)乙氧基-(4-氨基甲酰基)丁-1-基-9-(3-甲基噻吩基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼；5-((3-(乙氧羰基)丙-1-基)氧基-7-丙氧基-9-(环壬基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼；5-(3-膦酰基丙-1-基)氧基-8-庚基-9-(4-氯苯基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼；6-甲氧基羰基甲氧基-7-(5-氰基戊-1-基)-9-十三烷基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼；6-丙氧基羰基甲氧基-9-(3-异丙基-5-甲氧基苯基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼；6-二甲氧基膦酰基乙氧基-8-(6-(N,N-二甲基氨基)己-1-基-9-(3,5-二甲氧基苯基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼；5-羟基-7-(5-氰基戊基)-9-甲基咔唑-4-甲酰肼；6-(2-羧基乙基氧基)-8-甲氧基-9-环戊基甲基咔唑-4-甲酰肼；5-(3-苯基丙-1-基)氧基-7-乙氧基-9-丁基咔唑-4-甲酰肼；6-(2-膦酰基乙氧基-8-苯基己基-9-(环十四烷基)甲基咔唑-4-甲酰肼；5-乙氧羰基甲氧基-8-(5-氨基甲酰基戊-1-基)-9-(3,5-二丙基苯基)甲基咔唑-4-甲酰肼；6-(二乙氧基膦酰基)甲氧基-9-(4-甲氧基苯基)甲基咔唑-4-甲酰肼；6-(3-(4-羧基苯基)丙-1-基)氧基-8-庚基-9-((3-苯基乙基)苯基)甲基咔唑-4-甲酰肼；6-(2-丙氧基羰基)乙氧基-8-(3-(N,N-二甲基氨基)丙-1-基)-9-甲基咔唑-4-甲酰肼；5-(二-叔丁氧基膦酰基)甲氧基-7-壬基-9-(3-丙基噻吩基)甲基咔唑-4-甲酰肼；5-(2-(3-甲氧基羰基)苯基)乙氧基-7-戊基-9-甲基咔唑-4-甲酰肼；6-羟基-8-(4-(N,N-二乙基氨基)丁-1-基)-9-(3-氟苯基)甲基咔唑-4-咔唑；6-(2-苯基乙氧基)-9-(2-苯基苯基)甲基咔唑-4-甲酰肼；6-((3-羧基)丙-1-基)氧基-8-丙氧基-9-(7-氰基庚-1-基)-咔唑-4-甲酰肼；(S)-5-(丙氧基羰基)甲氧基-9-环戊基甲基咔唑-4-甲酰肼；5-(2-乙氧基膦酰基)乙氧基-(4-氨基甲酰基)丁-1-基-9-(3-甲基噻吩基)甲基咔唑-4-甲酰肼；(S)-5-(3-(乙氧羰基)丙-1-基)氧基-7-丙氧基-9-(环壬基)甲基咔唑-4-甲酰肼；5-(3-膦酰基丙-1-基)氧基-8-庚基-9-(4-氯苯基)甲基咔唑-4-甲酰肼；6-甲氧基羰基甲氧基-7-(5-氰基戊-1-基)-9-十三基咔唑-4-甲酰肼；6-丙氧基羰基甲氧基-9-((3-异丙基-5-甲氧基)苯基)甲基咔唑-4-甲酰肼；(S)-6-二甲氧基膦酰基乙氧基-8-(6-(N,N-二甲基氨基)己-1-基-9-(3,5-二甲氧基苯基)甲基咔唑-4-甲酰肼。
合成方法其中Z是环己烯的式Ⅰ化合物根据如下反应路线Ⅰ(a)和(c)制备。
反应路线Ⅰ(a)

当R1是-NH2时，R3(a)是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中R8是H、-NR9R10、-CN、

O(C1-C4烷基)或苯基，其中R9和R10彼此独立地是-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)烷基苯基，并且当R1是-NH2时，n是1-8；当R1是-NHNH2时，R3(a)是H、-O(C1-C4)烷基或(CH2)nR8，其中R8是H、-NR9R10、-CN或苯基，其中R9和R10彼此独立地是-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)烷基苯基，并且n是1-8；R2(a)是-OCH3或-OH。
将适宜取代的醛用Wittig试剂处理以制备适宜取代的硝基苯(1)，将其用还原剂，例如用氢气在Pd/C的存在下、优选在室温下处理，可将其还原成苯胺(2)。
将化合物(2)在约0-20℃的温度下用烷基化试剂如适宜取代的醛和氰基硼氢化钠N-烷基化形成(3)。或者，可用适宜取代的苄基卤化物进行第一步的烷基化步骤。将形成的中间体用2-乙氧羰基-6-溴环己酮处理、优选在约80℃下处理将其进一步烷基化生成(4)。
将产物(4)与氯化锌一起在苯中、优选在80℃下回流约1-2天环化生成四氢咔唑(5)。(参考文献1)。将化合物(5)用肼在约100℃下处理使其转变成酰肼(6)，或将其与甲基氯代氨基铝(methylchloro-aluminum amide)在苯中反应转变成酰胺(7)。(参考文献2)。或者，可以通过将(6)用阮内镍活泼催化剂处理生成(7)。可以理解，当R3(a)是-(CH2)n

O(C1-C4烷基)时，向酰胺的转变也可以通过该方法来完成。
可以用脱烷基化试剂如三溴化硼或硫代乙氧基钠将化合物(6)和(7)脱烷基化生成其中R2(a)是-OH的化合物(7)，该反应优选在0℃-室温下进行，然后将所生成的化合物用碱如氢化钠和烷基化试剂如Br(CH2)mR5再次烷基化将其进一步转变成化合物(9)，其中R5是如上所定义的甲酸酯或膦酸二酯或腈。可以通过用碱的水溶液处理将R2转变成羧酸。当R2是腈时，可以通过与三丁基锡叠氮化物反应转变成四唑。当R2是膦酸二酯时，可以通过与脱烷基化试剂如三甲基溴硅烷反应转变成酸。通过将二酯与碱的水溶液反应可以制得单酯。
当R2和R3均是甲氧基时，可以通过用乙硫醇钠在二甲基甲酰胺中于100℃下处理完成选择性的脱甲基化。
参考文献1:Julia,M.；Lenzi,J.Preparation d’acidestetrahydro-1,2,3,4-carbazole-1 ou-4.Bull.Soc.Chim.France,1962,2262-2263。
参考文献2:Levin,J.I.；Turos,E.；Weinreb,S.M.另一种铝介导的将酯转变成酰胺的方法。合成通讯(Syn.Comm.),1982,12,989-993。
另一种合成中间体(5)的方法如反应路线Ⅰ(b)所示。
反应路线Ⅰ(b)

PG是保护基R3a如反应路线1所定义。
将苯胺(2)用2-乙氧羰基-6-溴环己酮在二甲基甲酰胺中、在碳酸氢钠的存在下于50℃N-烷基化8-24小时。优选的保护基包括甲基、碳酸酯和硅烷基如叔丁基二甲基硅烷基。将反应产物(4’)按照反应路线Ⅰ(a)的描述用氯化锌在苯中环化生成(5’)。将(5’)用氢化钠和适宜的烷基卤化物在二甲基甲酰胺中室温下处理4-8小时进行N-烷基化生成(5)。
反应路线Ⅰ(c)

x是卤素R3(a)如式Ⅰ(a)所定义将α-甲氧基吲哚(40)的锌盐用α-溴戊内酯(41)烷基化得到(42)，将其用三甲基甲硅烷基卤化物开环得到(46)并由其制得Ω-卤代羧酸(47)，将(47)酯化然后用Lewis酸(例如氯化铝)或游离基引发剂(例如三丁基氢化锡)环化得到四氢咔唑(48)。
或者，将(42)用肼开环得到酰肼(43)，将其用阮内镍催化剂裂解形成酰胺并用酸催化形成四氢咔唑(45)。
用氢化钠和适宜的烷基卤化物XCH2R4在二甲基甲酰胺中按照以上描述进行N-烷基化。
将四氢衍生物按照以下描述用钯炭在回流的二甘醇一乙醚脱氢制备所需的咔唑化合物(参见反应路线Ⅲ(a))。
式Ⅰ化合物的外消旋体可按照以下反应路线Ⅱ中的描述转变成各自的对映体。
反应路线Ⅱ

R3(a)如反应路线Ⅰ所定义。
如反应路线Ⅰ所述，将咔唑(5)用碱的水溶液处理将其水解成羧酸(10)，反应优选在室温至100℃下进行。然后用例如草酰氯和二甲基甲酰胺将该中间体转变成酰氯，然后进一步与(S)或(R)-4-烷基-2-噁唑烷的锂盐在约-75℃下反应生成(11a)和(11b)，该产物可通过色谱分离。
将该非对映体用苄基锂氧化物在约0℃至室温下短时间处理转变成相应的对映体苄酯(12)。(参考文献3)。然后将酯(12)转变成(7)，优选用甲基氯代氨基铝(参考文献2，见上)处理或用例如氢气和钯炭按照以上描述进行氢化生成酸，然后将生成的酸与酰基叠氮化物如二苯基磷酰基反应并随后用氨处理。使用以上在反应路线Ⅰ中描述的方法制得化合物(9a)或(9b)。
参考文献3:Evans,D.A.；Enni s,M.D.；Mathre,D.J.手性酰亚胺烯醇盐(enolates)的不对称烷基化反应。一种对映体选择性地合成α-取代的羧酸衍生物的的实用方法。美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.),1982,104,1737-1738。
其中Z是苯基的式Ⅰ化合物可以按照如下反应路线Ⅲ(a)-(d)中的描述制备。
反应路线(Ⅲa)

将1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺或4-甲酰肼(13)通过在溶剂如二甘醇一乙醚中、在Pd/C的存在下脱氢生成咔唑-4-甲酰胺。
可以通过常规技术分离和纯化中间体和最终产物，例如浓缩溶剂、随后将残余物用水洗涤，然后通过常规技术如色谱或重结晶进行纯化。
本领域技术人员很容易理解，原料或者是可以购买到的，或者是可以通过已知方法从可购买到的原料方便地制得。用于制备本发明化合物的所有其它原料均是可购买到的。
反应路线Ⅲ(b)

R3(a)如反应路线Ⅰ(a)所定义；R是-(CH2)mR5；X是卤素。
将二酮(15)和苯甲酸衍生物(16)按照Ames和Ribiero(参考文献1)的一般方法，在无干扰的溶剂、优选乙醇中，在碱、优选乙醇钠和铜盐、优选乙酸铜(Ⅱ)的存在下缩合，形成偶联产物(17)。也可以使用其它溶剂如甲醇、丙醇、异丙基、叔丁醇等。也可以使用其它的碱如相应醇溶剂的钾盐、钠盐和锂盐。
将硝基用还原剂还原，例如用氢气在钯炭的存在下、在无干扰的溶剂如乙醇中，于1-60大气压、0-60℃的温度下还原生成环化的产物(18)(参考文献1)。将酸(18)用甲醇在酸如盐酸的存在下处理转变成甲酯(19)。或者，可将酸(18)用碘甲烷在碱如碳酸钾或碳酸钠的存在下、在惰性溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜中处理转变成酯(19)。
将化合物(19)用适宜取代的卤化物在碱、如氢化钠或碳酸钾的存在下，在无干扰的溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜中N-烷基化生成酮(20)。
将酮(20)用钯炭在无干扰的溶剂如二甘醇一乙醚或甲基·异丙基苯中脱氢生成苯酚衍生物(21)。
将酯(21)在标准条件下，用氨或铵盐如乙酸铵在惰性溶剂如水或醇中，或用MeClAlNH2在惰性溶剂如甲苯中，在0-110℃下转变成相应的酰胺(22)。
将化合物(22)中苯酚的氧用适宜的卤代酯如溴乙酸甲酯在碱如碳酸钾或碳酸钠的存在下、在惰性溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜中烷基化生成酯-酰胺(23)。也可用其它的卤代酯如溴乙酸乙酯、溴乙酸丙酯、溴乙酸丁酯等制备相应的酯。
将化合物(23)用氢氧化钠在惰性溶剂如甲醇-水中皂化生成咔唑(24)。可通过常规技术如色谱或重结晶分离和纯化中间体和最终产物。可以通过常规方法，例如重结晶或色谱来分离区域异构体产物和中间体。
参考文献4)D.E.Ames和O.Ribiero,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I,1073(1976)。
反应路线Ⅲ(c)

将上述苯甲酸衍生物(16)(X=Cl,Br，或I)用还原剂如SnCl2的盐酸溶液在惰性溶剂如乙醇中还原形成相应的苯胺(25)。
将苯胺(25)和二酮(15)在脱水条件下、例如采用Iida等的一般方法(参考文献5)缩合形成偶联产物(26)，反应可以不用溶剂或使用无干扰的溶剂如甲苯，不用或使用催化量的酸如对甲苯磺酸。
将化合物(26)用适宜取代的烷基或芳基卤化物在碱如氢化钠的存在下、在无干扰的溶剂如甲苯、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中N-烷基化生成酮(27)。
将酮(27)根据Iida等(参考文献5)或Kashara等(参考文献6)的一般方法，在钯催化剂如Pd(OAc)2、三芳基膦如三-邻-甲苯基膦、碱如碳酸氢钠或三乙胺的存在下环化生成化合物(20)。可将化合物(20)按照以上反应路线Ⅲ(b)的描述进行处理生成咔唑(24)。或者，可将中间体(26)采用以上将化合物(27)转变成(20)的方法中所描述的钯催化条件环化生成化合物(19)。
或者，可用Osuka等(参考文献7)的一般方法，用碱如氢化钠和铜盐如碘化亚铜(Ⅰ)在惰性溶剂如六甲基磷酰胺中将中间体(26)环化生成化合物(19)。可用以上反应路线Ⅲ(b)中的描述将化合物(19)转变成咔唑(24)。
可通过常规技术如色谱或重结晶分离和纯化中间体和最终产物。可以通过常规方法，例如重结晶或色谱来分离区域异构体产物和中间体。
参考文献5)H.Iida等，有机化学杂志(J.Org.Chem.),45,2938(1980)6)A.Kasahara等，Bull.Chem.Soc.Jpn.,59,927(1986)7)A.Osuka等，化学通讯(Chemistry Letters),2031(1982)反应路线Ⅲ(d)


R如反应路线Ⅲ(b)所定义，R3(a)如反应路线Ⅰ(a)所定义，X是卤素。
将苯甲酸衍生物(16)(X=Cl,Br，或I)和硼酸衍生(27)(可购买到或可以通过已知方法从可购买到的原料方便地制得)按照Miyaura等(参考文献8a)或Trecourt等(参考文献8b)的一般方法，在钯催化剂如Pd(Ph3P)4、碱如碳酸氢钠的存在下，在惰性溶剂如甲苯或乙醇中缩合生成化合物(28)。
将化合物(28)用亚磷酸三烷基酯或膦如亚磷酸三乙酯或三苯膦根据Cadogan等的一般方法(参考文献6)处理转变成咔唑(29)。
将化合物(29)用适宜取代的烷基或芳基卤化物在碱如氢化钠或碳酸钾的存在下、在无干扰的溶剂如甲苯、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中N-烷基化生成咔唑(30)。
将化合物(30)在常规条件下，用氨或铵盐如乙酸铵在惰性溶剂如水或醇中，或用MeClAlNH2在惰性溶剂如甲苯中，在0-110℃下转变成相应的酰胺(31)。
可将化合物(31)用脱烷基化试剂如三溴化硼或硫代乙氧基钠脱烷基化生成化合物(22)。可将化合物(22)按照以上反应路线Ⅲ(b)的描述转变成咔唑(24)。
反应路线Ⅲ(d)

或者，将化合物(28)的硝基用还原剂还原，例如用氢气在钯炭的存在下，在无干扰的溶剂如乙醇中、于1-60大气压、0-60℃的温度下还原生成相应的苯胺(32)。将化合物(32)根据Trecourt等的一般方法(参考文献8b)转变成咔唑(29)。将苯胺用硫酸和亚硝酸钠处理，随后用叠氮化钠处理形成中间体叠氮化物，将该叠氮化物在惰性溶剂如甲苯中加热环化成咔唑(29)。将化合物(29)按照以上反应路线Ⅲ(b)的描述转变成咔唑(24)。
参考文献8)a.N.Miyaura等，合成通讯(Synth.Commun.)11,513(1981)b.F.Trecourt等，四面体(Tetrahedron),51,11743 6)J.Cadogan等，化学会志(J.Chem.Soc.),4831(1965)
反应路线Ⅳ(a)

X是卤素，R3(a)如反应路线Ⅰ(a)所定义。
将4-甲氧基吲哚(40)用甲基草酰氯酰化生成吲哚-3-乙醛酸衍生物(60)。或者，可依次用草酰氯和氨处理生成酰胺，所生成的酰胺可与酯一样用于随后的步骤。将化合物(61)与硝基甲烷在碱的存在下缩合生成硝基烯烃(61)，将其用例如氢气和钯炭处理还原成胺(62)。将胺(62)与适宜取代的醛和酸反应生成咔啉(63)。
将(60)与甲氧基亚甲基Wittig试剂反应生成烯醇醚(64)，将(64)水解生成醛(65)并用氢化物还原生成醇(66)。将该醇与醛和酸反应生成吡喃并吲哚(69)。
通过用三苯膦和CH4X(其中X是卤素)处理将(66)的羟基官能团转变成卤化物官能团生成其中X是卤素的式(67)化合物，或通过用三乙胺和甲磺酰氯处理将(66)的羟基官能团转变硫酸酯官能团生成硫酸酯(67)，将(67)用巯基乙酸的钠盐置换生成(70)，然后将(70)用碱水解生成硫醇(71)，将(71)与适宜取代的醛和酸反应生成噻喃并吲哚(72)。
还可将中间体(67)与叠氮化钠反应生成叠氮化物衍生物(68)，将(68)通过催化氢化还原生成胺(63)，然后将(63)按照以上描述转变成咔啉(64)。
可将中间体(63)、(69)和(72)按照以上反应路线Ⅰ的描述用氢化钠和适宜取代的烷基卤化物XCH2R4进行N-烷基化。
反应路线Ⅳ(b)

X是卤素，R3(a)如反应路线Ⅰ(a)所定义，R如反应路线Ⅲ(b)所定义。
将(77)用叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑在非质子极性溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中处理对氧进行保护生成(78)。
在吲哚(78)3-位的烷基化可以通过如下方法来完成用正丁基锂处理，然后用氯化锌处理，开始时的温度为约10℃，随后升温至室温，然后再与适宜的卤代烷基酯如溴乙酸乙酯反应。反应优选在室温下、在适宜的非质子极性溶剂如四氢呋喃中进行。
然后可以通过将(79)与适宜的烷基卤化物在二(三甲基甲硅烷基)氨基钾的存在下反应将吲哚的氮烷基化生成(80)。
通过用二(三甲基甲硅烷基)氨基钾和三甲基甲硅烷基氯处理将(80)的酯官能团转变成三甲基硅烷基乙烯酮乙缩醛(81)。将乙烯酮乙缩醛(81)用二(氯甲基)硫醚(sulfide)和溴化锌在二氯甲烷中处理得到环化的产物(82)。然后通过Weinreb反应用甲基氯代氨基铝将(82)转变成酰胺(83)。用含氟的化合物如TBAF脱除氧保护基，同时将生成的阴离子与例如溴乙酸乙酯反应生成酯(84)。将酯脱保护生成所需的酸(85)。
反应路线Ⅳ(d)

R3(a)如反应路线Ⅰ(a)所定义，R如反应路线Ⅲ(b)所定义。
将乙烯酮乙缩醛(81)用二(氯甲基)醚和溴化锌在二氨甲烷中处理得到环化的产物(90)。然后通过Weinreb反应用甲基氯代氨基铝将(90)转变成酰胺(91)。用含氟的化合物如TBAF脱除氧保护基，同时将生成的阴离子与例如溴乙酸乙酯反应生成酯(92)。将酯脱保护生成所需的酸(93)。
Z是芳香族或含氮杂环的化合物可以通过如下反应路线Ⅴ(a)-(e)的描述制备。
反应路线Ⅴ(a)

将取代的卤代苯胺(180)与N-苄基-3-哌啶酮缩合生成烯胺(181)。将(181)用乙酸钯(Ⅱ)处理完成关环，然后将形成的产物用溴化氰处理转变成(182)。通过用适宜的烷基溴化物处理并用氢化钠作为碱将(182)烷基化。将该N-烷基化的产物用碱性过氧化氢在常规条件下水解得到(183)。将(183)用三溴化硼在二氯甲烷中处理完成脱甲基化。将生成的苯酚(184)用溴乙酸甲酯在碱的存在下O-烷基化，用氢氧化物水解生成中间体盐，然后将该中间体盐在酸水溶液中质子化生成所需的δ-咔啉(185)。
反应路线Ⅴ(b)

X是卤素，R如反应路线Ⅲ(b)所定义，R3(a)如反应路线Ⅰ(a)所定义。
将按照反应路线Ⅳ(c)的描述制备的乙烯酮乙缩醛(81)在氯化锌的存在下与苄基二(甲氧基甲基)胺反应生成四氢-β-咔啉(100)。
将(100)用氢氧化锂处理，用盐酸中和并随后用二氯化乙基铝和氨处理得到所需的酰胺(101)，其中R20是氢，可将(101)用例如溴乙酸乙酯烷基化得到酯(20)。
或者，将(100)用适宜的Weinreb试剂处理得到酰胺(101)(其中R20是叔丁基二甲基甲硅烷基)，将其用四-正丁基氟化铵脱除硅烷基并用例如溴乙酸乙酯烷基化得到酯(20)。用氢氧化锂催化水解生成酸(103)，将其用适宜的催化剂氢化得到四氢-β-咔啉(104)。然后可以将化合物(104)在二甘醇-乙醚中与钯炭一起回流芳香化得到β-咔啉(105)。
反应路线Ⅴ(c)

X是卤素，R如反应路线Ⅲ(b)所定义，R3(a)如反应路线Ⅰ(a)所定义。
在“一勺烩”反应中，将吲哚(78)依次用1当量的正丁基锂、二氧化碳气体、1-当量的叔丁基锂和1-二甲氨基-2-硝基乙烯处理得到(110)。将硝基链烷烯(110)用氢化锂铝还原成胺(111)，将胺(111)用乙醛酸甲酯(参考文献9)在回流的乙醇中环化生成四氢咔啉(112)。将(112)的两个氮均烷基化生成中间体(113)，将其用适宜的Weinreb试剂处理得到酰胺(114)。用氟化物催化脱除硅烷基并用例如溴乙酸乙酯烷基化得到酯(115)，可将(115)用适宜的催化剂氢化并进行碱水解得到酸(116)。将(116)在钯炭的存在下于二甘醇一乙醚中回流芳香化得到咔啉(117)。
参考文献9Kelley,T.T.；Schmidt,T.E.；Haggerty,J.G.一种方便地制备乙醛酸甲酯和乙酯的方法，合成(Synthesis),1972,544-5。
反应路线Ⅴ(d)

R3(a)如反应路线Ⅰ(a)所定义,X是卤素，R如反应路线Ⅲ(b)所定义。
将1,3-环己二酮(15)用1,3-二氯丙酮烷基化得到氯化物(200)，将(200)与氢化钠反应生成腈(201)。将其用例如苄基胺环化生成吡咯(202)，然后将(202)在二甘醇一乙醚中回流芳香化生成吲哚(203)。将苯酚用叔丁基二甲基甲硅烷基氯保护并随后用氢化锂铝或用氢气和氧化铂将乙腈侧链还原得到胺(204)。用乙醛酸甲酯在回流的乙醇中环化生成四氢咔啉(205)，将其用二碳酸二叔丁酯和三乙胺处理并随后用Weinreb试剂处理得到酰胺(206)。用氟化物催化脱除甲硅烷基，用碘代乙酸乙酯烷基化并酸水解得到酸(207)，将其在二甘醇一乙醚或其它适宜的高沸点溶剂中回流芳香化得到(208)。
反应路线Ⅴ(e)


将可购买到的酸(121)用氢化锂铝还原，用氯代铬酸吡啶鎓氧化并用叔丁基二甲基甲硅烷基氯甲硅烷化得到(122)。用叠氮化钠处理得到叠氮化物(123)，将其与硝基甲烷和氢氧化钾在乙醇中反应，然后用乙酸酐和吡啶处理得到硝基烯烃(124)。在二甲苯中加热环化生成吲哚(125)。用例如苄基碘化物和氢化钠烷基化生成(126)，将其在钯炭的存在下氢化生成胺(127)。用可购买到的草乙酸一乙酯的酰氯酰化得到(128)，将其加热环化生成内酰胺(129)。通过用NaBH2S3处理将内酰胺的羰基选择性还原得到胺(130)。
将胺(130)用二碳酸二叔丁酯和吡啶保护得到(131)，将其用适宜的Weinreb试剂转变成酰胺(132)。用氟化物催化脱除甲硅烷基，用例如碘代乙酸乙酯和碳酸钾烷基化，碱水解和酸水解得到四氢-α-咔啉(133)。
或者，通过将胺(130)在二甘醇一乙醚或其它适宜的高沸点溶剂中回流进行芳香化，生成α-咔啉(141)，将其用适宜的Weinreb试剂转变成酰胺(142)。用氟化物催化脱除硅烷基，用碘代乙酸乙酯和碳酸钾烷基化，按照以上的描述进行碱水解得到α-咔啉(143)。
反吲哚化合物(reverse indoles)，即其中B是碳而D是氮的化合物，可以按照如下反应路线Ⅵ的描述进行制备。
反应路线Ⅵ

将芳基肼(209)与取代的丙醛缩合形成腙，将其用三氯化磷于室温下处理环化生成吲哚(210)(参考文献1)。将得到的吲哚与碱如氢化钠和α-溴代酯反应进行N-烷基化生成吲哚(211)，将(211)用Lewis酸(例如氯化铝)或游离基引发剂(例如三丁基氢化锡)环化生成四氢咔唑(212)。可通过反应路线Ⅲ的方法将化合物(212)转变成咔唑。
其中A是吡啶基的式Ⅲ化合物可以按照如下反应路线Ⅷ所述的方法制备。
反应路线Ⅷ(a)

R如反应路线Ⅲ(b)所定义，X是卤素。
可将购买到的4-甲氧羰基吲哚(150)与例如苄基碘化物和碱如氢化钠反应生成吲哚(151)。将(151)在Lewis酸如四氯化锡催化下用N-邻苯二甲酰基甘氨酸的酰氯酰化得到中间体(152)，可将其用肼在回流的乙醇中处理脱保护得到胺(153)。将(153)用甲醛进行Pictet-Spengler环化生成(154)，然后将其在二甘醇一乙醚或其它适宜的高沸点溶剂中回流芳香化。将生成的β-咔啉(155)用适宜的Weinreb试剂处理得到酰胺(156)，将其用例如溴乙酸乙酯烷基化生成(157)并皂化得到β-咔啉(158)。
反应路线Ⅷ(b)

X是卤素R如反应路线Ⅲ(b)所定义。
将可购买到的4-氯吲哚(160)用3当量的叔丁基锂处理，然后用二氧化碳、1当量的正丁基锂、1-二甲氨基-2-硝基乙烯和酸处理得到羧酸(161)，将其酯化得到(162)。在1-位烷基化，然后氢化得到氨基乙基吲哚(164)。用光气环化得到(165)并随后芳香化得到咔啉(166)。将(166)用适宜的Weinreb试剂处理得到酰胺(167)，将其用例如溴乙酸乙酯烷基化并用氢氧化钠皂化得到咔啉(168)。
反应路线Ⅷ(c)

R3(a)如反应路线Ⅰ(a)所定义，X是卤素，R如反应路线Ⅲ(b)所定义。
1,3-二酮结构(170)或者可以购买到，或者可以通过已知方法从可购买到的原料制得。按照以上反应路线Ⅲ(c)的描述制备苯胺衍生物(25)(X=Cl,Br或I)。将(170)的氨基用适宜的保护基如乙氧羰基、苄基、CBZ或BOC保护基等保护。
将二酮(170)和苯胺衍生物(25)根据Chen等(参考文献10)或Yang等(参考文献11)的一般方法缩合生成偶联产物(172)，该反应可不用溶剂或在无干扰的溶剂如甲醇、甲苯或二氯甲烷中进行，可以不用酸或使用对甲苯磺酸或三氟乙酸等酸，可以不用或使用N-氯琥珀酰亚氨基和二甲硫醚。
将化合物(171)根据Yang等(参考文献8)的一般方法用铜(Ⅰ)盐在碱性条件下于惰性溶剂中环化。将(171)的衍生物用碱如氢化钠在惰性溶剂如HMPA中处理于0-25℃下处理。加入铜(Ⅰ)盐如碘化亚铜(Ⅰ)并将形成的混合物在25-150℃下搅拌1-48小时得到化合物(173)。
还可将混合物(171)按照Chen等(参考文献10)的一般方法进行环化。将(171)的衍生物用碱如碳酸氢钠和钯催化剂如Pd(PPh3)4在惰性溶剂如HMPA中于25-150℃下处理得到化合物(172)。
将化合物(172)用适宜取代的苄基卤化物在碱如氢化钠或碳酸钾的存在下、在无干扰的溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜中N-烷基化得到酮(173)。在常规条件下脱除氮保护基并将生成的酮用钯炭在无干扰的溶剂如二甘醇一乙醚和甲基·异丙基笨处理得到苯酚衍生物(174)。
将酯(174)在常规条件下用氨或铵盐如乙酸铵在惰性溶剂如水或醇中，或用MeClAlNH2在惰性溶剂如甲苯中，在0-110℃下转变成相应的酰胺(175)。将化合物38苯酚上的氧用适宜的卤代酯如溴乙酸甲酯在碱如碳酸钾或碳酸钠的存在下、在惰性溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜中烷基化得到酯-酰胺(176)。也可用其它卤代酯如溴乙酸乙酯、溴乙酸异丙酯、溴乙酸丁酯等制备相应的酯。
将化合物(176)用氢氧化钠在惰性溶剂如甲醇-水中皂化得到(177)。中间体和最终产物可通过常规技术如色谱或重结晶分离和纯化。区域异构体产物和中间体可以通过常规方法如重结晶或色谱进行分离。
参考文献10)L.-C.Chen等，合成，385(1995)11)S.-C.Yang等，杂环，32,2399(1991)。
用以下实施例进一步说明本发明化合物的制备。这些实施例仅以说明为目的，并不以任何方式限定本发明的范围。
实施例19-苄基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺的制备A、9-苄基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼的制备采用Julia,M.和Lenzi在J.Bull.Soc.Chim.France,1962,2262-2263中给出的方法制备化合物(5)(R2=6-MeO,R3(a)=H,R4=苯基)。将等摩尔量的N-苯基-对甲氧基苯胺(3)和3-溴-2-环己酮甲酸乙酯(Sheehan,J.和Mumaw,C.E.，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc),1950,72,2127-2129)溶于二甲基甲酰胺并在过量碳酸氢钠的存在下搅拌5天，得到3-N-苄基-4-甲氧基苯胺基-2-环己酮甲酸乙酯(4)，该化合物用氯化锌在回流的苯中处理，得到(5)(R2=6-MeO,R3=H)。
将0.5克化合物(5)和2-3ml水合肼的30ml乙醇溶液回流66小时，冷却并过滤，得到小标题化合物，405mg,80％，熔点185-187℃。
C21H23N3O2元素分析计算值C 72.18；H 6.63；N 12.02实测值C 71.90；H 6.68；N 11.87.
B、9-苄基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺的制备将0.3g上述A部分的化合物、2-3g阮内镍催化剂和100ml乙醇回流2.5小时，冷却并滗析该溶液，然后真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用二氯甲烷/1-3％甲醇梯度洗脱，得到标题化合物，220mg,80％，熔点154-156℃/乙醚。
C21H22N2O2元素分析计算值C 75.42；H 6.63；N 8.38实测值C 75.58；H 6.62；N 8.24.
实施例24-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧]丁酸的制备将280mg化合物(7)(R2=6-MeO,R3=H,R4=苯基)的25ml二氯甲烷溶液用3ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液处理2.75小时，用水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到290mg粗品化合物(7)(R2=6-OH,R3=H)，将该化合物溶于10ml四氢呋喃和50ml二甲亚砜中并用40mg氢化钠(60％的矿物油分散体)处理10分钟，然后用0.15ml 4-溴代丁酸乙酯处理1.75小时。该溶液用乙酸乙酯和水稀释，有机相用水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用二氯甲烷/0-2％甲醇梯度洗脱，得到340mg化合物(9)(R2=-O(CH2)4CO2Et,R3=H)，将其溶于25ml含2-3ml 2N氢氧化钠的乙醇中并搅拌4.25小时，用盐酸酸化后，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物，300mg，90％，熔点199-200℃。
C24H26N2O4的元素分析计算值C 70.92；H 6.45；N 6.89实测值C 70.63；H 6.49；N 6.87实施例33-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧]丙基膦酸二水合物的制备A．二甲基-3-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧]丙基膦酸的制备将840mg化合物(7)(R2(a)=OH R3=H)(如实施例2中制备的)20ml四氢呋喃和70ml二甲亚砜溶液用120mg氢化钠(60％矿物油分散体)处理10分钟，然后用700mg 3-溴丙基膦酸二甲酯处理5小时。该溶液用水和乙酸乙酯稀释。有机相用水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到小标题化合物，940mg,75％，无定形固体。
C25H31N2O5P的元素分析
计算值C 63.82；H 6.64；N 5.95实测值C 63.94；H 6.58；N 6.15B．将450mg A部分的化合物和1.5ml三甲基甲硅烷基溴的25ml二氯甲烷溶液搅拌16小时，然后真空蒸发。残余物溶于25ml甲醇并搅拌2.5小时，真空蒸发，在乙酸乙酯和甲醇的混合液中结晶，得到标题混合物，325mg,78％，熔点200-201℃。
C23H27N2O5P.2H2O的元素分析计算值C 57.73；H 6.53；N 5.86实测值C 57.51；H 5.94；N 6.00实施例42-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧]甲基苯甲酸水合物的制备A．2-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧]甲基苯甲酸甲酯的制备将700mg化合物(7)(R2(a)=OH,R3=H,R4=phenyl)(如实施例2制备的)20ml四氢呋喃和70ml二甲亚砜的溶液用100mg氢化钠(60％矿物油分散体)处理10分钟，然用575mg 2-溴甲基苯甲酸甲酯处理2.5小时。该溶液用水和乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤，真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用二氯甲烷/0-2％甲醇梯度洗脱，得到小标题化合物，840mg,90％，熔点119-120℃/乙醚。
C29H28N2O4的元素分析计算值C 74.34；H 6.02；N 5.98实测值C 74.22；H 6.03；N 5.70B．2-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧]甲基苯甲酸水合物的制备将670mg A部分的化合物和5ml 2N氢氧化钠的100ml乙醇和15ml四氢呋喃溶液搅拌16.5小时，用盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用二氯甲烷/2-4％甲醇梯度洗脱，得到标题化合物，230mg,34％，非晶形固体。
C28H26N2O4.H2O的元素分析计算值C 71.17；H 5.97；N 5.93实测值C 71.31；H 5.68；N 5.65实施例59-苄基-5,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼的制备A．N-苄基-3,5-二甲氧基苯胺的制备将25g(0.163mol)3,5-二甲氧基苯胺和18.3ml.(0.18mol)苄肼的300ml甲醇溶液在冰水中冷却并分次用10.3g(0.18mol)氰基硼氢化钠处理。将该溶液搅拌并冷却3小时，用1-2g硼氢化钠处理30分钟，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用己烷/15-70％乙醚梯度洗脱，得到9-苄基-3,5-二甲氧基苯胺，28.0g,71％，呈油状物。
C15H17NO2的元素分析计算值C 74.05；H 7.04；N 5.76实测值C 74.30；H 7.12；N 5.70B．9-苄基-5,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼的制备将9.72g A部分的化合物和4.98g 2-乙氧羰基-6-溴环己酮(J.Sheehan and C.E.Mumaw,J.Am.Chem.Soc.,72,2127-2129,(1950))的125ml苯的溶液回流72小时，冷却，过滤并真空蒸发。残余物(12g)和10g氯化锌在250ml苯中回流6小时，冷却并真空蒸发。残余物加到乙酸乙酯中，用1N盐酸洗涤，用水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用甲苯/0-5％乙酸乙酯梯度洗脱，得到化合物(5)(R2=5-MeO R3=7-MeO R4=苯基)，将1.88g该产物溶于100毫升含10毫升水合肼的乙醇中并回流5天，冷却，滗析溶液，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到标题化合物，1.1g,60％，熔点189-190℃/二氯甲烷-乙醇。
C22H25N3O3的元素分析计算值C 69.64；H 6.64；N 11.07实测值C 69.59；H 6.74；N 10.84实施例6
9-苄基-5,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺的制备将980mg实施例5的化合物，2g阮内镊催化剂，1-2ml水合肼和125ml乙醇的混合物回流1小时，将该溶液滗析，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，盐水洗涤，并经硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用二氯甲烷/1-3％甲醇梯度洗脱，得到标题化合物，820mg,84％，熔点190-192℃/乙醇。
C22H24N2O3元素分析计算值C 72.51；H 6.64；N 7.69实测值C 71.88；H 6.89；N 7.81实施例7[9-苄基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸钠A．9-苄基-5-羟基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺的制备将1.75g(4.8mmol)实施例6的化合物在50ml二甲基甲酰胺中的溶液与硫代乙醇钠(13.5mmol)75ml二甲基甲酰胺溶液混合，然后在100℃加热21小时。将该混合物冷却，用水稀释，盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用二氯甲烷/0-4％甲醇梯度洗脱，得到小标题的产物，825mg,50％，熔点225-7℃/乙醇。
C21H22N2O3元素分析计算值C 71.98；H 6.33；N 7.99实测值C 71.71；H 6.37；N 7.72B．[9-苄基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸乙酯的制备将700mg(2.0mmol)A部分的产物在70ml二甲基甲酰胺和15ml四氢呋喃中的溶液用100mg氢化钠(60％矿物油分散体；2.5mmol)处理10分钟，然后用0.3ml(2.7mmol)溴乙酸乙酯处理3小时。该混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用二氯甲烷/1-2％甲醇梯度洗脱，得到小标题产物，670mg,77％，熔点167-169℃/乙醚。
C25H28N2O59元素分析计算值C 68.79；H 6.47；N 6.42实测值C 69.57；H 6.39；N 5.77C．[9-苄基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸的制备将650mg B部分产物在20ml四氢呋喃和70ml乙醇中的悬浮液用5ml 2N氢氧化钠处理，所得溶液搅拌15.5小时。该溶液用乙酸乙酯和水稀释，用盐酸酸化。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，过滤，得到标题产物，540mg.,87％，熔点251-254℃。
C23H24N2O5元素分析计算值C 67.63；H 5.92；N 6.86实测值C 67.73；H 5.74；N 6.82D．[9-苄基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸钠的制备将120mg C部分的产物在20mL乙醇中的悬浮液用0.15mL 2.0N氢氧化钠处理并温热直至溶解。所得溶液真空浓缩，用乙酸乙酯稀释并再次真空浓缩，放置过夜。过滤沉淀，并经空气干燥，得到非晶形固体的标题产物，80mg,63％。
C23H23NaN2O5.0.4H2O的元素分析计算值C 63.18；H 5.39；N 6.40实测值C 63.31；H 5.48；N 6.25实施例83-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-正辛基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧]丙基膦酸二水合物的制备A．9-苄基-6-甲氧基-7-正辛基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酸乙酯的制备将1.3g 9-苄基-4-甲氧基-5-正辛基苯胺(3)(采用实施例9,A部分的方法，用正庚基三苯基溴化鏻制备)，1.0g 2-乙氧羰基-6-溴环己酮，675mg碳酸氢钠和40ml二甲基甲酰胺的混合物搅拌5天，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物和10g氯化锌在250ml苯中回流6小时，冷却，用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用己烷/10-15％乙醚梯度洗脱，得到化合物(5)(R2=6-MeO R3=7-正辛基R4=苯基)，930mg，将其溶于30ml苯中并用15ml 0.67M甲基氯代氨基铝的溶液于50℃处理16小时，冷却，用1N盐酸分解并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到小标题化合物，795mg,91％，熔点131-133℃/乙醚。
C29H38N2O2元素分析计算值C 77.97；H 8.58；N 6.27实测值C 77.75；H 8.62；N 5.99B．9-苄基-6-羟基-7-正辛基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺的制备将770mg A部分的化合物的75ml二氯甲烷溶液用10ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液处理1.75小时，然后用冰和1N盐酸分解。有机相用盐酸洗涤，经硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用二氯甲烷/1-3％甲醇梯度洗脱，得到小标题化合物，360mg,47％，熔点223-225℃。
C28H36N2O2的元素分析计算值C 77.74；H 8.39；N 6.48实测值C 77.97；H 8.45；N 6.40C．3-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-正辛基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧]丙基膦酸二水合物的制备将360mg B部分的化合物的10ml四氢呋喃溶液和70ml二甲基甲酰胺溶液用40mg氢化钠(60％矿物油分散体)处理15分钟，然后用230mg 3-溴丙基膦酸二甲酯处理4小时。用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用二氯甲烷/1-5％甲醇梯度洗脱，得到化合物(9)(R2=6-(MeO)2P=O(CH2)3,R3=7-正辛基，R4=苯基)，290mg，将该化合物溶于30ml二氯甲烷和1ml三甲基溴硅烷，搅拌20小时，真空蒸发，溶于30ml甲醇，搅拌2.25小时，真空蒸发并在苯-甲醇-乙醚中甲基，得到标题化合物，185mg,67％，熔点160-162℃。
C31H43N2O5P.2H2O元素分析计算值C 63.03；H 8.02；N 4.74实测值C 63.18；H 7.53；N 4.93实施例94-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-乙基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧]丁酸的制备A．苄基9-苄基-6-甲氧基-7-乙基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酸苄基酯的制备将22g(0.13mol)5-硝基水杨醛、10ml(0.16mol)碘甲烷、28g(0.2mol)碳酸钾在75ml二甲亚砜和125ml 2-丁酮中的悬浮液回流20小时，冷却，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用己烷/10-50％乙醚梯度洗脱，得到(1)(R2=4-MeO R3(a)=3-CHO),15g,67％。
将19.6g(0.055mol)甲基三苯基溴化鏻在300ml四氢呋喃中的悬浮液冷却到-5℃并缓慢地用35ml正丁基锂(1.6M己烷溶液，0.055mol)处理。移走冷却浴，用45分钟使混合物温热到室温。将9.1g(0.050mol)上述制备的醛的溶液缓慢地加到该黄色溶液中并搅拌2小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并经真空干燥。残余物经硅胶色谱，用己烷/15-50％乙醚梯度洗脱，得到(1)(R2=4-MeO R3(a)=3-CH2=CH),7.7g,86％.
将该产物和3g 10％Pd/C在200ml乙醇中在一个氢气压下搅拌6小时，过滤并真空蒸发，得到(2)(R2=4-MeO R3(a)=3-CH3CH2)。该粗产物和5ml苯甲醛在150ml甲醇中于0-5℃搅拌，同时分批加入2.5g羟基硼氢化钠。于该温度下再过60分钟后，该混合物用水稀释和乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用己烷/5-15％乙醚梯度洗脱，得到9-苄基-4-甲氧基-5-乙基苯胺，6.0g,60％.
将3.3g 9-苄基-4-甲氧基-5-乙基苯胺、3.7g 2-乙氧羰基-6-溴环己酮、1.3g碳酸氢钠和100ml二甲基甲酰胺的混合物搅拌5天，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空蒸发。残余物和10g氯化锌在250ml苯中回流1.75小时，冷却，用乙酸乙酯稀释并用1N盐酸洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用己烷/10-20％乙醚梯度洗脱，得到小标题化合物，2.6g,50％，熔点85-86℃/乙醇。
C25H29NO3元素分析计算值C 76.70；H 7.47；N 3.58实测值C 77.00；H 7.56；N 3.69B．9-苄基-6-甲氧基-7-乙基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺的制备将2.6gA部分的化合物的75ml苯溶液和30ml 0.67M甲基氯代氨基铝的苯/甲苯溶液于50℃加热24小时，用1N盐酸分解并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空蒸发，得到小标题化合物，2.2g,91％，熔点168-169℃/二氯甲烷-乙醇。
C23H26N2O2的元素分析计算值C 76.21；H 7.23；N 7.73实测值C 76.55；H 7.74；N 6.84C．4-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-乙基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧]丁酸的制备将2.1g B部分的化合物的150ml二氯甲烷溶液和15ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液搅拌2小时，用冰和水分解，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到化合物(7)(R2(a)=6-HO,R3=7-乙基，R4=苯基)，1.6g,80％，熔点255℃分解/二氯甲烷-乙醇。将750mg该物质的20ml四氢呋喃和70ml二甲基甲酰胺溶液用100mg氢化钠(60％矿物油分散体)处理10分钟，然后用0.33ml 4-溴代丁酸乙酯处理4.5小时，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用二氯甲烷/1-3％甲醇梯度洗脱，得到(9)(R2=6-EtO2CCH2CH2CH2O,R3=7-乙基),625mg,64％，熔点134-136℃/二氯甲烷-乙醇，将其溶于含3ml 2N氢氧化钠的10ml四氢呋喃和40ml乙醇中并搅拌22小时。该溶液用盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到标题化合物，410mg,73％,熔点208-210℃/二氯甲烷-乙醇。
C26H30N2O4.0.4H2O的元素分析计算值C 64.05；H 7.15；N 5.54实测值C 71.76；H 6.90；N 6.56实施例103-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-乙基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧]丙基膦酸的制备A．3-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-乙基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧]丙基膦酸二甲酯的制备将750mg实施例8的化合物的20ml四氢呋喃和75ml二甲基甲酰胺的溶液用100mg氢化钠(60％矿物油分散体)处理10分钟，然用510mg 3-溴丙基膦酸二甲酯处理5.25小时，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用二氯甲烷/1-5％甲醇梯度洗脱，得到小标题化合物，655mg,61％，非晶形固体。
C27H35N2O5P元素分析计算值C 64.12；H 7.15；N 5.54实测值C 64.27；H 7.00；N 5.92B．3-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-乙基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧]丙基膦酸的制备将A部分化合物和1ml三甲基甲硅烷基溴的30ml二氯甲烷溶液搅拌18小时，真空蒸发，溶于25ml甲醇，搅拌3.75小时并真空蒸发，得到标题化合物，475mg,80％，熔点235-238℃(分解)。
C25H31N2O5P的元素分析计算值C 63.82；H 6.64；N 5.95实测值C 63.56；H 6.62；N 6.07
实施例11(S)-(+)-4-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-乙基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧]丁酸的制备A．(S)-(-)-1-[(S)-(+)-9-苄基-6-甲氧基-7-乙基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-基]羰基-4-苄基-2-噁唑烷酮的制备将8.9g实施例8,A部分的化合物在25ml四氢呋喃的溶液、150ml乙醇和25ml 5N氢氧化钠的溶液搅拌21小时，用水洗涤，用5N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到相应的酸，7.6g,92％，将其悬浮于含0.5ml二甲基甲酰胺的200ml二氯甲烷中并用2.2ml草酰氯处理30分钟，然后真空蒸发。残余物溶于100ml四氢呋喃中并于-75℃下，缓慢地加到通过将25mmol正丁基锂加到25mmol(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷酮的150ml四氢呋喃溶液中制备的溶液中。在该温度下搅拌2小时后，该溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用己烷/15-60％乙醚梯度洗脱，首先得到(S,S)-非对映体，3.3g,28％，然后得到混合物，1.2g,11％，最后得到(R,S)-非对映体，3.3g,28％。
C33H34N2O4的元素分析计算值C 75.84；H 6.56；N 5.36实测值C 76.09；H 6.44；N 5.42B．(S)-(+)-9-苄基-6-甲氧基-7-乙基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺的制备于-5℃下，将3.2g(6mmol)A部分标题混合物的50ml四氢呋喃溶液加到通过将60mmol正丁基锂加到60mmol苄醇的150ml四氢呋喃溶液中制备的溶液中。将所得溶液搅拌20分钟，用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相经盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用己烷/10-15％乙醚梯度洗脱，得到咔唑-4-甲酸苄基酯，2.6g,93％，将其用4当量的甲基氯代氨基铝的100ml苯溶液在50℃处理18小时，冷却并用冰盐酸分解，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空蒸发，得到小标题产物，2.5g,100％，熔点184-186℃，于589的旋光为+39.7°。
C23H26N2O2元素分析计算值C 76.21；H 7.23；N 7.73实测值C 76.19；H 7.29；N 7.69C．(S)-(+)-9-苄基-6-羟基-7-乙基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺的制备将2.4g上述6-甲氧基衍生物的200ml二氯甲烷溶液用20ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液处理2.5小时，用冰水分解，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空蒸发，得到6-羟基四氢咔唑，2.2g,100％，熔点240-242℃/乙醇-二氯甲烷。
C22H24N2O2的元素分析计算值C 75.84；H 6.94；N 8.04实测值C 76.01；H 7.18；N 8.13D．(S)-(+)-4-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-乙基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧]丁酸乙酯的制备将2.1g(6mmol)上述6-羟基咔唑的25ml四氢呋喃和125ml二甲基甲酰胺溶液用280mg氢化钠(60％矿物油分散体；7mmol)处理5分钟，然后用1.0ml(7mmol)4-溴代丁酸乙酯处理1.5小时，用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用二氯甲烷/0-5％甲醇梯度洗脱，得到小标题的产物，760mg,29％，熔点188-190℃/甲醇，于589的旋光为+32.2°。
C28H34N2O4的元素分析计算值C 72.70；H 7.41；N 6.06实测值C 72.94；H 7.34；N 6.20E．(S)-(+)-4-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-乙基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧]丁酸的制备将635mg上述酯和250mg氢氧化锂在15ml水和50ml四氢呋喃中的溶液搅拌5小时，用乙醚洗涤，用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空蒸发，得到标题产物，260mg,44％，熔点188-190℃，于589的旋光为+22.8°。
C26H30N2O4元素分析计算值C 71.87；H 6.96；N 6.45实测值C 72.08；H 7.11；N 6.32实施例124-[9-苄基-4-氨基甲酰基-7-(2-氰乙基)-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基]氧基丁酸的制备A．2-甲氧基-5-硝基肉桂酸甲酯的制备将11.0g(0.06mol)2-甲氧基-5-硝基苯甲醛和23.lg(0.07mol)三苯基亚正膦基乙酸甲酯在在250ml四氢呋喃中的溶液回流1.5小时，冷却，用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用二氯甲烷洗脱，得到小标题的产物，14.0g,97％，熔点156-158℃。
C11H11NO5元素分析计算值C 55.70；H 4.67；N 5.90实测值C 55.92；H 4.64；N 6.01B．9-苄基-6-甲氧基-7-(3-氨基-3-氧丙基)-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酸乙酯的制备将14g上述肉桂酸酯、5g 10％Pd/C、100ml四氢呋喃和150ml乙醇的混合物在一个氢气压下搅拌14小时，过滤并真空蒸发，得到3-(2-甲氧基-5-氨基苯基)丙酸甲酯(2),11.5g,94％，将其溶于含7ml苯甲醛的200ml甲醇中并冷却到0-5℃。分批加入5g氰基硼氢化钠后，该溶液在室温搅拌3小时。用水分解，乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用己烷/10-25％乙醚梯度洗脱，得到3-(9-苄基-2-甲氧基-5-氨基苯基)丙酸甲酯，11.4g,70％。将4.5g(15mmol)该物质、5g(20mmol)2-溴-6-乙氧羰基环己酮、2.5g(30mmol)碳酸氢钠和75ml二甲基甲酰胺的混合物搅拌4天，用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空蒸发。残余物和15g氯化锌在300ml苯中用水分离器回流6小时，冷却，用乙酸乙酯稀释并与1N盐酸充分搅拌。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，残余物经硅胶色谱，用己烷/0-25％乙醚梯度洗脱，得到9-苄基-6-甲氧基-7-(2-甲氧基羰基乙基)-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酸乙酯，3.0g,40％，将其溶于90ml苯并用4当量甲基氯代氨基铝于50℃处理3小时。用冰盐酸使其分解，乙酸乙酯萃取。有机相用盐酸洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到9-苄基-6-甲氧基-7-(3-氨基-3-氧丙基)-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酸乙酯，1.97g,73％，熔点125-130℃。
C24H27N3O3元素分析计算值C 71.87；H 6.96；N 6.45实测值C 71.62；H 7.02；N 6.51C．9-苄基-6-甲氧基-7-(2-氰基乙基)-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺和9-苄基-6-甲氧基-7-(3-氨基-3-氧丙基)-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺的制备将2.0g上述酯的100ml苯溶液与4当量的甲基氯代氨基铝于50℃加热66小时，冷却，用冰盐酸分解，与乙酸乙酯振摇，过滤得到9-苄基-6-甲氧基(3-氨基-3-氧丙基)-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺，380mg,21％，熔点253-255℃。
C24H27N3O3元素分析计算值C 71.09；H 6.71；N 10.36实测值C 70.85；H 6.83；N 10.20将滤液用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经硅胶色谱用二氯甲烷/2-7％甲醇梯度洗脱，得到上述的二氨化物，395mg,22％，和小标题产物，560mg,33％，熔点177-180℃/乙醚。
C24H25N3O2元素分析计算值C 74.39；H 6.50；N 10.85实测值C 72.55；H 6.50；N 10.09D．9-苄基-6-羟基-7-(2-氰基乙基)-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺的制备将500mg C部分的产物和10ml 1M三溴化硼的二氯甲烷溶液与75ml二氯甲烷搅拌45小时，用冰水使其分解，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用二氯甲烷/2-5％甲醇梯度洗脱，得到小标题产物，225mg,47％，熔点238-240℃。
C23H23N3O2的元素分析计算值C 73.97；H 6.21；N 11.25实测值C 73.74；H 6.29；N 11.48E．4-[9-苄基-4-甲酰氨基(carboxamido)-7-(2-氰基乙基)-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基]氧基丁酸乙酯的制备将210mg(0.6mmol)上述的6-羟基四氢咔唑的5ml四氢呋喃和20ml二甲基甲酰胺的溶液用40mg氢化钠(60％矿物油分散体；0.8mmol)处理5分钟，然后用0.1ml(0.9mmol)4-溴代丁酸乙酯处理2小时，用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用二氯甲烷/1-3％甲醇梯度洗脱，得到小标题产物，190mg,70％，熔点122-124℃/乙醚。
C29H33N3O4的元素分析计算值C 71.44；H 6.82；N 8.62实测值C 71.51；H 6.77；N 8.38F.[9-苄基-4-甲酰氨基-7-(2-氰基乙基)-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基]氧基丁酸的制备将175mg上述酯和2ml 2N氢氧化钠在20ml乙醇中的溶液搅拌15小时，用1N盐酸稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到标题产物，125mg,76％，熔点184-192℃。
C27H29N3O4的元素分析计算值C 70.57；H 6.36；N 9.14实测值C 70.78；H 6.52；N 9.38实施例134-[9-苄基-4-甲酰氨基-7-(2-苯乙基)-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基]氧基丁酸的制备A．3-(2-苯基乙烯基)-4-甲氧基硝基苯的制备将14.3g(33mmol)溴化苄基三苯基鏻在200ml四氢呋喃中的悬浮液冷却到-5℃，缓慢地用21ml正丁基锂处理(1.6M己烷溶液；34mmol)。移走冷却浴，搅拌并用60分钟使其温热到室温。将5.4g(30mmol)2-甲氧基-5-硝基水杨醛的50ml四氢呋喃溶液快速地滴加，然后搅拌2小时，用水稀释，盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用己烷/15-25％乙醚梯度洗脱，得到小标题的产物，7.8g,93％，熔点109-111℃/乙醚-己烷。
C15H13NO3的元素分析计算值C 70.58；H 5.13；N 5.49实测值C 70.82；H 5.17；N 5.60B．N-苄基-3-(2-苯乙基)-4-甲氧基苯胺的制备将7.8gA部分的产物、4g 10％Pd/C、25ml四氢呋喃和175ml乙醇的混合物在一个大气压氢下搅拌6.5小时，过滤并真空蒸发。残余物溶于含3ml苯甲醛的200ml甲醇中并冷却到-5℃。分批加入氰基硼氢化钠(6g)并搅拌和冷却3小时，用水稀释，乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用己烷/5-10％乙醚梯度洗脱，得到小标题的产物，4.8g,50％(两步)，油状物。
C22H23NO的元素分析计算值C 83.24；H 7.30；N 4.41实测值C 83.53；H 7.30；N 4.69C．N-苄基-6-甲氧基-7-(2-苯乙基)-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺的制备将1.6g(5.0mmol)B部分的产物、1.5g(6mmol)3-溴-2-环己酮甲酸乙酯、1.0g(12mmol)碳酸氢钠和40ml二甲基甲酰胺的混合物搅拌6天，用乙酸乙酯稀释，水洗涤，盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。将残余物和3.5g(30mmol)氯化锌在250ml苯中用捕水器进行回流6小时，冷却，用乙酸乙酯稀释，并与1N盐酸充分搅拌。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用己烷/10-20％乙醚梯度洗脱，得到油状的9-苄基-6-甲氧基-7-(2-苯乙基)-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酸酯，910mg,39％，将其溶于60ml苯中，与10-15ml 0.67M甲基氯代氨基铝在2∶1苯∶甲苯中的溶液混合并于50℃加热16小时。将该混合物冷却，用冰水分解，再用3∶1二氯甲烷∶异丙醇萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用二氯甲烷/1-2％甲醇梯度洗脱，得到小标题的产物，630mg,76％，熔点165-166℃/乙醇。
C29H30N2O2的元素分析计算值C 79.42；H 6.90；N 6.39实测值C 79.64；H 6.90；N 6.32D．9-苄基-6-羟基-7-(2-苯乙基)-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺的制备将610mg C部分的产物的100ml二氯甲烷溶液用5ml 1M的三溴化硼的二氯甲烷溶液处理4小时，用冰水分解，用3∶1二氯甲烷∶异丙醇萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到小标题产物，580mg,100％，熔点209-211℃/乙醇。
C28H28N2O2的元素分析计算值C 78.84；H 7.09；N 6.57实测值C 78.54；H 6.79；N 6.33E．4-[9-苄基-4-甲酰氨基-7-(2-苯乙基)-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基]氧基丁酸乙酯的制备将560mg(1.3mmol)D部分的产物的50ml二甲基甲酰胺和10ml四氢呋喃的溶液与60mg氢化钠(60％矿物油分散体；1.5mmol)搅拌5分钟，然后与0.2ml(1.4mmol)4-溴丁酸乙酯搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释，水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用二氯甲烷/1-2％甲醇梯度洗涤，得到小标题的产物，535mg.,75％，熔点144-146℃/乙醇。
C34H38N2O4的元素分析计算值C 75.81；H 7.11；N 5.20实测值C 75.71；H 7.10；N 5.12
F．4-[9-苄基-4-甲酰氨基-7-(2-苯乙基)-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基]氧基丁酸的制备将520mg E部分的产物和4ml 2N氢氧化钠在25ml四氢呋喃和25ml乙醇中的溶液搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释，用盐酸酸化，盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，过滤，得到标题产物，230mg，44％,熔点202-205℃。
C32H34N2O4的元素分析计算值C 75.27；H 6.71；N 5.49实测值C 75.04；H 6.69；N 5.41实施例144-[9-苄基-4-甲酰氨基咔唑-6-基]氧基丁酸的制备A．9-苄基-6-甲氧基咔唑-4-甲酰胺的制备将2.5g实施例1,A部分的四氢咔唑和5g 5％Pd/C在130ml二甘醇-乙醚中回流7小时，冷却并真空蒸发。该残余物在二氯甲烷-乙醇中结晶，得到小标题的产物，1.1g,44％，熔点226-226℃。
C21H18N2O2计算值C 76.34；H 5.49； N 8.48实测值C 76.61；H 5.75；N 8.41B．9-苄基-6-羟基咔唑-4-甲酰胺的制备将1.0g A部分的6-甲氧基咔唑和10ml 1M三溴化硼在250ml二氯甲烷中搅拌2小时，用冰水分解，3∶1的二氯甲烷∶异丙醇萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空蒸发，得到小标题的产物，1.0g,100％，熔点246-248℃。
C20H16N2O2.0.3H2O的元素分析计算值C 74.66；H 5.20；N 8.71实测值C 74.46；H 5.19；N 8.45C．4-[9-苄基-4-甲酰氨基咔唑-6-基]氧基丁酸的制备将700mg(2.2mmol)上述的6-羟基咔唑在25ml四氢呋喃和75ml二甲基甲酰胺的溶液用100mg氢化钠(60％矿物油分散体，2.5mmol)处理5分钟，然后用0.35ml.(2.5mmol)4-溴代丁酸乙酯处理3小时，用水小时，乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经硅胶色谱用二氯甲烷/0-3％甲醇梯度洗脱，得到O-烷基化的衍生物，700mg,74％，熔点150-152℃，将其溶于75ml乙醇和5ml 2N氢氧化钠，搅拌16小时，用1N盐酸酸化，乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，得到标题产物，475mg,72％，熔点252-254℃。
C24H22N2O4的元素分析计算值C 71.63；H 5.51；N 6.96实测值C 71.39；H 5.66；N 6.72实施例15[9-苄基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基咔唑-5-基]氧基乙酸的制备将430mg实施例7D部分的产物、2.0g 5％Pd/C和20ml二甘醇-乙醚的混合物加热至回流并回流21小时，冷却，并过滤。滤液用水稀释，盐酸酸化，并用乙酸乙酯充分萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物用二氯甲烷研制并过滤除去固体的四氢咔唑。滤液真空蒸发，得到标题产物，125mg,31％。
C23H20N2O5.0.4H2O的元素分析计算值C 67.11；H 5.09；N 6.81实测值C 67.25；H 5.19；N 6.75实施例16甲基[9-苄基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基咔唑-5-基]氧基乙酸的制备A．9-苄基-4-氨基甲酰基-5,7-二甲氧基咔唑的制备将2.0g实施例6的产物、2g 5％Pd/C和100mL二甘醇-乙醚的混合物回流17小时，趁热过滤，固体用乙酸乙酯洗涤。合并的滤液用水洗涤，盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，得到小标题的产物，1.4g,70％，熔点240-243℃。
C22H20N2O3的元素分析计算值C 73.32；H 5.59；N 7.77
实测值C 74.26；H 5.73；N 8.04B．9-苄基-4-氨基甲酰基-5-羟基-7-甲氧基咔唑的制备将1.2g(3.3mmol)A部分的产物和10mmol硫代乙酸钠在100ml二甲基甲酰胺中于100℃加热42小时，冷却，用水稀释，用盐酸将pH调至5-6。该混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发，残余物经硅胶色谱，用乙酸乙酯洗脱，得到产物，550mg,48％，熔点234-236℃(分解)。
C21H18N2O3的元素分析计算值C 72.82；H 5.24；N 8.09实测值C 72.54；H 5.19；N 8.04C．[9-苄基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基咔唑-5-基]氧基乙酸甲酯的制备将430mg(1.2 mmol)B部分的产物的40mL二甲基甲酰胺和数毫升四氢呋喃的溶液用60mg氢化钠(60％矿物油分散体；1.5mmol)处理15分钟，然后用0.13mL(1.4mmol)溴代乙酸甲酯处理16稀释，用乙酸乙酯稀释，水洗涤，盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用二氯甲烷/1-3％甲醇梯度洗脱，得到标题化合物，320mg,62％，熔点170-172℃。
C24H22N2O5的元素分析计算值C 68.89；H 5.30；N 6.69实测值C 68.64；H 5.41；N 6.57D．[9-苄基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基咔唑-5-基]氧基乙酸钠盐的制备往60mg(0.15mmol)C部分的产物在30mL乙醇中的悬浮液中加入0.075mL 2.0N氢氧化钠。将该混合物加热直至溶解，冷却，并真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，真空浓缩，冷却并过滤，得到产物，非晶形固体，50mg,80％。
MS(FAB+)427.2:MS(离子喷雾)+Q1 405.5,-Q1 403.5
实施例17苄基-7-甲氧基-5-氰基甲基氧-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺的制备将1.47g(4.19mmol)实施例7,A部分的的产物在146ml二甲基甲酰胺和31ml四氢呋喃中的溶液用210mg氢化钠(60％矿物油分散体；5.24mmol)处理10分钟，然后用0.39ml(0.66mmol)溴代乙腈处理3.5小时。该混合物用乙酸乙酯稀释，水洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经硅胶色谱，用0-4％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到标题产物，1.34g,82％。
C23H23N3O3的元素分析计算值C 70.93；H 5.95；N 10.79理论值C 70.67；H 6.06；N 10.83实施例189-苄基-7-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基-甲基)氧基)-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺的制备将0.45g实施例17的化合物与5ml三正丁基氢化物于952加热1小时。然后将该反应物加到125ml乙腈、25ml四氢呋喃和50ml乙酸的混合物中并搅拌2小时。该混合物用己烷萃取4次，真空蒸发残余物。用丙酮和己烷结晶得到标题化合物，0.30g,60％。
C23H24N6O3的元素分析计算值C 63.88；H 5.59；N 19.43理论值C 64.06；H 5.64；N 19.28实施例192-[(2,9-二苄基-4-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-5-基)氧基]乙酸的制备A．4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基吲哚的制备在室温下，将咪唑(15.3g,225mmol)加到4-羟基吲哚的300mL无水二氯甲烷溶液中。所得混合物用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(25g,165mmol)处理。在室温搅拌过夜后，将反应混合物倾入300ml水中。分层后，水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，过滤并真空浓缩为黑色油状物。粗残余物经Prep 500纯化(硅胶；0％-5％乙酸乙酯/己烷)以高收率得到浅粉色蜡状固体的标题化合物。
MS(离子喷雾，NH4OAc)m/e[M+1]+248,[M-1]-246.
C14H21NOSi的元素分析计算值C 67.96；H 8.55；N 5.66实测值C 69.10；H 8.79；N 5.70B．[4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基吲哚]-3-乙酸乙酯的制备将吲哚(78)(247mg,1.00mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液在氮气氛下冷却到-10℃，然后在30秒中用注射器滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液(0.625mL,1.00mmol)。将所得溶液搅拌15分钟，立即加入全部1M氯化锌的乙醚液(1.0mL,1.0mmol)。将该溶液搅拌2小时，同时使其温热到室温。立即往该溶液中加入全部碘代乙酸乙酯(0.118mL,1.00mmol)该反应混合物颜色变暗，但仍然澄明。在室温搅拌3小时后，真空浓缩。残余物经硅胶柱(30×35mm)用二氯甲烷直接洗脱纯化。浓缩适宜的组分，得到192mg(57.8％)白色固体状的标题产物。MS(离子喷雾，NH4OAc)m/e[M+1]+334,[M-1]-332。
C18H27NO3Si的元素分析计算值C 64.86；H 8.11；N 4.20实测值C 65.11；H 8.02；N 4.24C．[2,9-二-苄基-5-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉]-4-乙酸乙酯的制备将酯(79)(5.08 g,15.2mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液冷却到-78℃，用0.5M二(三甲基甲硅烷基)氨基钾的甲苯溶液(32mL,16mmol)处理。所得溶液搅拌10分钟，然后立即加入全部的苄基碘(3.32g,15.2mmol)。移走冷却浴，使该混合物快速温热到0℃，然后缓慢地温热到室温。在室温搅拌75分钟后，真空浓缩该混合物。残余物加到乙醚中并依次用10％柠檬酸水溶液、水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。该乙醚溶液经硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经硅胶(70×130mm柱)用500mL 1∶1二氯甲烷/己烷洗脱，然后用500ml二氯甲烷洗脱纯化。合并适宜的组分并真空浓缩，得到5.90g(91％)棕色油状的[1-苄基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基吲哚]-3-乙酸乙酯。
将苄胺(2.14g,20.0mmol)和仲甲醛(1.80g,120mmol)混合并在无水甲醇(10ml)中温热至回流2小时。将该混合物真空浓缩并在真空下干燥30分钟，得到粗品的水白色油状的苄基二(甲氧基甲基)胺。该物质可无需纯化就可直接使用。
往冷却的[1-苄基-4-(叔丁基二甲硅烷基)氧基吲哚]-3-乙酸乙酯(190mg,0.45mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中用注射器滴加0.5M二(三甲基甲硅烷基)氨基钾的甲苯溶液(0.98mL,0.49mmol)。该混合物搅拌10分钟后，立即加入全部三甲基甲硅烷基氯(0.057mL,0.45mmol)。使该混合物温热到室温，然后真空浓缩。残余物经真空干燥30分钟后，得到三甲硅烷基乙烯酮缩二乙醇(81)。将剩余的乙烯酮缩二乙醇溶于二氯甲烷中往其中加入新鲜制备的苄基二(甲氧基甲基)胺(175mg,0.90mmol)。将该混合物冷却到-78℃并用1M氯化锌的乙醚溶液(0.9mL,0.9mmol)处理。使该混合物温热到室温并再搅拌45分钟。该混合物用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，然后通过一短硅胶柱，用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱。将所需的组分合并并真空浓缩，然后经SCX柱(1g,Varian)用甲醇和氨纯化。合并所需的组分，浓缩并最终经硅胶用二氯甲烷洗脱纯化，得到34mg(14％)标题的三环吲哚。
MS(离子喷雾，NH4OAc)m/e[M+1]+555.
C34H42N2O3Si的元素分析计算值C 73.64；H 7.58；N 5.05实测值C 73.42；H 7.61；N 5.15D．2-[(2,9-二-苄基-4-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-5-基)氧基]乙酸乙酯的制备将565mg(1.02mmol)C部分的化合物在10mL 1∶1的甲醇/四氢呋喃溶液用5ml(5mmol)1N氢氧化锂在氮气氛下处理。使该混合物快速温热，在室温搅拌2小时，然后真空浓缩至约5ml。用1N盐酸将溶液的pH调至约5-6。收集所得沉淀并干燥，得到430mg(102％)的羟基酸。
将该产物悬浮在羟基苯并三唑(160mg,1.19mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在(940mg,2.30mmol)30mL 1∶1四氢呋喃/二氯甲烷中的溶液中。该混合物剧烈搅拌10分钟，用氨气饱和，再剧烈搅拌1小时，真空浓缩。将残余物分配到乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液中。乙酸乙酯溶液经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物经过一硅胶短柱，用乙酸乙酯洗脱。蒸发洗脱液，得到175mg(43％)甲酰胺。
将该化合物溶于3ml无水四氢呋喃中，冷却至-70℃，用0.5M二(三甲基甲硅烷基)氨基钾的甲苯溶液处理(0.85mL,0.425mmol)。该溶液搅拌10分钟后，立即加入全部的溴代乙酸乙酯溶液。在将该反应物搅拌10分钟的同时，使其温热到室温。真空浓缩该混合物，残余物经硅胶用乙酸乙酯洗脱纯化，得到86mg(41％)的标题化合物。
MS(离子喷雾，NH4OAc)m/e[M+1]+498.
C30H31N3O4的元素分析计算值C 72.43；H 6.24；N 8.45实测值C 72.54；H 6.36；N 8.64E．2-[(2,9-二-苄基-4-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-5-基)氧基]乙酸的制备将D部分的化合物(78mg,0.16mmol)在2mL 1∶1四氢呋喃/甲醇中的溶液与1M氢氧化锂溶液(0.63mL,0.63mmol)搅拌3小时。将该溶液真空浓缩，得到白色固体。该固体悬浮在2mL水中并用1N盐酸将pH调至约5-6，白色固体有些变化。过滤收集新的固体并真空干燥，得到68mg(93％)标题化合物。
MS(离子喷雾，NH4OAc)m/e[M+1]+470.
C28H27N3O4.0.8H2O的元素分析计算值C 69.49；H 5.96；N 8.68实测值C 69.50；H 5.64；N 8.54三环化合物的治疗应用本文所描述的化合物的有益治疗作用主要通过对人sPLA2的直接抑制作用获得的，而不是通过作为花生四烯酸及其它在花生四烯酸级联反应中位于花生四烯酸之后的活性物质，如5-脂肪氧化酶或环加氧酶的拮抗剂作用获得的。
本发明的抑制sPLA2介导的脂肪酸释放的方法包括将sPLA2与治疗有效量的式(Ⅲ)化合物或其盐接触。
本发明的化合物可应用在治疗哺乳动物(如，人)减轻脓毒性休克、成年人呼吸道窘迫综合症、胰腺炎、损伤、支气管哮喘、过敏性鼻炎和类风湿关节炎的病理作用的方法中；其中该方法包括给哺乳动物使用治疗有效量的式(Ⅲ)化合物。“治疗有效”量是足以抑制sPLA2介导的脂肪酸释放，由此抑制或阻止花生四烯酸级联反应和其有害产物的量。本发明化合物抑制sPLA2所需的治疗量可容易地通过体液采样并用常规方法分析其sPLA2的含量来确定。
本发明的药物制剂如前所知，本发明的化合物可用于抑制sPLA2介导的脂肪酸，如花生四烯酸的释放。术语“抑制”是指sPLA2引发的脂肪酸的释放由于本发明的化合物而预防或治疗性地明显减低。“可药用的”是指载体、稀释剂或赋形剂须与制剂中的其它成分相容并不会对接受者产生有害作用。
通常，本发明的化合物以将获得有效结果而不会产生任何严重副作用的最理想剂量给药，可以单次单位剂量给药，或者如果需要，可将剂量划分为方便的亚单位在一天的适当时间里给药。
依据本发明，为获得治疗或预防作用，所给药化合物的具体剂量由各种具体情况确定，包括例如给药途径、个体患者的年龄、体重和反应、所医治的适应症以及患者症状的严重程度。本发明的活性化合物的典型每日剂量含有无毒的剂量水平，为约0.01mg/kg-约50mg/kg体重。
优选的药物制剂是单位剂量形式的。单位剂量形式本身可以一枚胶囊或片剂，或者是适合数量的这些剂量形式。单位剂量组合物中活性成分的量可以根据有关的具体治疗情况有所变化或加以调整，为约0.1-1000毫克或者更高。显然，依据患者年龄和适应症的剂量需要改变途径。剂量还取决于给药途径。
“慢性”适应症是指缓慢发展和长期持续的有害适应症。其诊断和持续的治疗将会贯穿整个疾病过程。“急性”适应症是一种短期的病症加剧过程，随后减轻。在急性病中，可在症状发作时给药本发明的化合物，当症状消失时，就停止给药。
胰腺炎、损伤诱发的休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎和类风湿关节炎可作为急性疾病或慢性疾病发生。对这些适应症的治疗应考虑急性和慢性疾病两种情况。另一方面，脓毒性休克和成年人呼吸道窘迫综合症在诊断时都被作为急性疾病进行治疗。
化合物可通过各种途径，如口服、气雾剂形式、直肠、透皮、皮下、静脉、肌内和鼻内给药。
本发明的药物制剂可通过将治疗有效量的本发明化合物与可药用载体或稀释剂结合(如混合)。本发明的药物制剂可采样熟知的方法和简便易得的成分进行制备。
在本发明组合物的制备过程中，常将活性成分与载体混合，或用载体稀释，或包封在载体内，它们可呈胶囊、扁囊、纸制剂或其它容器形式。当载体被用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料(被用作赋形剂)，或可以是含至多10％(重量)活性化合物的片剂、丸剂、粉末、锭剂、酏剂、混悬液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(以固体或液体为介质的)或软膏形式。本发明的化合物优选在给药前进行配制。
本领域已知的任何适宜的载体均可用于药物制剂中。在这样的制剂中，载体可以是固体、液体或固体和液体的混合物。固体形式的制剂包括粉剂、片剂和胶囊。固体载体可以是已知或多种可被用作芳香剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂和包囊材料的物质。
口服给药的片剂可含有适宜的赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙，以及崩解剂，如玉米、淀粉或藻酸和/或粘合剂，如明胶或金合欢胶，和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
在粉剂中，载体是粉碎得很细的固体，它们与粉碎得很细的活性成分掺合。在片剂中，活性成分与适当比例的具有所需粘合特性的载体混合并压缩为所需的形状和尺寸。粉剂和片剂优选含有约1-约99％(重量)的活性成分，它们是本发明的新化合物。适宜的固体载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡和可可脂。
无菌液体形式制剂包括混悬液、乳液、糖浆和酏剂。
可将活性成分溶于或悬浮与可药用载体，如无菌水、无菌有机溶剂或二者的混合液中。活性成分通常可溶于适宜的有机溶剂，例如丙二醇水溶液中。其它组合物可通过将细粉碎的活性成分分散在淀粉水溶液或羧甲基纤维素钠或适宜的油中制备。
下列药物制剂1-8仅是说明性的，而不是旨在以任何方式限制本发明的范围。“活性成分”是指式(Ⅲ)化合物或其可药用盐、溶剂化物或其前药。
制剂1用下列成分制备硬明胶胶囊量(mg/胶囊)5-羟基-7-(5-氰基戊基)-9-甲基-1,2,3,4- 250四氢咔唑-4-甲酰胺淀粉，干燥的200硬脂酸镁10总计460mg制剂2用下列成分制备片剂量(mg/片)6-(3-(4-羧基苯基)丙-1-基)-8-庚基-9-(5-乙基250苯基)苯基)甲基咔唑-4-甲酰胺微晶纤维素 400雾化二氧化硅10硬脂酸 5总计制剂3制备含下列成分的气雾剂乳液重量5-(二叔丁氧基膦酰基)甲氧基-7-癸基-9-(5-丙硫基0.25苯基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼乙醇 25.75抛射剂22(一氯二氟甲烷) 74.00总计 100.00将活性成分与乙醇混合，将该混合物加到抛射剂22中，冷却到-30℃并转移到填充装置中。将所需量畏入不锈钢容器中，用剩余的抛射剂稀释。然后将阀门安装到容器上。
制剂4如下制备每片含有60mg活性成分的片剂5-(二叔丁氧基膦酰基)甲氧基-7-癸基-9-(5-丙硫基 60mg苯基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼淀粉45mg微晶纤维素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液) 4mg羧甲基淀粉钠4.5mg硬脂酸镁0.5mg滑石1mg总计150mg将活性成分、淀粉和纤维素过45目美国筛并充分混合。将含聚乙烯吡咯烷酮的水溶液与所得粉末混合，然后使该混合物过14目美国筛。如此制得的颗粒于50℃干燥并通过18目美国筛。然后将预先通过60目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加到颗粒中，混合后，在压片机上压制称为片重150mg的片剂。
制剂5如下制备每枚胶囊含80mg活性成分的胶囊5-乙氧羰基甲氧基-8-(5-氨基甲酰基戊-1-基)-9- 80mg(3,5-二丙基苯基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺淀粉 59mg微晶纤维素59mg硬脂酸镁 2mg总计 200mg制剂6如下制备每枚含有225mg活性成分的栓剂6-羟基-8-(4-(N,N-二乙氨基)丁-1-基)-9-(5-氟225mg苯基)甲基-4-甲酰胺饱和脂肪酸甘油酯 2,000mg总计 2,225mg将活性成分过60目美国筛并悬浮在预先用所需的中等热度熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。将该混合物倾入2g容量的栓剂模具中，使之冷却。
制剂7如下制备每支含有50mg活性成分的悬浮液5-(丙氧羰基)甲氧基-9-环戊基甲基 50mg-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺羧甲基纤维素钠50mg糖浆 1.25ml苯甲酸溶液0.10ml香料 适量颜料 适量纯水加至 5mg将活性成分国45目美国筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成匀滑的糊状物。用部分水稀释苯甲酸溶液、香料和颜料并加到糊状物中，搅拌。加入足够量的水至所需体积。
制剂8如下制备静脉制剂5-(二叔丁氧基膦酰基)甲氧基-7-癸基-9-(5-丙硫 100mg基苯基)甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼等渗盐水 1,000ml上述成分的溶液通常1ml/分的速率经静脉给药。
分析实验分析实施例1采样下列生色分析鉴别评价重组的人分泌的磷脂酶A2抑制剂。本文描述的分析适于用96孔微滴定板对大量体积进行筛选。该分析方法的一般性描述记载于“在短链磷脂酰胆碱混合的微团(micelles)上人体滑液磷脂酶A2的分析适于微滴板阅读器应用的色谱分析开发”(Laure J.Reynolds,Lori L.Hughes和Edward A Dennis，分析生物化学(Analytical Biochemistry),204,pp.190-197,1992)(该文献引述于本文中以供参考)。
试剂反应缓冲液-CaCl2.2H2O(1.47g/L)KCl(7.455g/L)牛血清白蛋白(不含脂肪酸)(1g/L)(Sigma A-7030,SigmaChemical Co.的产品(St.Louis MO,USA))TRIS HCl(3.94g/L)pH7.5(用NaOH调整)酶缓冲液-0.05 NaOAc.3H2O,pH4.50.2NaCl
用乙酸调pH至4.5DTNB-5,5’-二硫代二-2-硝基苯甲酸RACEMIC DIHEPTANOYL THIO-PC外消旋的1,2-二(庚酰基硫代)-1,2-二脱氧-sn-甘油基-3-磷酸胆碱TRITON X-100TM制备6.249mg/ml浓度的反应缓冲液溶液至10μmTRITON X-100TM是一种聚环氧乙烷非离子清洁剂，由PierceChemical Company提供(3747 N.Meridian Road,Rockford,Illinois 61101)反应混合物-使测定了体积的100mg/ml浓度的二庚酰基硫代PC氯仿溶液浓缩至干，再溶于10毫摩尔TRITON X-100TM非离子清洁剂水溶液中。将反应缓冲液加到该溶液中，然后加入DTNB得到反应混合物。
如此得到的反应混合物在pH7.5的合成水溶液中含1mM二庚酰基硫代-PC底物、0.29mm Triton X-100TM清洁剂和0.12mm DTMB。分析方法1．将0.2ml反应混合物加到各孔中；2．将10μl测试化合物(或溶剂空白)加到适当的孔中，混合20秒；3．将50毫微克sPLA2(10微升)加到适当的孔中；4．将板于30℃保温30分钟；5．用自动板阅读器阅读于405纳米处的吸收。
对所有的测试化合物进行三次重复测试。通常，测试化合物的最终浓度为5μg/ml。当与未被抑制的对照相比，于405纳米测定时，表现出40％或更高百分比的抑制时，化合物被认为具有活性。于405纳米不发生生色反应证明抑制。对最初发现有活性的化合物进行再发现，以证实它们的活性，如果具有足够的活性，再测定它们的IC50值。一般来说，通过系列双倍稀释测试化合物，这样使它们在反应物中的最终浓度为45μg/ml-0.35μg/ml来测定IC50值(参见下表1)。更有效的抑制剂需进行更大程度的稀释。在各种情况下，在405纳米测定含有相对于未被抑制的对照反应而言是抑制剂的酶反应产生的抑制作用。每份样品滴定三次，将结果平均，绘图和计算IC50值。通过将对数浓度对10-90％的抑制值作图，测定IC50值。
在分析实施例1中测定了本发明的化合物(实施例1-19)，发现有效浓度小于100μM。分析实施例2方法将雄性Hartley系豚鼠(500-700g)通过颈椎脱位处死，完整地取出其心脏和肺，放置在充气(95％O2∶5％CO2)的Krebs缓冲液中。切取背部胸腔条带(4×1×25mm)，在完好的实质性片段上按与下部肺叶的外边缘平行的方向进行切割。将由单个肺叶获得的并代表单一组织样品的两个相邻的胸腔片段扎住一端并独立地于一金属支持棍相连。将一根棍与Grass能量转换器(Model FTO3C,Grass MedicalInstruments Co.的产品，Quincy,MA,USA)相连。在监视器和热记录仪(Modular Instruments的产品，Malvern,PA)上显示等长张力的变化。将所有组织放置在10ml和37℃的有套层的组织浴中。使该组织浴连续充气并装有下述组成的改良的Krebs溶液(毫摩尔)NaCl,118.2；KCl,4.6；CaCl2.2H2O,2.5；MgSO4.7H2O,1.2；NaHCO3,24.8；KH2PO4,1.0；和葡萄糖，10.0。用从相对的肺叶上获得的胸腔条带做另一组实验。由张力/反应曲线获得的最初数据表明静止的800mg张力是最适宜的。使组织平衡45分钟，定期更换浴液。累积浓度反应曲线为试验组织的存活性和获得连续反应，用氯化钾(40mM)刺激最开始的组织3次。剂量对氯化钾的最大反应后，冲洗该组织并使其在下次刺激之前回复到基线。用胸腔条带在原有浓度与组织接触的同时，通过以半-对数(half-log10)的增加量增加组织浴中激动剂浓度(sPLA2)测定累积的浓度反应曲线(参见文献1，见上)。达到由于改变浓度表现出来的收缩平台后增加激动剂的浓度。从各组织获得浓度-反应曲线。为使从不同动物得到的组织间的可变因素降到最低，以用最终氯化钾刺激获得的最大反应的百分比来表示收缩反应。当研究各种药物对sPLA2的收缩影响时，在开始测定sPLA2浓度-反应曲线之前30分钟时，将化合物和它们的代表性载体加到组织中。统计分析汇总不同的实验得到的数据并以最大氯化钾反应的百分比(均值±标准误差)表示。为估计在浓度反应曲线中药物诱发的向右位移，用与Waud描述的方法((1976),Equation 26,p.163(参考文献2))类似的统计学非线性模型方法同时分析曲线。该模型包括四种参数最大组织反应，对各曲线均假设相同的最大组织反应；对照曲线的ED50；曲线的斜率；和pA2，最后者是为获得相当的反应，需将激动剂的浓度增加两倍时的拮抗剂浓度。用与Waud描述的方法((1976)，Equation 26,p.164(参考文献2))类似的统计学非线性模型方法将Schild斜率定为1.Schild斜率为1表明该模型与假设的竞争性拮抗剂相一致；因此pA2可译为表观常数KB，抑制剂的解离常数。
为估计药物诱发的最大反应的抑制，在有和没有药物的存在下测定sPLA2反应(10μg/ml)，并计算每组组织的百分抑制。下表2显示了代表性实例的抑制活性。
参考文献1-Van,J.M.累积剂量-反应曲线，Ⅱ，分离器官中的剂量-反应曲线的制作技术和药物参数的评价，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.,143:299-330,1963.
参考文献2-Waud,D.剂量-反应关系的分析，in Advancesin General and Cellular Pharmacology eds Narahashi,Bianchi1:145-178,1976.
在分析实施例2中测试了本发明的化合物(实施例1-19)，发现它们的有效浓度低于20μM。分析实施例3sPLA2转基因小鼠的分析材科和方法在该研究中使用成熟的、6-8月龄的、硫酸锌刺激过的半合子系2608a转基因小鼠(Fox等，1996)。该系的转基因小鼠表达人肝脏和其它组织中的sPLA2，当用硫酸钠进行最大刺激时，在它们的循环中测得的人sPLA2的典型水平约为173±10ng/ml(Fox等，1996)。在正常的湿度和温度条件下在笼中随意给予食物和水来喂养这些小鼠。动物室的光亮保持在的12小时光/暗周期，所有实验均在每天的同一时间，即每天的早晨进行。
对于静脉试验，将化合物或载体经尾静脉以0.15ml的体积以快速浓注方式给药。载体组成为1-5％二甲亚砜、1-5％乙醇和10-30％聚乙二醇300的水溶液；根据化合物的溶解度调整这些成分的浓度。在药物和载体给药之前和之后30分钟、2小时和4小时时，将小鼠眼眶后放血。对每种剂量使用3-6只小鼠。用改进的磷脂酰胆碱/脱氧胆碱混合的微团分析法(Fox等，1996,Schadlich等，1987)，用3mM脱氧胆酸钠和1 mM 1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱分析血清中的PLA2催化活性。
参考文献Fox,N.,M.Song,J.Schrementi,J.D.Sharp,D.L.White,D.W.Snyder,L.W.Hartley,D.G.Carlson,N.J.Bach,R.D.Dillard,S.E.Draheim,J.L.Bobbitt,L.Fisher and E.D.Mihelich.1996.
欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)308:195.
Schadlich,H.R.,M.Buchler,and H.G.Beger,1987，临床化学和临床生化杂志(J.Clin.Chem.Clin.Biochem.)25,505.
分析实施例3测试了本发明的化合物，发现它们均有效。
尽管本发明是通过某些具体的实施方案进行了上面的说明，但并不旨在用这些具体实施例来限制本发明的范围，本发明的范围由附加的权利要求书所述。
权利要求
1．式(Ⅲ)化合物或其可药用盐、消旋体、溶剂化物、互变异构体、光学异构体或其前药衍生物
(Ⅲ)其中A是苯基或吡啶基，其中的氮位于5-,6-,7-或8-位；B或D之一是氮，另一个是碳；Z是环己烯基；苯基；吡啶基，其中的氮位于1-,2-，或3-位；或是含有一个选自位于1-,2-或3-位的硫或氧和位于1-,2-,3-或4-位的氮的杂原子的6元杂环；----是双键或单键；R20选自基团(a),(b)和(c)，其中(a)是-(C5-C20)烷基、-(C5-C20)链烯基、-(C5-C20)链炔基、碳环基团或杂环基团，或者(b)是被一个或多个彼此独立地选自无干扰的取代基取代的(a)中的基团之一；或者(c)是基团-(L)-R80；其中-(L)-是由1-12个选自碳、氢、氧、氮和硫的原子形成的二价连接基团；其中，-(L)-中原子的组合选自(ⅰ)仅有碳和氢，(ⅱ)仅有一个硫，(ⅲ)仅有一个氧，(ⅳ)仅有一个或两个氮和氢，(ⅴ)仅有碳、氢、和一个硫，和(ⅵ)仅有碳、氢、和氧；其中的R80是选自(a)或(b)的基团；R21是无干扰的取代基；R1是-NHNH2或-NH2；R2’选自基团-OH,-O(CH2)tR5，其中R5是CN或苯基，或-(La)-(酸基)；其中-(La)-是酸连接基团长度为1-7的酸连接基团，t是1-5；R3’选自无干扰的取代基、碳环基团、被无干扰的取代基取代的碳环基团、杂环基团、被无干扰的取代基取代的杂环基团；条件是当R3’是H、R20是苄基并且m是1或2时，R2’不能是-O(CH2)mH；以及当D是氮时，Z的杂原子选自位于1-,2-或3-位的氧和位于1-,2-,3-或4-位的氮。
2．式(Ⅰ)化合物或其可药用盐、消旋体、溶剂化物、互变异构体、光学异构体或其前药衍生物
(Ⅰ)其中R1是-NHNH2或-NH2；R2是-OH或-O(CH2)mR5，其中R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、
(R6R7)、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基，其中，R6和R7彼此独立地是-OH或-O(C1-C4烷基)并且m是1-3；R3是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中R8是H、-NR9R10、
NH2、-CN或苯基，其中R9和R10彼此独立地是-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基并且n是1-8；R4是H、-(C5-C14)烷基、-(C3-C14)环烷基、苯基或被1或2个选自-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-苯基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷硫基、卤素或苯基的取代基取代的苯基；Z是环己烯基或苯基；条件是当R3是H、R4是苯基、m是1或2并且R2取代在6位时，R5不能是氢；并且当R1是NHNH2时，R8不能是
NH2。
3．权利要求2所述的式Ⅰ化合物，其中R1是-NHNH2或-NH2；R2是-O(CH2)mR5，其中R5是-CO2H或
(R6R7)，其中R6和R7是-OH；R3是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中R8是H或苯基；R4是苯基；Z是环己烯。
4．权利要求3的化合物，所述化合物是4-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧基]丁酸；3-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧基]丙基膦酸；2-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧基]甲基苯甲酸；3-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-正辛基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧基]丙基膦酸；4-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-乙基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧基]丁酸；3-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-乙基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧基]丙基膦酸；3-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-乙基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧基]丙基膦酸；(S)-(+)-4-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-7-乙基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧基]丁酸；4-[9-苄基-4-氨基甲酰基-6-(2-氰基乙基)-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基]氧基丁酸；4-[9-苄基-4-甲酰氨基-7-(2-苯基乙基)-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基]氧基丁酸；4-[9-苄基-4-甲酰氨基咔唑-6-基]氧基丁酸；2-[(9-苄基-4-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基)氧基]甲基苯甲酸甲酯；9-苄基-5,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰肼；9-苄基-5,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺；[9-苄基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸钠盐；4-[9-苄基-4-氨基甲酰基-7-(2-氰基乙基)-1,2,3,4-四氢咔唑-6-基]氧基丁酸；[9-苄基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基咔唑-5-基]氧基乙酸；[9-苄基-4-氨基甲酰基-7-甲氧基咔唑-5-基]氧基乙酸甲酯；9-苄基-7-甲氧基-5-氰基甲氧基-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺；9-苄基-7-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基-甲基)氧基)-1,2,3,4-四氢咔唑-4-甲酰胺；[9-苄基-4-氨基甲酰基-8-甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸；[9-苄基-4-氨基甲酰基-8-甲基-咔唑-5-基]氧基乙酸；[9-苄基-4-氨基甲酰基-1,2,3,4-四氢咔唑-5-基]氧基乙酸；和[9-苄基-4-氨基甲酰基-咔唑-5-基]氧基乙酸或其可药用盐、外消旋体、溶剂化物、互变异构体、光学异构体或前药衍生物。
5．含有权利要求1所述的式Ⅲ化合物以及可药用载体或稀释剂的药物制剂。
6．含有权利要求2所述的式Ⅰ化合物以及可药用载体或稀释剂的药物制剂。
7．在需要治疗的哺乳动物中选择性抑制sPLA2的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用药物有效量的式(Ⅲ)化合物或其可药用盐、消旋体、溶剂化物、互变异构体、光学异构体或其前药衍生物。
(Ⅲ)其中A是苯基或吡啶基；B或D彼此独立地是氮或碳；Z是环己烯基，苯基，吡啶基，其中的氮位于1-,2-，或3-位，或是含有1-3个相同或不同的选自位于1-,2-或3-位的硫或氧和位于1-,2-,3-或4-位的氮的杂原子的6元杂环；----是双键或单键；R20选自基团(a),(b)和(c)，其中(a)是-(C5-C20)烷基、-(C5-C20)链烯基、-(C5-C20)链炔基、碳环基团或杂环基团，或者(b)是被一个或多个彼此独立地选自无干扰的取代基取代的(a)中的基团之一；或者(c)是基团-(L)-R80；其中-(L)-是由1-12个选自碳、氢、氧、氮和硫的原子形成的二价连接基团；其中，-(L)-中原子的组合选自(ⅰ)仅有碳和氢，(ⅱ)仅有一个硫，(ⅲ)仅有一个氧，(ⅳ)仅有一个或两个氮和氢，(ⅴ)仅有碳、氢、和一个硫，和(ⅵ)仅有碳、氢、和氧；其中的R80是选自(a)或(b)的基团；R21是无干扰的取代基；R1’是-NHNH2或-NH2；R2’选自基团-OH,-O(CH2)tR5，其中R5是CN或苯基，或-(La)-(酸基)；其中-(La)-是酸连接基团长度为1-7的酸连接基团，t是1-5；R3’选自无干扰的取代基、碳环基团、被无干扰的取代基取代的碳环基团、杂环基团、被无干扰的取代基取代的杂环基团；
8．在需要治疗的哺乳动物中选择性抑制sPLA2的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用药物有效量的式(Ⅱ)化合物或其可药用盐、消旋体、溶剂化物、互变异构体、光学异构体或其前药衍生物
(Ⅱ)其中R1是-NHNH2或-NH2；R2是-OH或-O(CH2)mR5，其中R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、
(R6R7)、-NHSO2(C1-C6)烷基、-CONHSO2(C1-C6)烷基、-CN、四唑基、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基，其中，R6和R7彼此独立地是-OH或-O(C1-C4烷基)并且m是1-3；R3是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中R8是H、-NR9R10、
NH2、-CN或苯基，其中R9和R10彼此独立地是-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基并且n是1-8；R4是H、-(C5-C14)烷基、-(C3-C14)环烷基、苯基或被1或2个选自-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-苯基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷硫基、卤素或苯基的取代基取代的苯基；Z是环己烯基；苯基；吡啶基，其中的氮位于1-,2-，或3-位；或是含有一个选自位于1-,2-或3-位的硫或氧和位于1-,2-,3-或4-位的氮的杂原子的6元杂环，或者其中杂环上的一个碳选择性地被=O取代；A是苯基或吡啶基，其中的氮位于5-,6-,7-或8-位；条件是当R3是H、R4是苯基、m是1或2并且R2取代在6位时，R5不能是氢；并且当R1是NHNH2时，R8不能是
(=O)NH2。
9．权利要求6的方法，其中的哺乳动物是人。
10．权利要求7的方法，其中的哺乳动物是人。
11．权利要求6的方法，用于缓解如下疾病的病理学影响脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、创伤引起的休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、胆囊纤维化、中风、急性支气管炎、慢性支气管炎、急性细支气管炎、慢性细支气管炎、骨关节炎、痛风、脊椎关节病、强硬性脊椎炎、Reiter’s综合征、牛皮癣性关节病、enterapathric脊椎炎、少年关节病或少年强硬性脊椎炎、活动性关节病、感染或感染后的关节炎、淋球菌性关节炎、结核性关节炎、病毒性关节炎、真菌性关节炎、梅毒性关节炎、莱姆病、与“脉管炎综合征”有关的关节炎、多动脉炎结节、过敏性结节性脉管炎、Luegenec’s肉芽肿病、风湿性多肌痛、关节池动脉炎、钙结晶沉积性关节病、假性痛风、非关节性风湿病、滑囊炎、腱鞘炎、上踝炎(网球肘)、腕管综合征、反复性使用损伤(打字)、各种形式的关节炎、神经病性关节疾病(夏科氏关节)、关节积血、Henoch-Schonlein紫癜、肥大性骨关节病、多中心网状组织细胞瘤病、与某些疾病有关的关节炎、surcoilosis、血色素沉着、镰刀细胞症和其它血红蛋白疾病、高脂蛋白血症、低丙种球蛋白血症、甲状旁腺机能亢进、肢端肥大症、家族性地中海热病、Behat’s病、系统性红斑狼疮、或多软骨病和相关疾病，该方法包括，向需要所述治疗的哺乳动物施用足以抑制sPLA2介导的脂肪酸释放从而抑制或预防花生四烯酸级联反应及其有害的副产物量的的式Ⅲ化合物。
12．权利要求6的方法，用于缓解如下疾病的病理学影响脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、创伤引起的休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、胆囊纤维化、中风、急性支气管炎、慢性支气管炎、急性细支气管炎、慢性细支气管炎、骨关节炎、痛风、脊椎关节病、强硬性脊椎炎、Reiter’s综合征、牛皮癣性关节病、enterapathric脊椎炎、少年关节病或少年强硬性脊椎炎、活动性关节病、感染或感染后的关节炎、淋球菌性关节炎、结核性关节炎、病毒性关节炎、真菌性关节炎、梅毒性关节炎、莱姆病、与“脉管炎综合征”有关的关节炎、多动脉炎结节、过敏性结节性脉管炎、Luegenec’s肉芽肿病、风湿性多肌痛、关节池动脉炎、钙结晶沉积性关节病、假性痛风、非关节性风湿病、滑囊炎、腱鞘炎、上踝炎(网球肘)、腕管综合征、反复性使用损伤(打字)、各种形式的关节炎、神经病性关节疾病(夏科氏关节)、关节积血、Henoch-Schonlein紫癜、肥大性骨关节病、多中心网状组织细胞瘤病、与某些疾病有关的关节炎、surcoilosis、血色素沉着、镰刀细胞症和其它血红蛋白疾病、高脂蛋白血症、低丙种球蛋白血症、甲状旁腺机能亢进、肢端肥大症、家族性地中海热病、Behat’s病、系统性红斑狼疮、或多软骨病和相关疾病，该方法包括，向需要所述治疗的哺乳动物施用足以抑制sPLA2介导的脂肪酸释放从而抑制或预防花生四烯酸级联反应及其有害的副产物量的的式Ⅱ化合物。
13．权利要求10的方法，其中的哺乳动物是人。
14．权利要求11的方法，其中的哺乳动物是人。
15．制备下式化合物的方法
其中R1是-NHNH2或-NH2；R2是-OH或-O(CH2)mR5，其中R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、
(R6R7)、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基，其中，R6和R7彼此独立地是-OH或-O(C1-C4烷基)并且m是1-3；R3是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中R8是H、-NR9R10、
NH2、-CN或苯基，其中R9和R10彼此独立地是-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基并且n是1-8；R4是H、-(C5-C14)烷基、-(C3-C14)环烷基、苯基或被1或2个选自-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-苯基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷硫基、卤素或苯基的取代基取代的苯基；Z是苯基，该方法包括，将下式化合物脱氢
其中R1是-NHNH2或-NH2；R2是-OH或-O(CH2)mR5，其中R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、
(R6R7)、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基，其中，R6和R7彼此独立地是-OH或-O(C1-C4烷基)并且m是1-3；R3是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中R8是H、-NR9R10、
NH2、-CN或苯基，其中R9和R10彼此独立地是-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基并且n是1-8；R4是H、-(C5-C14)烷基、-(C3-C14)环烷基、苯基或被1或2个选自-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-苯基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷硫基、卤素或苯基的取代基取代的苯基；Z是环己烯基。
16．根据权利要求1的如上文任一实施例所述的式Ⅲ化合物。
17．根据权利要求2-4中任意一项的如上文任一实施例所述的式Ⅰ化合物。
18．权利要求1所述的式Ⅲ化合物用于治疗如下疾病的病理学影响的用途脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、创伤引起的休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、胆囊纤维化、中风、急性支气管炎、慢性支气管炎、急性细支气管炎、慢性细支气管炎、骨关节炎、痛风、脊椎关节病、强硬性脊椎炎、Reiter’s综合征、牛皮癣性关节病、enterapathric脊椎炎、少年关节病或少年强硬性脊椎炎、活动性关节病、感染或感染后的关节炎、淋球菌性关节炎、结核性关节炎、病毒性关节炎、真菌性关节炎、梅毒性关节炎、莱姆病、与“脉管炎综合征”有关的关节炎、多动脉炎结节、过敏性结节性脉管炎、Luegenec’s肉芽肿病、风湿性多肌痛、关节池动脉炎、钙结晶沉积性关节病、假性痛风、非关节性风湿病、滑囊炎、腱鞘炎、上踝炎(网球肘)、腕管综合征、反复性使用损伤(打字)、各种形式的关节炎、神经病性关节疾病(夏科氏关节)、关节积血、Henoch-Schonlein紫癜、肥大性骨关节病、多中心网状组织细胞瘤病、与某些疾病有关的关节炎、surcoilosis、血色素沉着、镰刀细胞症和其它血红蛋白疾病、高脂蛋白血症、低丙种球蛋白血症、甲状旁腺机能亢进、肢端肥大症、家族性地中海热病、Behat’s病、系统性红斑狼疮、或多软骨病和相关疾病。
19．权利要求2-4中任意一项所述的式Ⅰ化合物用于治疗如下疾病的病理学影响的用途脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、创伤引起的休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、胆囊纤维化、中风、急性支气管炎、慢性支气管炎、急性细支气管炎、慢性细支气管炎、骨关节炎、痛风、脊椎关节病、强硬性脊椎炎、Reiter’s综合征、牛皮癣性关节病、enterapathric脊椎炎、少年关节病或少年强硬性脊椎炎、活动性关节病、感染或感染后的关节炎、淋球菌性关节炎、结核性关节炎、病毒性关节炎、真菌性关节炎、梅毒性关节炎、莱姆病、与“脉管炎综合征”有关的关节炎、多动脉炎结节、过敏性结节性脉管炎、Luegenec’s肉芽肿病、风湿性多肌痛、关节池动脉炎、钙结晶沉积性关节病、假性痛风、非关节性风湿病、滑囊炎、腱鞘炎、上踝炎(网球肘)、腕管综合征、反复性使用损伤(打字)、各种形式的关节炎、神经病性关节疾病(夏科氏关节)、关节积血、Henoch-Schonlein紫癜、肥大性骨关节病、多中心网状组织细胞瘤病、与某些疾病有关的关节炎、surcoilosis、血色素沉着、镰刀细胞症和其它血红蛋白疾病、高脂蛋白血症、低丙种球蛋白血症、甲状旁腺机能亢进、肢端肥大症、家族性地中海热病、Behat’s病、系统性红斑狼疮、或多软骨病和相关疾病。
20．权利要求1所述的式Ⅲ化合物在制备用于治疗如下疾病的病理学影响的药物中的用途脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、创伤引起的休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、胆囊纤维化、中风、急性支气管炎、慢性支气管炎、急性细支气管炎、慢性细支气管炎、骨关节炎、痛风、脊椎关节病、强硬性脊椎炎、Reiter’s综合征、牛皮癣性关节病、enterapathric脊椎炎、少年关节病或少年强硬性脊椎炎、活动性关节病、感染或感染后的关节炎、淋球菌性关节炎、结核性关节炎、病毒性关节炎、真菌性关节炎、梅毒性关节炎、莱姆病、与“脉管炎综合征”有关的关节炎、多动脉炎结节、过敏性结节性脉管炎、Luegenec’s肉芽肿病、风湿性多肌痛、关节池动脉炎、钙结晶沉积性关节病、假性痛风、非关节性风湿病、滑囊炎、腱鞘炎、上踝炎(网球肘)、腕管综合征、反复性使用损伤(打字)、各种形式的关节炎、神经病性关节疾病(夏科氏关节)、关节积血、Henoch-Schonlein紫癜、肥大性骨关节病、多中心网状组织细胞瘤病、与某些疾病有关的关节炎、surcoilosis、血色素沉着、镰刀细胞症和其它血红蛋白疾病、高脂蛋白血症、低丙种球蛋白血症、甲状旁腺机能亢进、肢端肥大症、家族性地中海热病、Behat’s病、系统性红斑狼疮、或多软骨病和相关疾病。
21．权利要求2-4中任意一项所述的式Ⅰ化合物在制备用于治疗如下疾病的病理学影响的药物中的用途脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、创伤引起的休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、胆囊纤维化、中风、急性支气管炎、慢性支气管炎、急性细支气管炎、慢性细支气管炎、骨关节炎、痛风、脊椎关节病、强硬性脊椎炎、Reiter’s综合征、牛皮癣性关节病、enterapathric脊椎炎、少年关节病或少年强硬性脊椎炎、活动性关节病、感染或感染后的关节炎、淋球菌性关节炎、结核性关节炎、病毒性关节炎、真菌性关节炎、梅毒性关节炎、莱姆病、与“脉管炎综合征”有关的关节炎、多动脉炎结节、过敏性结节性脉管炎、Luegenec’s肉芽肿病、风湿性多肌痛、关节池动脉炎、钙结晶沉积性关节病、假性痛风、非关节性风湿病、滑囊炎、腱鞘炎、上踝炎(网球肘)、腕管综合征、反复性使用损伤(打字)、各种形式的关节炎、神经病性关节疾病(夏科氏关节)、关节积血、Henoch-Schonlein紫癜、肥大性骨关节病、多中心网状组织细胞瘤病、与某些疾病有关的关节炎、surcoilosis、血色素沉着、镰刀细胞症和其它血红蛋白疾病、高脂蛋白血症、低丙种球蛋白血症、甲状旁腺机能亢进、肢端肥大症、家族性地中海热病、Behat’s病、系统性红斑狼疮、或多软骨病和相关疾病。
22．适用于治疗如下疾病的病理学影响的药物制剂脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、创伤引起的休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、胆囊纤维化、中风、急性支气管炎、慢性支气管炎、急性细支气管炎、慢性细支气管炎、骨关节炎、痛风、脊椎关节病、强硬性脊椎炎、Reiter’s综合征、牛皮癣性关节病、enterapathric脊椎炎、少年关节病或少年强硬性脊椎炎、活动性关节病、感染或感染后的关节炎、淋球菌性关节炎、结核性关节炎、病毒性关节炎、真菌性关节炎、梅毒性关节炎、莱姆病、与“脉管炎综合征”有关的关节炎、多动脉炎结节、过敏性结节性脉管炎、Luegenec’s肉芽肿病、风湿性多肌痛、关节池动脉炎、钙结晶沉积性关节病、假性痛风、非关节性风湿病、滑囊炎、腱鞘炎、上踝炎(网球肘)、腕管综合征、反复性使用损伤(打字)、各种形式的关节炎、神经病性关节疾病(夏科氏关节)、关节积血、Henoch-Schonlein紫癜、肥大性骨关节病、多中心网状组织细胞瘤病、与某些疾病有关的关节炎、surcoilosis、血色素沉着、镰刀细胞症和其它血红蛋白疾病、高脂蛋白血症、低丙种球蛋白血症、甲状旁腺机能亢进、肢端肥大症、家族性地中海热病、Behat’s病、系统性红斑狼疮、或多软骨病和相关疾病，其中含有权利要求1所述的式Ⅲ化合物。
23．权利要求7-10中任意一项所述的缓解如下疾病的病理学影响的方法脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、创伤引起的休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、胆囊纤维化、中风、急性支气管炎、慢性支气管炎、急性细支气管炎、慢性细支气管炎、骨关节炎、痛风、脊椎关节病、强硬性脊椎炎、Reiter’s综合征、牛皮癣性关节病、enterapathric脊椎炎、少年关节病或少年强硬性脊椎炎、活动性关节病、感染或感染后的关节炎、淋球菌性关节炎、结核性关节炎、病毒性关节炎、真菌性关节炎、梅毒性关节炎、莱姆病、与“脉管炎综合征”有关的关节炎、多动脉炎结节、过敏性结节性脉管炎、Luegenec’s肉芽肿病、风湿性多肌痛、关节池动脉炎、钙结晶沉积性关节病、假性痛风、非关节性风湿病、滑囊炎、腱鞘炎、上踝炎(网球肘)、腕管综合征、反复性使用损伤(打字)、各种形式的关节炎、神经病性关节疾病(夏科氏关节)、关节积血、Henoch-Schonlein紫癜、肥大性骨关节病、多中心网状组织细胞瘤病、与某些疾病有关的关节炎、surcoilosis、血色素沉着、镰刀细胞症和其它血红蛋白疾病、高脂蛋白血症、低丙种球蛋白血症、甲状旁腺机能亢进、肢端肥大症、家族性地中海热病、Behat’s病、系统性红斑狼疮、或多软骨病和相关疾病。
24．根据权利要求1的如上文任一实施例所述的式Ⅲ化合物的制备方法。
25．式(Ⅰ)化合物或其可药用盐、消旋体、溶剂化物、互变异构体、光学异构体或其前药衍生物的制备方法
(Ⅰ)其中R1是-NHNH2或-NH2；R2是-OH或-O(CH2)mR5，其中R5是H、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、
(R6R7)、苯基或被-CO2H或-CO2(C1-C4烷基)取代的苯基，其中，R6和R7彼此独立地是-OH或-O(C1-C4烷基)并且m是1-3；R3是H、-O(C1-C4烷基)或-(CH2)nR8，其中R8是H、-NR9R10、
NH2、-CN或苯基，其中R9和R10彼此独立地是-(C1-C4)烷基或-苯基(C1-C4)烷基并且n是1-8；R4是H、-(C5-C14)烷基、-(C3-C14)环烷基、苯基或被1或2个选自-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-苯基(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷硫基、卤素或苯基的取代基取代的苯基；Z是环己烯基或苯基；条件是当R3是H、R4是苯基、m是1或2并且R2取代在6位时，R5不能是氢；并且当R1是NHNH2时，R8不能是
NH2。
全文摘要
公开了一种新的三环化合物及其用于抑制脓毒性休克等疾病中sPLA
文档编号A61P17/00GK1233176SQ97198834
公开日1999年10月27日 申请日期1997年10月23日 优先权日1996年10月30日
发明者N·J·巴奇, R·D·迪尔拉德, S·E·德拉黑姆, 小J·M·莫林 申请人:伊莱利利公司